ArchivDeutsches Ärzteblatt38/2002Das familiäre Pankreaskarzinom: Klinische Manifestation, genetische Grundlagen und Möglichkeiten der Früherkennung

MEDIZIN

Das familiäre Pankreaskarzinom: Klinische Manifestation, genetische Grundlagen und Möglichkeiten der Früherkennung

Dtsch Arztebl 2002; 99(38): A-2489 / B-2126 / C-1991

Rieder, Harald; Ziegler, Andreas; Hahn, Stephan A.; Rothmund, Matthias; Rehder, Helga; Schäfer, Helmut; Schmiegel, Wolff; Bartsch, Detlef K.

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LNSLNS Zusammenfassung
Die unvermindert ungünstige Prognose des Adenokarzinoms des Pankreas ist überwiegend auf die bei Diagnosestellung fortgeschrittene Tumorerkrankung zurückzuführen. Über eine Stammbaumanalyse können Personen mit einem familiär bedingt erhöhten Risiko für Pankreaskarzinom identifiziert werden. Hierzu gehören Angehörige von Pankreaskarzinomfamilien sowie von Familien mit bestimmten erblichen Tumorprädispositionssyndromen wie dem Peutz-Jeghers-Syndrom, der hereditären Pankreatitis, dem „familiären atypischen multiplen Muttermal- und Melanom-Syndrom“ und dem hereditären Mamma- und Ovarialkarzinom. Der Nachweis von Keimbahnmutationen in Tumorprädispositionsgenen unter Einbeziehung exogener Risikofaktoren könnte in Zukunft für eine Präzisierung des Erkrankungsrisikos genutzt werden, die den Einsatz invasiver Methoden zur Erfassung von Vorläuferläsionen des Pankreaskarzinoms und damit eine frühzeitige Indikationsstellung zur Pankreasresektion bei Hochrisikopersonen rechtfertigt. Die überregionale Erfassung von Pankreaskarzinom-Familien nach klinisch-genetischen und soziodemographischen Kriterien ist wesentliche Voraussetzung, um die zur Ermittlung der individuellen Tumorrisiken notwendige Datengrundlage zu schaffen. Mit der Nationalen Fallsammlung für Familiäres Pankreaskarzinom (FaPaCa) steht die dafür notwendige Infrastruktur bereit.

Schlüsselwörter: Familiäres Pankreaskarzinom, Stammbaumanalyse, hereditäre Tumorsyndrome, genetische Prädisposition, Früherkennung

Summary
Familial Pancreas Cancer – Clinical Manifestation, Genetic Basis, and
Possibilities of Early Detection
The dismal prognosis of ductal pancreatic adenocarcinoma is mainly attributable to the advanced tumour stages at the time of diagnosis of the
disease. The analysis of the family history may help to identify individuals at an increased risk for the development of pancreas cancer. This
includes members of pancreas cancer families as well as of families with distinct hereditary cancer syndromes such as Peutz-Jeghers syndrome, hereditary pancreatitis, familial atypical multiple mole melanome syndrome and also hereditary breast and ovarian cancer syndrome. In future, the identification of germline mutations in genes predisposing for tumours, together with the analysis of exogenous risk factors could be used for a more precise risk assessment for the development of pancreas cancer which in high risk individuals may allow for the application
of invasive methods for the identification of precursor lesions of pancreas cancer and early pancreatectomy. The country-wide acquisition
of pancreas cancer families with respect to clinical-genetic and sociodemographic criteria is a fundamental prerequisite for the collection of the data which are needed for the determination of the individual pancreas cancer risk. A national case collection of familial pancreas
cancer (FaPaCa) was established to provide for the necessary infrastructure.

Key words: familial pancreas cancer, family history, hereditary cancer syndrome, genetic predisposition, early detection


Die Hoffnung auf eine Verbesserung der Überlebenschancen bei Tumorerkrankungen richtet sich einerseits auf die Etablierung effizienter Programme zur möglichst frühzeitigen Entdeckung der Tumoren und
ihrer Vorläuferstadien mit dem Ziel, rechtzeitig kurativ oder prophylaktisch intervenieren zu können. Andererseits steht die Entwicklung neuer Therapieverfahren im Zentrum der Forschung, die auf genetischen und molekularbiologischen Erkenntnissen über Entstehungsmechanismen und Wachstumsverhalten der Tumoren beruhen. In beiderlei Hinsicht stellt das Pankreaskarzinom (PC) eine besondere Herausforderung dar. Denn trotz der erheblichen Fortschritte auf diagnostischem und therapeutischem Gebiet hat das PC aufgrund der anatomisch schwierigen Zugänglichkeit des Pankreas, wegen des späten Auftretens von Symptomen und wegen des mangelnden Ansprechens auf Radio- und Chemotherapie eine nach wie vor extrem ungünstige Prognose. Klinisch-genetische Ansätze bieten die Möglichkeit, einerseits Risikopersonen zu identifizieren, für die ein gezieltes Früherkennungsprogramm entwickelt werden könnte, sowie andererseits zur Aufklärung der genetisch-molekularbiologischen Hintergründe des PC beizutragen.
Epidemiologie, Therapie und Prognose
Die altersstandardisierte Inzidenz des duktalen Adenokarzinoms des Pankreas (PC) beträgt in der Bundesrepublik etwa 7 bis 11/100 000. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei Männern bei 67,5 und bei Frauen bei 74,6 Jahren (2). Unbehandelt überleben Patienten mit PC im Median etwa sechs Monate nach Diagnosestellung. Nach Resektion mit kurativer Intention beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate (5-JÜR) insgesamt etwa 15 Prozent. Bei Patienten mit kleinen Tumoren (UICC-Stadium I; T1-T2, N0, M0) können 5-JÜR von bis zu 40 Prozent erzielt werden (73). Leider ist zum Zeitpunkt der Diagnose eines PC nur bei etwa einem Drittel der Patienten präoperativ eine potenziell kurative Resektabilität gegeben, und bei über 80 Prozent der unter kurativer Intention operierten Fälle liegen bereits größere Tumoren und Lymphknotenmetastasen vor (17, 41, 68). Die Chemotherapie mit und ohne Bestrahlung zeigt minimalen oder keinen Effekt auf das Überleben der Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung (11, 27, 49). Die 5-JÜR der PC-Patienten beträgt daher insgesamt nur etwa 5 Prozent (10).
Exogene Risikofaktoren und assoziierte Vorerkrankungen
Rauchen erhöht das Risiko für ein PC in Abhängigkeit von der Anzahl der konsumierten Zigaretten um das Zwei- bis Fünffache. Nahezu ein Drittel aller PC könnte vermutlich durch Verzicht auf das Rauchen vermieden werden (20, 54). Weitere exogene Risikofaktoren wurden bislang nicht mit ausreichender Sicherheit identifiziert (42). Derzeit kann noch nicht abschließend beantwortet werden, inwiefern ein Diabetes mellitus oder eine chronische Pankreatitis – die hereditäre Pankreatitis ausgenommen – im Vorlauf der Tumorerkrankung auftretende Komplikationen oder Risikofaktoren für die Entwicklung des PC darstellen (29, 53).
Assoziierte familiäre Tumorprädispositionssyndrome
Bei einigen wenigen Familien sind beim familiären Pankreaskarzinom über mehrere Generationen männliche sowie weibliche Familienmitglieder an PC erkrankt, sodass eine autosomal dominante Vererbung der Tumorerkrankung mit einer verminderten Penetranz unbekannten Ausma-
ßes vorzuliegen scheint (Grafik 1) (39). Bisher existieren keine einheitlichen Kriterien für die Definition eines familiären PC. Ein familiäres Auftreten wird derzeit angenommen, wenn in einer Familie bei zwei oder mehr Verwandten ersten Grades ein histologisch gesichertes PC vorliegt. In manchen Studien wird ein familiäres PC auch bei Familien angenommen, bei denen die Erkrankung bei drei und mehr Verwandten zweiten Grades aufgetreten ist, von denen mindestens eine Person bei Erkrankung jünger als 50 Jahre alt war (Textkasten) (3, 18, 34, 52). Bei 1,2 bis 7,8 Prozent der Patienten mit PC findet sich zumindest ein weiterer Angehöriger ersten Grades mit diesem Tumor. In retrospektiven epidemiologischen Analysen wurde das relative Risiko für Familienangehörige ersten Grades eines PC-Patienten aus einer PC-Familie auf das 2- bis 13-Fache erhöht geschätzt (14, 19, 51). In einer prospektiv durchgeführten Studie fand sich für Verwandte ersten Grades von PC-Patienten aus Familien, bei denen zwei Angehörige an PC erkrankt waren, ein 18-fach und für Familien mit drei und mehr PC-Patienten ein 57-fach erhöhtes relatives Risiko (58).
Das Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS) ist charakterisiert durch mukokutane Pigmentierungen der Lippen, der Wangenschleimhaut, der Axilla, Finger und Zehen sowie multiple hamartomatöse intestinale Polypen. Das Syndrom wird autosomal dominant vererbt und hat eine Inzidenz von etwa 1 : 25 000. Ursache ist eine Mutation in dem Gen für die Serin/Threonin-Kinase 11 (STK11) (28, 56). Die Funktion des Genproduktes ist noch nicht bekannt. PJS-Patienten haben ein 18,5-fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Karzinoms. Das relative Risiko für PC ist auf das 132-Fache erhöht (6, 22).
Die hereditäre Pankreatitis äußert sich klinisch meist bereits im Kindesalter durch wiederholt auftretende abdominale Schmerzattacken und akute Pankreatitiden, die zu der Entwicklung einer chronischen Pankreatitis führen. Mitunter kann ein symptomarmer Verlauf vorliegen. Die Erkrankung wird autosomal dominant vererbt und betrifft Männer und Frauen zu gleichen Teilen. Ursache der hereditären Pankreatitis sind in 70 Prozent der Fälle Mutationen im kationischen Trypsinogen-Gen (Protease Serin 1, PRSS1), die die autolytische Inaktivierung von Trypsin verhindern. Dadurch kommt es zur vorzeitigen intraazinären Aktivierung der Zymogen-Aktivierungskaskade mit nachfolgender Autodigestion des Pankreas und Pankreatitis (13, 70). Bei hereditärer Pankreatitis besteht ein kumulatives Lebenszeitrisiko für ein PC von 40 Prozent bis zum Alter von 70 Jahren, das sich bei paternaler Vererbung auf 75 Prozent zu erhöhen scheint. Rauchen erhöht das Risiko weiter und führt vermutlich zu einem 20 Jahre früheren Auftreten von PC (33).
Das „familiäre atypische multiple Muttermal- und Melanom- (FAMMM-)- Syndrom“ ist charakterisiert durch das Auftreten von mindestens 50 zum Teil dysplastischen Nävi und durch ein malignes Melanom (kutan oder intraokular) bei jeweils einem oder mehr Verwandten ersten oder zweiten Grades (45).
Es wird autosomal dominant mit unvollständiger Penetranz vererbt und geht mit einer erhöhten Inzidenz extrakutaner Krebserkrankungen einher. Bei 25 Prozent der FAMMM-Familien sind zusätzlich PC und bei 12 Prozent der Familien mit familiärem PC ist ein FAMMM-Phänotyp beschrieben. Bei allen Familien mit FAMMM-Syndrom und PC konnten bisher tumorauslösende Keimbahnmutationen im CDKN2A (cyclin dependent kinase 2A)-Gen identifiziert werden (Synonyme: p16ink4a, MTS1) (9, 25, 37, 66, 69).
Die Penetranz von CDKN2A-Mutationen in FAMMM-Familien variiert erheblich. Das metachrone Auftreten von Melanom und PC bei einzelnen Mutationsträgern ist ebenso beschrieben wie Melanom oder PC als in der Familie vorherrschender Tumorphänotyp. Nävi können Atypien vermissen lassen oder gänzlich fehlen (7, 25, 32, 35, 37, 66, 69). In einer Familie mit multiplen Pankreaskarzinomfällen ist eine CDKN2A-Mutation ohne Anzeichen eines FAMMM-Syndroms oder einen Angehörigen mit malignem Melanom beschrieben (43). In FAMMM-Familien wurde für Träger einer CDKN2A-Mutation ein 13- bis 22-fach erhöhtes Risiko für PC gezeigt (25). Für Träger einer spezifischen CDKN2A-Mutation wurde das kumulative Risiko für ein PC bis zum Alter von 75 Jahren auf 17 Prozent geschätzt (66). Das gemeinsame familiäre Auftreten von Melanom und PC in Verbindung mit einer CDKN2A-Keimbahnmutation scheint ein eigenes Tumorprädispositionssyndrom darzustellen und wird daher auch als Pankreaskarzinom-Melanom-Syndrom bezeichnet (35,69).
Die Familienanamnese von Mammakarzinompatientinnen weist in etwa 30 bis 35 Prozent der Fälle zumindest eine, und in 7 bis 9 Prozent drei und mehr Verwandte ersten oder zweiten Grades mit Mamma- und/oder Ovarialkarzinom auf (12, 40, 60). Je jünger die Patientinnen bei Diagnose sind, je mehr Familienmitglieder betroffen sind und je häufiger Ovarialkarzinome in der Familie auftreten desto eher liegt ein autosomal dominant vererbtes Tumorsyndrom sowie eine Keimbahnmutation in einem der beiden Gene BRCA (Breast Cancer Gene )1 oder BRCA2 vor. Je nach Familienkonstellation beträgt die Prävalenz einer BRCA1/BRCA2-Mutation 3 bis 79 Prozent (15a).
In einer isländischen Studie konnte gezeigt werden, dass für Familienangehörige von Mammakarzinomfamilien nicht nur ein erhöhtes Risiko für Mamma- und Ovarialkarzinom sondern auch
für PC besteht (63). Sowohl bei Mammakarzinom-Familien mit BRCA1- als auch mit BRCA2-Mutationen wurde ein vermehrtes Auftreten von Pankreaskarzinomen beobachtet (31, 48, 55, 61, 62). Bei Mammakarzinom-Familien, bei denen zusätzlich ein Pankreaskarzinom aufgetreten war, wurde eine BRCA2-Mutation vier- bis sechsmal häufiger gefunden als bei denen, die kein Pankreaskarzinom aufwiesen (48, 62). Umgekehrt kann das Vorkommen von Mammakarzinom in einer PC-Familie Hinweis auf eine BRCA2-Mutation sein (Grafik 2). So wurde in einer Familie, bei der ein Mammakarzinom vorlag, aber überwiegend der Phänotyp PC vorherrschte, eine BRCA2-Mutation gefunden (71).
Bei Patienten mit Pankreaskarzinom ohne Hinweis auf eine genetisch bedingte Tumorprädisposition in der Familienanamnese konnte in 4,9 bis
13 Prozent der Fälle eine BRCA2-Keimbahnmutation festgestellt werden (15, 24, 46). Bei BRCA2-Mutationsträgern von Mammakarzinomfamilien wurde das relative Risiko für ein Pankreaskarzinom auf das 3,5-Fache und bei Personen jüdischer Herkunft mit einer spezifischen BRCA2-Mutation (BRCA2 6174delT) auf das 8-Fache erhöht geschätzt, das kumulative Lebenszeitrisiko dementsprechend auf 3,2 Prozent beziehungsweise 7 Prozent (47, 59).
Die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) wird autosomal dominant mit nahezu kompletter Penetranz vererbt. Sie ist charakterisiert durch ein frühes Auftreten von multiplen (>100) kolorektalen Polypen, das unausweichlich bereits im jungen Erwachsenenalter zu der Entwicklung von Karzinomen führt. Bei 80 Prozent der Fälle liegt eine Keimbahnmutation im APC-Gen vor, die eine funktionelle Inaktivierung des Genproduktes zur Folge hat (26, 30, 45, 57). Bestimmte Mutationen im APC-Gen gehen mit einer attenuierten Form von FAP einher, bei der die Patienten weniger und später Tumoren entwickeln (16, 57, 65). Bei FAP-Patienten und APC-Mutationsträgern wurde in einer Studie ein 4,5-fach erhöhtes Risiko für Pankreaskarzinom gefunden (21).
Die hereditären Kolonkarzinome ohne Polyposis (HNPCC) sind charakterisiert durch kolorektale Adenokarzinome (KRK) bei Patienten mit weniger als zehn Kolonpolypen, frühe Erstmanifestation (< 50 Jahre), zumeist (circa 70 Prozent der Fälle) proximal der linken Kolonflexur gelegene Lokalisation und durch häufig metachrone und synchrone KRK. Es handelt sich um ein autosomal dominant vererbtes Tumorsyndrom mit einer Penetranz für ein KRK von etwa 85 bis 90 Prozent bis zum 70. Lebensjahr. Anlageträger haben zusätzlich ein erhöhtes Risiko für Karzinome des Endometriums, des Magens, der Ovarien, der Mamma, des Dünndarms, des hepatobiliären Traktes, des Urothels
sowie des Gehirns (38). Bei 44 bis 86 Prozent der HNPCC-Familien liegt eine Keimbahnmutation in einem DNA-mismatch-repair- (MMR-)Gen vor (hMLH1 oder hMSH2, selten hMSH6, hPMS1 oder hPMS2). Die MMR-Gene kodieren Proteine, die während der DNA-Replikation entstehende Fehler korrigieren.
Ein Verlust der Funktion der MMR-Gene durch inaktivierende Mutationen führt daher zu einer Anhäufung von Fehlern in der DNA, die als Mikrosatelliteninstabilität (MSI) bei 85 bis 95 Prozent der HNPCC-assoziierten Tumoren nachgewiesen werden kann (36). Eine signifikante Häufung von PC wurde bei HNPCC-Familien bisher nicht festgestellt (67). In einer finnischen Studie lag bei 0,8 bis 1 Prozent der Träger einer MMR-Genmutation aus HNPCC-Familien ein PC vor (1, 47). Zudem wurde in einer Serie von sporadischen PC bei 3,7 Prozent der Tumoren eine MSI nachgewiesen (23).
Diese Beobachtungen zusammengenommen könnten darauf hinweisen, dass Keimbahnmutationen in MMR-Genen zu einem wenn auch sicher eher geringen Teil zu dem angeborenen genetischen Hintergrund bei der Entstehung von Pankreaskarzinomen beitragen.
Identifizierung und Betreuung von Hochrisikopersonen
Die korrekte Zuordnung einer Familie zu einem Tumorprädispositionssyndrom ist Voraussetzung für die möglichst exakte Ermittlung des individuellen Risikos einzelner Familienmitglieder und den daraus für die weitere Betreuung zu ziehenden Konsequenzen. Das Spektrum der unterschiedlichen Tumorprädispositionssyndrome mit einem erhöhten Risiko für PC verlangt eine sorgfältige Analyse des Familienstammbaumes über zumindest drei Generationen einschließlich der möglichst vollständigen Sicherung anamnestisch erhobener Diagnosen durch ärztliche Befunddokumente oder Arztbriefe (52). Auf der Basis der ermittelten Diagnose des familiären Krankheitsbildes erfolgt eine Abschätzung des individuellen Risikos für PC. In Abhängigkeit von dem jeweils vorliegenden Tumorsyndrom sind auch andere Tumorrisiken zu berücksichtigen.
Die Suche nach Keimbahnmutationen in bekannten Prädispositionsgenen zur Präzisierung des individuellen Risikos für PC setzt wegen der erheblichen klinischen, psychischen, sozialen und versicherungsrechtlichen Konsequenzen einer solchen Diagnostik die Einbindung der betreffenden Personen in eine interdisziplinäre Beratung und Betreuung voraus, die im Falle von Tumorsyndromen mit unterschiedlichen Organbeteiligungen die zuständigen Fachdisziplinen involvieren sollte (72).
Die Interpretation eines Mutationsnachweises hinsichtlich des individuellen Karzinomrisikos wird dadurch erschwert, dass die bisher vorliegenden Risikodaten für PC bei Trägern der betreffenden Keimbahnmutationen überwiegend auf verhältnismäßig kleinen Fallzahlen beruhen und zudem in der Regel retrospektiv erhoben wurden, sodass eine Verzerrung durch Selektion nicht ausgeschlossen werden kann. Ferner sind die Konzepte der bisher vorliegenden Studien tendenziell auf die Identifizierung von Familien ausgerichtet, die eine hohe Penetranz der onkogenen Keimbahnmutationen aufweisen.
Auf dem jeweiligen Keimbahnmutationsstatus der Gesamtbevölkerung basierte Risikodaten für PC fehlen gänzlich, sodass die tatsächliche Penetranz der jeweiligen Mutation bezüglich des Pankreaskarzinoms bislang nicht bekannt ist. Ebenfalls ist bisher nicht geklärt, in welchem Ausmaß andere genetische und nichtgenetische Faktoren zu der Entwicklung von PC innerhalb von Familien beitragen. So könnten PC-Erkrankungen bei Ehepaaren auf eine gemeinsame Exposition gegenüber exogenen Noxen hinweisen (Grafik 2). Zum gegenwärtigen Zeitpunkt ist jedoch für die in Tabelle 1 aufgeführten Gene bei Nachweis einer prädisponierenden Mutation bei einem Individuum von einem deutlich erhöhten Risiko für ein Pankreaskarzinom auszugehen. Entsprechend den Leitlinien einer Konsensuskonferenz über die Betreuung von Familien mit hereditären Erkrankungen des Pankreas sollte Risikopersonen ein Früherkennungsprogramm für das PC angeboten werden (64). Allerdings stehen für das Pankreaskarzinom bisher keine zuverlässigen diagnostischen Verfahren zur Früherkennung von Präkanzerosen oder kleinen Tumoren zur Verfügung. In der bisher einzigen prospektiven Studie zur Früherkennung von PC bei Hochrisikopersonen aus Pankreaskarzinom-Familien zeigten sich endoskopische Sonographie (ES) und endoskopische retrograde Cholangiopankreatikographie (ERCP) gegenüber der Computertomographie und der Serummarkerbestimmungen (CA19-9 und CEA) für die Aufdeckung von duktalen Dysplasien und Carcinomata in situ des Pankreas überlegen (8). Für die Hochrisikopersonen der deutschen nationalen Fallsammlung für Familiäre Pankreaskarzinome (FaPaCa) wird derzeit das in Gra-
fik 3 aufgeführte Früherkennungsprogramm prospektiv evaluiert (4, 5, 18).
Die Kriterien für die Definition von Familienangehörigen als Hochrisikopersonen sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Das Früherkennungsprogramm umfasst eine jährliche Anamnese und körperliche Untersuchung, eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Pankreas mit Magnetresonanzcholangiopankreatographie (MRCP) und eine CA-19-9-Bestimmung sowie, wenn verfügbar, eine endoskopische Sonographie. Falls erforderlich werden zur weiteren Abklärung eines pathologischen Befundes Untersuchungen mittels ERCP, CT oder One-Stop-Shop-MRT vorgenommen.
Bei fortbestehendem Verdacht auf eine maligne Veränderung wird eine Pankreasresektion empfohlen. Personen mit Keimbahnmutationen, die mit einem erhöhten Risiko auch für andere Tumoren einhergehen, sollte zusätzlich ein für das jeweilige Tumorspektrum spezifisches Früherkennungsprogramm empfohlen werden.
Ausblick
Die bisher vorliegenden Daten bezüglich einer Verbesserung der Betreuung von Hochrisikopersonen aus Familien mit familiärem PC durch die Einbeziehung klinisch-genetischer Ansätze sind ermutigend. Um Nutzen und Risiken eines genetischen und klinischen Früherkennungsprogrammes beim familiären PC im Sinne der betroffe-
nen Familienangehörigen abwägen zu können, sollte die Betreuung der Familien nur interdisziplinär unter Beteiligung von Humangenetikern, Chirurgen, Gastroenterologen, Psychoonkologen und Pathologen an speziellen Zentren erfolgen.
Die Untersuchung von PC-Familien nach klinischen und genetischen Gesichtspunkten, die prospektive Beobachtung der Tumorinzidenz in den
betreffenden Familien unter Einbeziehung von Keimbahnmutationsdaten sowie von soziodemographischen und epidemiologischen Parametern und die Identifizierung neuer für Pankreaskarzinome prädisponierender Keimbahnmutationen könnten dazu beitragen, die für die Bewertung des individuellen genetisch bedingten Risikos für PC erforderliche Datengrundlage zu schaffen.
Die für eine überregionale Erfassung und klinisch-genetische Analyse von PC-Familien notwendige Infrastruktur steht mit der nationalen Fallsammlung für familiäres Pankreaskarzinom (FaPaCa) der Deutschen Krebshilfe zur Verfügung.

Manuskript eingereicht: 17. 9. 2001, revidierte Fassung angenommen: 23. 4. 2002

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 2489–2495 [Heft 38]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Harald Rieder
Institut für Klinische Genetik
Klinikum der Philipps-Universität
Bahnhofstraße 7
35037 Marburg
E-Mail: riederh@mailer.uni-marburg.de


1 Institut für Klinische Genetik (Direktorin: Prof. Dr. med. Helga Rehder), Philipps-Universität, Marburg
2 Institut für Medizinische Biometrie und Statistik (Direktor: Prof. Dr. rer. nat. Andreas Ziegler), Medizinische Universität, Lübeck
3 Medizinische Klinik, Knappschaftskrankenhaus (Direktor: Prof. Dr. med. Wolff Schmiegel), Ruhr-Universität, Bochum
4 Klinik für Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie (Direktor: Prof. Dr. med. Matthias Rothmund), Philipps-Universität Marburg
5 Institut für Biometrie und Epidemiologie (Direktor: Prof. Dr. rer. nat. Helmut Schäfer), Philipps-Universität, Marburg
6 für die Nationale Fallsammlung für Familiäres Pankreaskarzinom (FaPaCa)




Weitere Informationen im Internet
http://www.med.uni-marburg.de/fapaca;
E-Mail: fapaca@mailer.uni-marburg.de
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