ArchivDeutsches Ärzteblatt38/2002Amoxicillin-Clavulansäure als mögliche Ursache schwerer Lebererkrankungen: Keine neuen Erkenntnisse

MEDIZIN: Diskussion

Amoxicillin-Clavulansäure als mögliche Ursache schwerer Lebererkrankungen: Keine neuen Erkenntnisse

Dtsch Arztebl 2002; 99(38): A-2495 / B-2131 / C-1996

Lode, Hartmut M.; Adam, Dieter; Stahlmann, Ralf

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LNSLNS Die Kombination Amoxicillin und Clavulansäure wird seit etwa 20 Jahren zur Therapie von bakteriellen Infektionen erfolgreich eingesetzt. Sie ist in 123 Ländern zugelassen und ist mit bisher etwa 1 Milliarde Verordnungen eines der am häufigsten eingesetzten Antibiotika überhaupt. Die klinische Wirksamkeit und Verträglichkeit sind für die Behandlung verschiedener infektiologischer Indikationen gut belegt. Zahlreiche Studien neueren Datums zur Therapie von Infektionen der Atemwege, Prophylaxe vor chirurgischen Eingriffen und zur Therapie postoperativer Infektionen zeigen keine Verringerung der Wirksamkeit oder der Sicherheit der Kombination im Vergleich zu Amoxicillin. Wie auch bei anderen Antibiotika ist es seit langem bekannt, dass es bei der Therapie mit Amoxicillin-Clavulansäure gelegentlich zu einem asymptomatischen mäßigen Anstieg der Leberwerte (AST, ALT, alkalische Phosphatase) kommen kann. In seltenen Fällen wurden auch Hepatitis und cholestatische Gelbsucht beobachtet.
Diese Erkenntnis ist bereits seit 1988 in der Fachinformation des Präparates dokumentiert. Damit sind diese unerwünschten Wirkungen auch dem verschreibenden Arzt seit langem zugänglich. Es ist ebenfalls lange bekannt, dass die Symptome vor, während oder in einigen Fällen erst einige Wochen nach der Therapie auftreten können. Die im Artikel von Gresser zusammengetragenen Fakten sind also weder neu oder kommen überraschend. Es ist eine Zusammenstellung publizierter Fälle von hepatischen Unverträglichkeitsreaktionen, die von der Autorin erst kürzlich auch in englischer Sprache publiziert worden sind. Die Arbeit zieht allerdings Folgerungen aus den vorgestellten Daten, die nicht gerechtfertigt sind, wenn eine neutrale Erwägung des Nutzens von Amoxicillin-Clavulansäure gegen das Risiko abgewogen wird. Im Einzelnen möchten wir auf folgende Punkte aufmerksam machen:
Der Vorwurf, dass die Inzidenz von arzneimittelbedingten hepatischen Nebenwirkungen unklar ist, trotz „Bemühungen staatlicher Überwachungsorganisationen“ ist ein schwerer pauschaler Vorwurf, der nicht belegt wird, aber impliziert, dass von dieser Seite Aufgaben nicht sachgerecht erfüllt werden.
Wie richtig ausgeführt wird, kann das Auftreten seltener Ereignisse durch klinische Studien nicht zuverlässig festgestellt werden. Eine geeignete Methode zur Sicherheitsanalyse ist eine Metaanalyse aller behandelten Patienten. Auch nach der Zulassung sind gut durchgeführte Metaanalysen, wie zum Beispiel an 38 500 mit Amoxicillin-Clavulansäure behandelten Patienten, gut geeignet zur Bewertung des Sicherheitsaspektes. Leider fehlt die entsprechende Arbeit bei der Bewertung.
Uns ist nicht bekannt, dass die Sicherheit von Amoxicillin-Clavulansäure mit Daten aus einer Publikation von 1981 beworben werden soll. Als Grundlage für die Bewerbung dient unseres Wissens nach vielmehr die
aktuelle Fachinformation.
Die Wirkung des Beta-Lactamase-Inhibitors in einer „Verdünnung von 1:14“ wird angezweifelt. Vermutlich ist von der Autorin der Wirkmechanismus der Clavulansäure nicht richtig interpretiert. Er hängt nicht von dem Verhältnis ab, sondern von der eingesetzten Menge. Was darüber hinaus „eine dosisunabhängige, immunologische Reaktion des verringerten Anteils der Clavulansäure“ bedeuten soll, bleibt unklar. Es handelt sich damit um eine Vermutung.
Die Autorin nimmt Stellung zu vergleichbaren Inhibitoren-/Penicillin-Kombinationen. Leider sind die Angaben weder vollständig noch sorgfältig recherchiert. Auch bei anderen Kombinationen sind Fälle von Cholestasen oder deren Symptome bekannt und publiziert. Die Fachinformation eines der Präparate weist entsprechend darauf hin. Dagegen wird mehrfach aus der eigenen Übersichtsarbeit (2001) zitiert, wobei der Eindruck entstehen kann, es handele sich dabei um eine Originalpublikation. Eigene Fälle finden sich dort nicht.
Da es in der Arbeit keinerlei Hinweise auf Verordnungszahlen der Kombination gibt, kann die nicht belegte Folgerung der Autorin (ein erhöhtes Risiko) und der Hinweis auf die „Notwendigkeit einer besonderen Sorgfalt und längerfristigen Kontrolle der Leberwerte“ zu einer nicht gerechtfertigten Verunsicherung bei der Auswahl eines bewährten Antibiotikums führen.

Literatur bei den Verfassern

Prof. Dr. med. Hartmut M. Lode, Berlin
Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Dieter Adam, München
Prof. Dr. med. Ralf Stahlmann, Berlin

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Hartmut M. Lode
Zentralklinik Emil von Behring
Lungenklinik Hecheshorn
Zum Hecheshorn 33
14109 Berlin

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