ArchivDeutsches Ärzteblatt37/2002Pharmakogenetik der Zytochrom-P-450-Enzyme: Schlusswort
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LNSLNS Herr Dr. Reimers weist mit Recht darauf hin, dass Non-Compliance vonseiten des Patienten ein großes Problem in der Arzneimitteltherapie darstellt und ursächlich für Therapieversagen verantwortlich sein kann. Vor allem bei der Pharmakotherapie älterer Patienten ist dieses Phänomen weit verbreitet und kann in den meisten Fällen auf eine unregelmäßige Einnahme von Medikamenten zurückgeführt werden (3). Auch seinen Ausführungen, dass Arzneimittelinteraktionen ein relevantes Problem sind, können wir nur zustimmen. Eine entsprechende Aussage haben wir durch den Hinweis gemacht, dass viele Arzneistoffe mit sehr unterschiedlicher Struktur durch ein Zytochrom-P450-Isoenzym verstoffwechselt werden beziehungsweise ein Arzneistoff selbst – wie im Falle des Calciumantagonisten Verapamil – Substrat für mehrere P450-
Enzyme sein kann.
Da es aber Ziel unseres Beitrags war, die Bedeutung genetischer Faktoren aufzuzeigen, die ursächlich für Nebenwirkungen beziehungsweise eine fehlende oder auch mangelnde Wirkung von Arzneimitteln verantwortlich sein können, lag der Schwerpunkt unserer Ausführungen darin, mit einer an den Genotyp des Patienten angepassten Dosierung, die Arzneimitteltherapie zu optimieren und Toxizität zu vermeiden.
Darüber hinaus ist bei der Beurteilung der Wirksamkeit eines Arzneistoffes prinzipiell zu unterscheiden, ob man von der Wirksamkeit eines Medikamentes spricht, die in kontrollierten Studien im Rahmen der Arzneimittelzulassung überprüft wurde, oder ob es um das individuelle Ansprechen einer Therapie beim Patienten geht. Gerade in kontrollierten Studien (zum Beispiel Phase-3-Studien) ist eine mangelnde Wirksamkeit eines Arzneimittels oftmals ungeklärt, obwohl Non-Compliance vonseiten des Patienten aufgrund aufwendiger Kontrollen weitgehend ausgeschlossen werden kann und in den meisten Fällen ergänzend Plasmakonzentrationen des Arzneistoffs gemessen werden (4). Beispielsweise gibt es im Falle von b-Agonisten Untersuchungen, die darauf hinweisen, dass bei vergleichbaren Plasmakonzentrationen das Ausmaß der Wirksamkeit von b-Agonisten sehr unterschiedlich sein kann (5).
Ursächlich dafür verantwortlich sind Mutationen des b2-Rezeptorgens (ADBR2), die die Rezeptorfunktion in der Weise verändern, dass trotz optimaler Dosierung, das heißt ausreichender Plasmakonzentration des b2-Agonisten, kein oder nur ein mangelhafter Effekt zu beobachten ist (2, 5). Durch Anwendung pharmakogenetischen Wissens ist es deshalb heute in bestimmten Fällen möglich, einen hilfreichen Beitrag zu einer optimierten Arzneimitteltherapie zu leisten (1).

Literatur
1. Evans WE, Johnson JA: Pharmacogenomics: the inherited basis for interindividual differences in drug response. Ann Rev Genomics Hum Genet 2001; 2: 9–39.
2. Israel E, Drazen JM, Liggett SB et al.: The effect of polymorphisms of the beta (2)-adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 75–80.
3. Kruse WH: Comprehensive geriatric assessment and medication compliance. Z Gerontol Geriatr 1995; 28: 54–61.
4. Lindpaintner K: Genetics in drug discovery and development: challenge and promise of individualizing treatment in common complex diseases. Br Med Bull 1999; 55: 471–491.
5. Taylor DR, Kennedy MA: Beta-adrenergic receptor polymorphisms and drug responses in asthma. Pharmacogenomics 2002; 3: 173–184.

Dr. med. Matthias Schwab
Prof. Dr. med. Michel Eichelbaum
Dr. Margarete Fischer-Bosch-
Institut für Klinische Pharmakologie
Auerbachstraße 112
70376 Stuttgart

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