ArchivDeutsches Ärzteblatt39/2002Medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz bei Kindern mit angeborenen Herzfehlern

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Medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz bei Kindern mit angeborenen Herzfehlern

Buchhorn, Reiner

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LNSLNS Zusammenfassung
Die Aktivierung des Sympathikus und Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (neurohumorale Aktivierung) bei Kindern mit angeborenen Herzfehlern hat wie bei herzinsuffizienten Erwachsenen einen Einfluss auf die klinische Symptomatik und Prognose. Kinder mit Zeichen der vermehrten neurohumoralen Stimulation, die nicht kurzfristig einer operativen oder interventionellen Korrektur ihres Herzfehlers zugeführt werden können, bedürfen einer medikamentösen Therapie. Ziel dieser Therapie ist nicht primär die Verbesserung der Hämodynamik, sondern die Blockade der neurohumoralen Aktivierung. So konnte kürzlich ein positiver Effekt einer Betablockertherapie auf die klinische Symptomatik, neurohumorale Aktivierung und reduzierte Herzfrequenzvariabilität bei schwer herzinsuffizienten Säuglingen mit Links-Rechts-Shunt in einer prospektiv, randomisierten Studie (CHF-PRO-INFANT-Studie) nachgewiesen werden. Nachdem die Wirksamkeit der Betablockertherapie in Bezug auf Mortalität und Morbidität bei herzinsuffizienten Erwachsenen gesichert ist, erscheint diese Therapie nun auch im Kindesalter indiziert.

Schlüsselwörter: kongenitale Fehlbildung, pädiatrische Erkrankung, Herzinsuffizienz, Betablocker, Therapiekonzept, Diuretikum

Summary
Pharmacological Therapy of Heart Failure in Children with Congenital Heart Disease
Neurohormonal activation has a significant impact on morbidity and mortality in children with congenital heart disease similar to adults with congestive heart failure. Children with neurohormonal activation awaiting cardiac surgery require medical treatment. The change in the understanding of pathophysiology of heart failure from purely a low output state to that of decompensation due to neurohormonal activation has important therapeutic implications. The beneficial effects of b-blocker therapy in infants with severe heart failure due to left-to-right shunts on clinical signs of heart failure, neurohormonal activation and heart rate variability was recently investigated in a prospective, randomized trial called CHF-PRO-INFANT (Congestive Heart Failure in Infants Treated with Propranolol). Thus, as previously shown in adults with congestive heart failure, b-blocker therapy seems to be an important
addition to the medical treatment in children with congenital heart disease.

Key words: congenital malformation, pediatric disease, heart failure, beta blocker, therapeutic concept, diuretic


Kinder mit angeborenen Herzfehlern entwickeln in 20 Prozent der Fälle eine klinische Symptomatik mit Tachypnoe, Belastungsintoleranz, kardialer Dystrophie und gegebenenfalls Ödemen, die für die Herzinsuffizienz kennzeichnend ist. Bei mehr als 90 Prozent der betroffenen Kinder tritt diese Symptomatik bereits in der Säuglingszeit auf und stellt im natürlichen Krankheitsverlauf von Patienten mit kongenitalen Vitien die häufigste Todesursache dar (2).
Hämodynamische Ursachen der genannten Symptome sind bei angeborenen Herzfehlern vor allem die Volumenbelastung des Herzens als Folge eines Links-Rechts-Shunts, die von einem Missverhältnis der Durchblutung beider Teilkreisläufe, nämlich einer Lungenüberflutung und der verminderten Körperdurchblutung, begleitet wird (15). Diese pathologische Kreislaufsituation wird als Ursache der Herzinsuffizienzsymptomatik angesehen, die sich ätiologisch grundsätzlich von der im Erwachsenenalter dominierenden myokardialen Insuffizienz unterscheidet.
Das Verständnis für die Pathogenese, den Krankheitsverlauf und die Therapiemöglichkeiten der myokardial bedingten Herzinsuffizienz wurde in jüngerer Zeit durch die Erforschung neurohumoraler und immunologischer Veränderungen sowie der myokardialen Genexpression verbessert. So wurde im Rahmen der Herzinsuffizienz unter anderem eine Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, des Sympathikus und des Immunsystems gefunden.
Die neurohumorale Aktivierung gilt als ein Charakteristikum der schweren Herzinsuffizienz, welches unabhängig von der Ätiologie bei symptomatischen Patienten beobachtet werden kann und für den natürlichen Verlauf prognostische Bedeutung erlangt. Schließlich werden auch die Symptome Tachypnoe und kardiale Kachexie nicht mehr als die unmittelbare Folge der hämodynamischen Veränderungen angesehen, nachdem ein ätiologischer Zusammenhang mit den neurohumoralen und immunologischen Veränderungen hergestellt werden konnte (1).
Diese neuen Erkenntnisse zur Pathophysiologie der Herzinsuffizienz haben zu einem Paradigmenwechsel in der medikamentösen Therapie geführt. Ziel der Herzinsuffizienztherapie ist heute die Blockade der neurohumoralen Aktivierung und nicht mehr ausschließlich die Verbesserung der einzelnen hämodynamischen Parameter. Die Wirksamkeit neurohumoraler Therapieansätze mit ACE-Hemmern, Betablockern und Aldosteronantagonisten konnte in großen klinischen Studien bei herzinsuffizienten Erwachsenen nachgewiesen werden. Demgegenüber haben Medikamente wie Calciumantagonisten und Inodilatoren, die aufgrund ihrer hämodynamischen Effekte zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz eingesetzt werden, keine therapeutische Wirksamkeit in prospektiven klinischen Studien gezeigt und zum Teil zur Verschlechterung der Prognose geführt. Die entsprechenden Therapieempfehlungen wurden in die nationalen und internationalen Leitlinien zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz aufgenommen (13).
Obwohl auch bei Kindern mit angeborenen Herzfehlern im Rahmen der Herzinsuffizienz erhöhte Renin-, Aldosteron- und Noradrenalinwerte im Blut gemessen wurden, fehlten systematische Untersuchungen zur Pathophysiologie der neurohumoralen Aktivierung bei kongenitalen Vitien. In Ermangelung kontrollierter, prospektiver klinischer Studien beruht die
medikamentöse Therapie herzinsuffizienter Kinder derzeit auf den Ergebnissen hämodynamischer Untersuchungen, ohne dass gesicherte Erkenntnisse über die Langzeitwirkung und neurohumoralen Effekte der verwendeten Medikamente vorliegen.
Pathophysiologie der neurohumoralen Aktivierung und klinischen Symptomatik
Hämodynamische Auslöser der neurohumoralen Stimulation
Die retrospektive Analyse des Autors der neurohumoralen Parameter von 436 Kindern ergab, dass die Renin- und Noradrenalinwerte – vor allem bei Säuglingen im ersten Trimenon mit Links-Rechts-Shunt – zum Teil stark erhöht sind. Die Überlebenskurven nach Kaplan Meier ergaben
einen Zusammenhang zwischen der Plasma-Reninaktivität und der Mortalität (5).
Als Auslöser der Reninausschüttung wird im Sinne der Barorezeptoren-Theorie ein Abfall des arteriellen Mitteldrucks angesehen. Dieser pathophysiologische Zusammenhang von Reninausschüttung und arterieller Hypotension konnte bei Kindern mit angeborenen Herzfehlern bestätigt werden (9). Der Abfall des arteriellen Blutdrucks bei Links-Rechts-Shunt-Vitien führt im Säuglingsalter zu einer starken Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, da in diesem Alter der arterielle Mitteldruck bereits physiologisch niedrig ist und der Schwellenwert der renalen Autoregulation nur geringgradig unterhalb der physiologischen Blutdruckwerte liegt.
Der niedrige Blutdruck und eine Schwellenwertverschiebung durch die Sympathikusaktivierung im Rahmen der Herzinsuffizienz begünstigen die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems besonders im Säuglingsalter. Das systemische Herzzeitvolumen sowie die Größe des Links-Rechts-Shunts hatten einen geringeren Einfluss auf die neurohumorale Aktivierung. Die Ejektionsfraktion, die Pulmonalis- und Vorhofdrucke zeigten keine signifikanten Korrelationen mit den neurohumoralen Parametern.
Klinische Symptomatik und neurohumorale Aktivierung
Für die Untersuchung von Risikofaktoren der klinischen Symptome Tachypnoe und kardiale Dystrophie wurden univariate und multiple Regressionsanalysen der neurohumoralen und hämodynamischen Parameter von 63 Säuglingen mit angeborenen Herzfehlern durchgeführt (11).
Der Einfluss der klassischen hämodynamischen Risikofaktoren wie die Höhe des Links-Rechts-Shunts und das systemische Herzzeitvolumen auf die klinische Symptomatik war eher gering. Als wichtigster Prädiktor des Symptoms Tachypnoe wurde die besondere Bedeutung der Herzfrequenz bestätigt, die mit erhöhten Noradrenalinwerten bei symptomatischen Kindern einhergeht. Auffällig waren jedoch weniger tachykarde Herzfrequenzen bei den symptomatischen im Vergleich zu den relativ niedrigen Herzfrequenzen bei den asymptomatischen Kindern. Ein unphysiologischer Anstieg der mittleren Herzfrequenz im Rahmen der Herzinsuffizienz bei pathologisch erhöhten Noradrenalinwerten wird vermutlich durch verminderte Ansprechbarkeit der Betarezeptoren (Downregulation) verhindert. Durch die Analyse der Herzfrequenzvariabilität im 24-Stunden-EKG war die Sympathikusaktivierung und verminderte Parasympathikusaktivität als Zeichen der autonomen Imbalance eindeutig nachzuweisen (7). Es bestand ein signifikanter Zusammenhang zwischen den klinischen Herzinsuffizienzsymtomen und den pathologisch erniedrigten Herzfrequenz-Variabilitätsparametern.
Immunaktivierung bei Säuglingen mit angeborenen Herzfehlern
Bei Säuglingen mit Links-Rechts-Shunt wurden deutlich erhöhte Nitrat- und Nitritkonzentrationen als Zeichen einer erhöhten endogenen Stickstoffmonoxid-Produktion gemessen, die sowohl eine systemische als auch pulmonale Vasodilatation verursachen können. Signifikante Korrelationen der Nitrat- und Nitritkonzentrationen mit den löslichen Tumor-Nekrosefaktor-Rezeptoren 1 und 2 im Plasma von Säuglingen mit angeborenen Herzfehlern weisen auf einen funktionellen Zusammenhang der erhöhten endogenen Stickstoffmonoxid-Synthese mit der Immunaktivierung im Rahmen der Herzinsuffizienz hin (10). Vergleichbare Veränderungen der endogenen Stickstoffmonoxid-Produktion oder erhöhte lösliche Tumor-Nekrosefaktor-Rezeptoren 1 und 2 wurden bei Säuglingen mit zyanotischen Herzfehlern nicht gefunden.
Medikamentöse Therapie unter Berücksichtigung neurohumoraler Effekte
Digoxin und Diuretika
Digoxin und Diuretika werden seit 1956 zur medikamentösen Therapie der Herzinsuffizienz bei Säuglingen mit angeborenen Herzfehlern eingesetzt. Aufgrund der überwiegend normalen Myokardfunktion dieser Patienten ist der Einsatz von Digoxin pathophysiologisch schwer begründbar und bis heute umstritten. In neueren Arbeiten werden neurohumorale Effekte der Digitalistherapie als Begründung für den Einsatz bei Kindern mit angeborenen Herzfehlern herangezogen. Die Möglichkeit der Herzfrequenzreduktion durch die Digitalisierung erscheint jedoch bei symptomatischen Säuglingen mit Links-Rechts-Shunt-Vitien begrenzt. So war in der CHF-PRO-INFANT-Studie des Autors kein signifikanter Effekt der Digoxin-Therapie auf die mittlere Herzfrequenz im Langzeit-EKG nachzuweisen (8). Die leichte Besserung der klinischen Symptomatik während der Therapie mit Digoxin und Diuretika war in dieser Untersuchung vermutlich auf die Volumenentlastung durch die Diuretikatherapie zurückzuführen.
Diesem positiven klinischen Effekt steht eine massive Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems während der Therapie mit Digoxin und Diuretika entgegen (Tabelle). Da diese Werte vor Einleitung der medikamentösen Therapie nur selten erhöht waren, ist die neurohumorale Stimulation bei Säuglingen mit Links-Rechts-Shunt häufig eine Folge der derzeitigen medikamentösen Standardtherapie. Gleichzeitig führte die medikamentös induzierte neurohumorale Stimulation zu einem signifikanten Anstieg der Serum-Kreatininwerte und Abfall der Serum-Natriumwerte.
Aufgrund der stark erhöhten Aldosteronwerte bei Säuglingen mit angeborenen Herzfehlern erscheint die zusätzliche medikamentöse Therapie mit dem Aldosteronantagonisten Spironolacton sinnvoll. Als einziges Medikament dieser so genannten Standardtherapie mit Digoxin und Diuretika konnte für Spironolacton ein positiver klinischer Effekt in einer prospektiven, randomisierten Studie nachgewiesen werden (12).
Vasodilatatoren
Bei herzinsuffizienten Kindern mit Links-Rechts-Shunt wurde der Einsatz von Vasodilatatoren empfohlen (3), um die Umverteilung der Teilkreisläufe zugunsten der Körperdurchblutung zu erwirken. Eine Metaanalyse der hämodynamischen Daten ergab, dass das Ziel einer Reduktion der Lungendurchblutung mit Hydralazin und Nitroprussid nicht erreicht wird (15). Das Auftreten einer arteriellen Hypotension unter Vasodilatatoren führt vor allem im Säuglingsalter zu einer reaktiven neurohumoralen Stimulation, die als prognostisch ungünstig angesehen werden muss. Leider gibt es keine Studie zur Therapie der Herzinsuffizienz bei angeborenen Herzfehlern mit Vasodilatanzien, die klinische Endpunkte untersucht hat.
Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren
Die ACE-Hemmer Captopril und Enalapril werden seit 1988 zur medikamentösen Therapie der Herzinsuffizienz bei Säuglingen mit angeborenen Herzfehlern eingesetzt. Obwohl die Größe des Links-Rechts-Shunts im hämodynamischen Akutversuch signifikant reduziert wird, konnte ein positiver klinischer Effekt in prospektiven, randomisierten Studien bisher nicht nachgewiesen werden.
Bei der retrospektiven Analyse des klinischen Verlaufs von elf schwer herzinsuffizienten Säuglingen mit Links-Rechts-Shunt, die vom Autor im
Herzzentrum der Georg-August-Universität, Göttingen, mit Captopril behandelt wurden (6), war der Herzinsuffizienz-Score während der ACE-Hemmer-Therapie weiter deutlich erhöht (Tabelle). Der Kranken­haus­auf­enthalt konnte durch den zusätzlichen Einsatz von Captopril im Vergleich zur alleinigen Therapie mit Digoxin und Diuretika nicht verkürzt werden. Während der oralen Dauertherapie mit Captopril wurde eine reaktive Renin- und Aldosteron-Ausschüttung (Escape-Phänomen) bei diesen Kindern gemessen, die vermutlich durch den medikamentös induzierten Abfall des mittleren Aortendruckes verursacht wurde.
b-Adrenozeptor-Blocker
1998 wurde erstmals über den erfolgreichen Einsatz des Betablockers Propranolol bei sechs schwer herzinsuffizienten Säuglingen mit Links-Rechts-Shunt berichtet, die in der Kinderkardiologischen Abteilung des Universitätsklinikums Göttingen behandelt wurden (4). Primär wurden Säuglinge mit schwerer Herzinsuffizienz nach Palliativoperationen bei komplexen Herzfehlern (Pulmonalarterienbanding, aortopulmonaler Shunt) behandelt, bei denen eine frühe weitere Operation mit einem deutlich erhöhten Operationsrisiko vergesellschaftet ist. Therapieziel bei herzinsuffizienten Säuglingen mit gut korrigierbaren Herzfehlern (Ventrikelseptumdefekt, kompletter atrioventrikulärer Septumdefekt) war eine präoperative Stabilisierung vor der angestrebten Korrekturoperation im Alter von sechs Monaten. Grundlage dieses therapeutischen Heilversuchs und der anschließenden klinischen Studie, die von der Göttinger Ethikkommission geprüft und genehmigt wurde, waren die pathophysiologischen Untersuchungen und die positiven Erfahrungen mit der Betablockertherapie bei herzinsuffizienten Erwachsenen.
In der prospektiven, randomisierten Studie CHF-PRO-INFANT (8) wurden zehn schwer herzinsuffiziente Säuglinge mit Digoxin und Diuretika und weitere zehn Säuglinge zusätzlich mit Propranolol behandelt. Es konnte gezeigt werden, dass nach Gabe von Propranolol die Pumpfunktion des Systemventrikels unverändert normal bleibt und es zu keinem signifikanten Abfall des systemischen Herzzeitvolumens und mittleren arteriellen Blutdrucks kommt. Die Herzinsuffizienzsymptomatik war während der Propranololtherapie signifikant rückläufig, was mithilfe von zwei Herzinsuffizienz-Scores, die speziell für Säuglinge entwickelt wurden, dargestellt werden konnte (Tabelle).
Eine deutlich bessere Ernährbarkeit und die Verkürzung des stationären Aufenthalts waren weitere Zeichen der klinischen Wirksamkeit der Betablockertherapie. Wichtigster Akuteffekt der Propranololtherapie war der Abfall der mittleren Herzfrequenz und die Zunahme der Herzfrequenzvariabilität als Zeichen der abnehmenden Sympathikusaktivierung und Zunahme der verminderten Parasympathikusaktivität (7). Zusätzlich war unter der Betablockertherapie die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems signifikant rückläufig, was unter anderem auch durch den geringeren Bedarf an Schleifendiuretika bedingt war. Außerdem konnte gezeigt werden, dass bei schwer herzinsuffizienten Säuglingen mit Links-Rechts-Shunt die medikamentöse Therapie mit dem Betablocker Propranolol zum Abfall der pathologisch erhöhten löslichen Tumor-Nekrosefaktor-Rezeptoren führt (10). Diese Beobachtung wurde kürzlich bei herzinsuffizienten Erwachsenen bestätigt und trägt möglicherweise entscheidend zur Aufklärung der therapeutischen Effekte der Betablockertherapie bei.
Die Verbesserung der klinischen Symptomatik der mit Propranolol behandelten Kinder ist vor allem durch Effekte auf die neurohumorale Aktivierung und Immunaktivierung erklärbar. Eine signifikante Reduktion des Links-Rechts-Shunts oder ein Anstieg des systemischen Herzzeitvolumens unter Betablockertherapie waren sowohl bei den invasiven als auch nichtinvasiven hämodynamischen Messungen nicht nachzuweisen.
Als Zeichen einer verbesserten diastolischen Ventrikelfunktion während der Dauertherapie mit Propranolol waren die linksatrialen Mitteldrucke und die enddiastolischen Ventrikeldrucke niedriger als bei Kindern, die mit Digoxin, Diuretika und gegebenenfalls Captopril behandelt wurden. Die Betablockertherapie wurde in die Empfehlungen zur medikamentösen Therapie der Herzinsuffizienz von Kindern mit angeborenen Herzfehlern aufgenommen (14).

Manuskript eingereicht: 22. 1. 2002, revidierte Fassung angenommen: 26. 6. 2002

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 2555–2559 [Heft 39]

Literatur
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6. Buchhorn R, Ross RD, Hulpke-Wette M et al.: Effectiveness of low dose captopril versus propranolol therapy in infants with severe congestive failure due to left-to-right shunts. Int J Cardiol 2000; 76: 227–233.
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10. Buchhorn R, Wessel A, Hulpke-Wette M, Bürsch J, Werdan K, Loppnow H: Endogenous nitric oxide production and soluble tumor necrosis factorreceptor levels are enhanced in infants with congenital heart disease. Crit Care Med 2001; 29: 2208–2210.
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Anschrift des Verfassers:
Priv.-Doz. Dr. med. Reiner Buchhorn
Abteilung Pädiatrische Kardiologie und
Pädiatrische Intensivmedizin
Herzzentrum Göttingen
Universitätsklinikum Georg-August-Universität
Robert-Koch-Straße 40
37075 Göttingen
E-Mail: rbuchho@gwdg.de

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