ArchivDeutsches Ärzteblatt37/2002Immunologische Infertilität: Diagnose und Therapie durch Analyse des Proteoms der Samenzellen

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Immunologische Infertilität: Diagnose und Therapie durch Analyse des Proteoms der Samenzellen

Krause, Walter

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LNSLNS Zusammenfassung
Spermaantikörper (antisperm antibodies, ASA) können als Autoantikörper beim Mann oder als Isoantikörper bei der Frau vorkommen. Wenn sie die Fertilisierung stören, kann man von immunologischen Fertilitätsstörungen sprechen. Im Sinne der Definition von Witebsky (23) können ASA beim Mann eine Autoimmunkrankheit darstellen. Die bisher verwendeten Nachweisreaktionen sind nicht spezifisch für einzelne Antigene, da diese bei weitem nicht vollständig bekannt sind. Für diagnostische und therapeutische Zwecke ist jedoch die Erkennung derjenigen ASA wichtig, die die Fertilisierung stören. Die Zahl der bekannten Antigene vergrößert sich durch die Analyse der Spermatozoenfunktionen und Isolierung einzelner Proteine. Die Aufklärung des Krankheitsbildes immunologische Infertilität macht die Analyse des Proteoms (Gesamtzahl der Proteine) der Samenzellen erforderlich.

Schlüsselwörter: Autoimmunkrankheit, Infertilität, Spermaantikörper, Antikörperscreening, Sterilitätstherapie

Summary
Immune Infertility: Diagnosis and Treatment Improve by Proteom Analysis of Spermatozoa Antisperm antibodies (ASA) occur in the male and in the female. If they inhibit fertilization, the disease may be designated as immune infertility. In the sense of the definition formulated by
Witebsky (23) ASA in the male may represent an autoimmune disease. Since the knowledge of the cognate antigens and their functions
is incomplete today there are no diagnostic procedures available which specifically recognize particular antigens. For diagnostic and therapeutic purposes, however, it is necessary to discriminate those ASA, which interfere with the process of fertilization from harmless autoantibodies. The number of known antigens increases with the analysis of sperm functions and the isolation of sperm-specific proteins. In order to increase knowledge on immune infertility the analysis of the sperm proteom is necessary.

Key words: autoimmune disease, infertility, sperm antibody, antibody screening, therapy of sterility


Spermaantikörper (antisperm antibodies, ASA) sind eine häufige Erscheinung. Die in der Sprechstunde der Autoren bei 448 konsekutiven Patienten in der Zeit von 1998 bis 2001 mit dem MAR-Test erhobenen ASA-Befunde sind in Tabelle 1 dargestellt. Niedrige Konzentrationen finden sich bei 60 Prozent der Patienten, ein MAR-Test mit über 20 Prozent Antikörper tragenden Spermatozoen lag bei 10 Prozent der Patienten vor. Diese Patienten hatten keine weiteren Befunde, die auf genitale Entzündungen hinwiesen.
ASA können beim Mann als Autoantikörper vorkommen, entsprechende Antikörper werden bei der Frau als Isoantikörper bezeichnet. Sie sind im Blutserum, in der Follikelflüssigkeit, in der Zervixmukosa und im Seminalplasma zu finden. ASA im Blutserum sind auch beim Mann häufig Isoantikörper, vergleichbar den Blutgruppenantikörpern. Hingegen handelt es sich um ASA im Seminalplasma meist um Autoantikörper. Dann ist zu entscheiden, ob sie als physiologisch zu klassifizieren sind oder ob sie Funktionsstörungen bewirken.
Dass ASA nicht nur Laborwerte sind, sondern Störungen der Fertilität verursachen können, belegt die Zusammenstellung von Abshagen et al. (1). Die Autoren konnten zeigen, dass die Schwangerschaftsrate vom Antikörpertiter von ASA bei den Männern abhängt. Bei Titern, bei denen über 50 Prozent der Spermatozoen positiv sind, nimmt die spontane Schwangerschaftsrate deutlich ab, dann ist die intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) zu empfehlen.
Immunologische Infertilität ist eine Autoimmunkrankheit
Wenn ASA vorliegen, die die Spermatozoen-Eizell-Interaktionen und damit die Fertilisierung beeinträchtigen, ist der Ausdruck „immunologische Infertilität“ gerechtfertigt. Das Vorliegen von ASA beim Mann kann also – auch ohne das Vorliegen weiterer Befunde – die Kriterien einer Autoimmunkrankheit erfüllen. Die Definition von Autoimmunkrankheiten (23) – bewusst in Anlehnung an die Kochschen Postulate formuliert – ist in Tabelle 2 aufgeführt.
Die spätere Definition einer Autoimmunkrankheit (18) zählt drei Arten von Beweisen für die Existenz auf: direkter Beweis, indirekter Beweis zum Beispiel im Tierexperiment und Hinweise, die von den Krankheitsumständen abhängen. Der direkte Beweis, dass ASA eine Autoimmunkrankheit auslösen, ist leicht zu erbringen, denn sie können auf Samenzellen von Gesunden übertragen werden. Dies ist ein großer Vorteil im Vergleich zur Untersuchung von Autoantikörpern bei anderen Organkrankheiten.
Die Störung von Zellfunktionen ist leicht nachzuweisen. Da dieser Nachweis so einfach zu erbringen ist, gibt es wenige indirekte Nachweise im Tierexperiment. Auch der Nachweis der Autoimmunkrankheit durch andere Argumente, vor allem die Wirksamkeit von immunsuppressiven Medikamenten, wurde bei ASA bisher selten erbracht.
Die ist wohl weniger auf die Ineffektivität der Behandlung, als vielmehr auf die Unmöglichkeit, infertile Patienten mit zytotoxischen Substanzen zu behandeln, zurückzuführen. Immerhin konnte der Nachweis geführt werden, dass die Bildung von ASA beim Mann mit bestimmten HLA-Typen assoziiert ist (17).
Eine erweiterte (21) vorgeschlagene Definition von Autoimmunkrankheiten ist in Tabelle 3 aufgeführt. Um die Autoimmunkrankheit immunologische Infertilität nachzuweisen, muss die Erfüllung der genannten Kriterien durch ASA geprüft werden. Es ist nachzuweisen, ob alle ASA, die an ein Spermatozoenantigen binden, auch zu einer Störung der Spermatozoenfunktion führen, denn bei weitem nicht alle vorkommenden Autoantikörper verursachen eine Autoimmunkrankheit, die meisten sind physiologische Phänomene ohne pathologische Relevanz (21). Physiologische ASA beeinflussen also die Spermatozoenfunktion nicht, entweder weil das zugehörige Antigen keine Rolle im Fertilisationsprozess spielt oder weil die ASA nicht an die funktionelle Domäne des Antigens binden. Auch künstlich erzeugte monoklonale Antikörper gegen Proteine binden häufig an eine andere Region als diejenige, die für die metabolischen Prozesse verantwortlich ist.
Die Entwicklung von Spermaantikörpern beim Mann ist Folge der Sequestration von Autoantigenen aus den Keimzellen durch die Blut-Hoden-Schranke. Während der Reifung der Spermatogenese entwickeln sich neue Antigene auf den Spermatozyten und Spermatiden. Wenn diese Antigene mit immunkompetenten Zellen in Kontakt kommen, können ASA
entstehen. Entwicklungsstörungen der Blut-Hoden-Schranke, traumatische Störungen und subklinische Obstruktionen begünstigen die Entstehung von ASA. Auch die Resorption von Spermatozoenantigenen im Gastrointestinaltrakt kann zur Entstehung von ASA führen, wie ihr häufiges Vorkommen bei homosexuellen Männern beweist (5).
Nachweismethoden für ASA
Da ASA nicht in der Lage sind, bei lebenden Spermatozoen die Zellmembran zu durchdringen, ist es wahrscheinlich, dass nur ASA gegen Oberflächenantigene klinisch relevant sind. Deswegen kann die Analyse der Antigene auf Membranantigene beschränkt werden. Die Ausnahme betrifft akrosomale Antigene, die physiologisch während der Akrosomreaktion externalisiert und so den ASA zugänglich werden.
Bisher gibt es keine allgemein akzeptierte Nachweismethode für ASA (10). Die in der Laborroutine am häufigsten verwendeten Tests sind die mixed antiglobulin reaction (MAR) oder der Immunobead-Test (IBT). Beide Test benutzen eine Matrix, die mit IgG-spezifischen Antiglobulinen beschichtet ist. Autoantikörper gegen Spermatozoen binden auf der Zelloberfläche und werden durch die IgG-spezifischen Antiglobuline indirekt nachgewiesen (Grafik). Damit lassen sich keine spezifischen Antigene identifizieren.
Das gilt auch für Immunfluoreszenz-Nachweise oder die Fluss-Zytometrie (10). Mit den Methoden ist auch die Zahl der an der Reaktion
beteiligten Antigen- oder Antikörpermoleküle nicht zu bestimmen. Sie können nur den Nachweis führen, welche Immunglobulin-Klassen beteiligt sind und wie viele Spermatozoen prozentual positiv reagieren, also ASA-Titer nachweisen. Die Unterscheidung zwischen klinisch relevanten und bedeutungslosen Antikörpern kann mit diesen Methoden nicht getroffen werden.
Es gibt zahlreiche Versuche, Spermatozoenextrakte in einem RIA oder ELISA zum Nachweis von ASA zu verwenden. Ihnen gemeinsam ist der Nachteil, dass die Antigene biochemisch nicht definiert sind, und vielleicht die für die Fertilisierung relevanten Antigene in dem Extrakt gar nicht vorhanden sind (10). Zusätzlich sind Störungen der Antigen-Antikörper-Reaktion durch das Seminalplasma in solchen Immunoassays nicht ausgeschlossen.
Bronson formulierte 1999: „Die Entwicklung von Tests, mit denen der Nachweis gelingt, gegen welche Antigene sich ASA richten, ist dringend erforderlich. Die Beeinflussung vieler Funktionen durch ASA ist bekannt, und für alle dürfte es spezifische Antigene geben“ (5).
Störung der Spermatozoenfunktionen
In der Tabelle 4 sind die unterschiedlichen Spermatozoenfunktionen und ihre möglichen Störungen durch immunologische Mechanismen zusammengestellt. Die verantwortlichen Antigene sind nicht in allen Fällen bisher identifiziert. Um das gesuchte Antigen zu charakterisieren, können folgende Methoden eingesetzt werden:
- Hierzu eignet sich die mikroskopische Lokalisation der Bindung von ASA auf der Spermatozoenoberfläche. Dazu werden Spermatozoen Gesunder mit Antikörpern von Patienten inkubiert und die mögliche Bindung mit einer immunzytologischen Methode sichtbar gemacht. Der Vergleich der Spermatozoenparameter mit der Bindungslokalisation erlaubt gewisse Rückschlüsse auf die funktionelle Relevanz der ASA.
- Ein Vergleich der Lokalisation der Bindung von ASA mit der Bindung von monoklonalen Antikörpern bekannter Antigene kann weitere Informationen liefern.
- Die ASA-Bindung an Peptide, die auf der Basis einer DNA-Bibliothek von Hodengewebe konstruiert wird, ermöglicht die Identifizierung vieler ASA, ein Teil der Spermatozoenmembran-Antigene stammt aber aus dem Nebenhoden.
-  Die exakte Identifikation der biochemischen Natur der Antigene von ASA ist nur durch eine zuverlässige Trennung der Proteine der Spermatozoenmembran möglich.
Diese lässt sich mithilfe der zweidimensionalen Elektrophorese und anschließenden Übertragung der getrennten Proteine auf eine Membran durchführen. Die Bindung der ASA an die verschiedenen Proteine wird daraufhin mit einem sekundären Antikörper nachgewiesen (Immunoblotting). Die so identifizierten Protein-Spots können anhand ihrer Aminosäuresequenz oder durch MALDI (massenspektrophotometrische Analyse) mit bekannten Proteindatenbanken verglichen werden. Zurzeit ist dies die einzige akzeptierte Methode zur chemischen Identifizierung der Antigene. Damit wird die Analyse des Proteoms der Spermatozoen und die Aufklärung seiner Funktionen ermöglicht.
1999 berichteten Shetty et al. über 98 Spermatozoen-Antigene, die sie mit dieser Methode getrennt hatten (19). Sechs dieser Antigenen konnten als Antigene natürlich vorkommender ASA identifiziert werden. Ebenfalls 1999 wurden von der Arbeitsgruppe der Autoren 18 Antigene, die gegen die Spermatozoenmembran gerichtet sind, als Bindungsstellen von Spermaantikörper in der zweidimensionalen Elektrophorese erkannt (4). Zwei Jahre später (2001) konnten die Autoren dieser Antigene mithilfe der MALDI identifizieren (Abbildung). Es handelt sich dabei um die Heat-shock-Proteine HSP 70 und HSP 70-2, die Disulphid-Isomerase ER60, die inaktive Form der Caspase 3 und zwei Untereinheiten des Proteasomen-Komplexes (Component 2 und Zeta-Kette). Das Spermatiden-spezifische HSP 70 ist hoch konserviert in Säugetierspermien (22). Das humane Gen zeigt 91,7 Prozent Identität zu dem Gen der Maus. Es wird nur in männlichen Keimzellen exprimiert und spielt wahrscheinlich eine Rolle in der Meiose (20).
Diekman et al. (8) konstruierten einen monoklonalen Antikörper (H6-3C4) aus den Lymphozyten einer infertilen Frau mit hoher Sperma-immoblisierender Aktivität im Serum. Das Peptid des zugehörigen Antigens ist mit dem Peptid von CD 52 identisch, einem Lymphozyten-Antigen. Dieses Antigen ist eines der gut definierten Glykoproteine der Spermatozoen-Oberfläche. Es verändert seine antigene Potenz während der Spermaozoenreifung und dem Prozess der Kapazitation (24)
Schlussfolgerungen und Ausblick
Als praktische Konsequenz aus den Untersuchungen des Spermatozoen-Proteoms wird die Identifizierung derjenigen ASA möglich sein, die mit dem Fertilisierungsprozess interferieren. Nur diese sind von klinischer Relevanz. Es müssen also Immunoassays entwickelt werden, die spezifisch nur diese ASA erfassen. Die bekannten Antigene werden an eine feste Phase gekoppelt, und ASA werden im Serum oder Seminalplasma durch Bindung an diese feste Phase nachgewiesen. Als Suchtest wird weiterhin der MAR-Test eingesetzt. Wenn dieser positiv ist, müssen möglicherweise 6 bis 10 ELISA oder RIA mit spezifischen Antigenen durchgeführt werden, um die funktionell bedeutsamen ASA zu identifizieren. Methodisch ist der Aufwand mit dem Nachweis spezifischer IgE-Antikörper bei Allergosen zu vergleichen.
Nur mithilfe antigenspezifischer Tests wird es möglich sein, die klinische Relevanz von ASA zu bestimmen und zu unterscheiden, ob eine Fertilitätsstörung tatsächlich auf den ASA beruht oder andere Gründe verantwortlich sind (11). Mit den antigenspezifischen Tests wird auch die Auswahl therapeutischer Optionen verbessert. Zurzeit ist es nur mit der intrazytoplasmatischen Spermieninjektion möglich, die durch ASA verursachten Störungen der Fertilisierung zu überwinden (6, 14, 15). Kann man jedoch diejenigen ASA definieren, die die Spermatozoen-Eizell-Interaktionen stören, muss ICSI nur diesen Patienten angeboten werden, während für die Anderen weniger invasive Behandlungen infrage kommen.
Die Identifizierung der funktionell relevanten Antigene könnte eine spezifische Suppression der Antikörper ermöglichen. Eine generelle Immunsuppression bei Fertilitätsstörungen ist nebenwirkungsreich. Bei anderen Autoimmunkrankheiten werden jedoch zunehmend monoklonale Antikörper zur Ausschaltung der störenden Mediatoren der Antigen-Antikörper-Reaktionen eingesetzt. Das ist auch für die immunologische Infertilität denkbar.
Die Analyse der Antigene von ASA, die in den Fertilisationsprozess involviert sind, wird weiterhin zur Identifikation von Peptiden führen, die für die Immunokontrazeption infrage kommen, das heißt die künstliche Induktion von Antikörpern beim Mann oder bei der Frau, die die Fertilisierung der Eizelle blockieren. Viel versprechende Untersuchungen zu diesem Thema liegen bereits vor.

Manuskript eingereicht: 21. 3. 2002, revidierte Fassung angenommen: 6. 5. 2002

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 2417–2423 [Heft 37]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Walter Krause
Klinik für Andrologie and Venerologie
Klinikum der Philipps-Universität
35033 Marburg
E-Mail Krause@mailer.uni-marburg.de
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