ArchivDeutsches Ärzteblatt40/2002Arzneimittel: Risiken nach der Zulassung

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Arzneimittel: Risiken nach der Zulassung

Berthold, Heiner

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Die Autoren einer US-Studie empfehlen Vorsicht bei der Verschreibung von Arzneimitteln mit innovativen Wirkstoffen, wenn wirksame ältere Substanzen zur Verfügung stehen.

Die Erfassung von bisher unbekannten, schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) nach der Markteinführung von Arzneimitteln mit neuartigen Wirkstoffen ist eine wichtige Aufgabe, an der sich auch die Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ), Köln, durch ihr Spontanerfassungssystem seit langem beteiligt. Klinische Studien sind häufig nicht in der Lage, schwere UAW, insbesondere wenn diese selten sind oder nur unter bestimmten Risikokonstellationen vorkommen, vor der Zulassung zu erfassen. Eine bemerkenswerte wissenschaftliche Studie aus den USA hat jetzt die Art, Häufigkeit und den Zeitpunkt der Warnhinweise („black box warnings“) im Physicians’ Desk Reference (PDR), einem der Roten Liste® vergleichbaren Verzeichnis, untersucht. Sie ging damit der Frage nach, ob sich Ärzte bei der Verschreibung von neuartigen Arzneimitteln wegen des Risikos noch unbekannter schwerer UAW generell zurückhalten sollten (1).
Sicherheit erst nach einigen Jahren abschätzbar
In der Studie untersuchten Lasser und ihre Kollegen (auch unter Beteiligung einer Verbraucherschutzorganisation) die Zeitspanne zwischen dem Zulassungszeitpunkt und dem Auftreten eines besonderen Warnhinweises im PDR beziehungsweise der Marktrücknahme anhand von statistischen Methoden, die sonst üblicherweise bei der Analyse von Überlebenszeiträumen verwendet werden (so genannte Kaplan-Meier-Methode). Dabei wurden zwischen 1975 und 2000 bei allen 548 in diesem Zeitraum zugelassenen Arzneimitteln mit neuartigen Wirkstoffen 56 Warnhinweise oder Marktrücknahmen beobachtet, was einem Anteil von 10,2 Prozent entspricht (8,2 Prozent der Arzneimittel erhielten einen neuen Warnhinweis, 2,9 Prozent mussten vom Markt genommen werden). Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Arzneimittel einen besonderen Warnhinweis erhalten oder vom Markt genommen werden muss, beträgt über 25 Jahre 20 Prozent. Ein neuer Wirkstoff hat über 25 Jahre eine Wahrscheinlichkeit von vier Prozent, vom Markt genommen werden zu müssen.
Rund die Hälfte der Rückrufe erfolgte innerhalb der ersten zwei Jahre, die Hälfte der besonderen Warnhinweise innerhalb der ersten sieben Jahre. Häufigste Gründe waren kardiovaskuläre Toxizität (21 Prozent), Lebertoxizität (19 Prozent), hämatologische Toxizität (16 Prozent) und erhöhtes Risiko in der Schwangerschaft (11 Prozent).
Die Autoren folgern, dass die Sicherheit von neuen Wirkstoffen erst nach einigen Jahren der Erfahrung hinreichend abgeschätzt werden kann. Die amerikanische Zulassungsbehörde sollte daher ihre Sicherheitsanforderungen an Neuzulassungen höher schrauben, wenn wirksame und sichere Therapien in der entsprechenden Indikation bereits vorhanden sind oder wenn das Arzneimittel nur zur Behandlung einer gutartigen Erkrankung bestimmt ist. In diesem Kontext weisen sie darauf hin, dass sehr wohl bei einigen Substanzen, wie zum Beispiel Grepafloxacin, bereits vor der Zulassung Erkenntnisse über eben die Risiken bestanden, derentwegen sie später vom Markt genommen wurden.
Darüber hinaus kritisieren die Autoren Widersprüche bei der Anbringung von Warnhinweisen, wenn beispielsweise die Hinweise nur bei einigen, aber nicht allen Vertretern einer Klasse von Wirkstoffen angebracht werden. Sie schlagen vor, dass dies einheitlich erfolgt, sobald ein Klasseneffekt vermutet wird. Außerdem wird – in Übereinstimmung mit alten Forderungen der AkdÄ – vorgeschlagen, den Zeitpunkt der Zulassung deutlicher für den Patienten kenntlich zu machen. In Deutschland unterliegt ein neuartiger Wirkstoff nach § 49 AMG der „automatischen Verschreibungspflicht“ für fünf Jahre. Eine Kenntlichmachung dieser Frist für den Patienten, zum Beispiel auf der Verpackung, erfolgt jedoch leider nicht.
Wichtig ist Mitwirkung der Ärzte bei der Erfassung
Die Autoren empfehlen große Vorsicht bei der Verschreibung von Arzneimitteln mit innovativen Wirkstoffen, insbesondere wenn wirksame ältere Substanzen zur Verfügung stehen. Sie befürworten eine sorgfältige Patientenaufklärung über den Mangel an Erfahrung mit derartigen Wirkstoffen. Außerdem betonen sie die gerade bei neuen Wirkstoffen bestehende Notwendigkeit, jede beobachtete schwere UAW an das nationale Spontanerfassungssystem zu melden.
Vertreter der in der Studie mehrfach kritisierten Food and Drug Administration (FDA) (2) versuchen in einem begleitenden Editorial, die Kernbotschaft der Autoren abzuschwächen. Zum einen kämen schwere UAW nur sehr selten vor, und nachweisliche Vorteile eines neuen Wirkstoffs dürften einem Patienten nicht vorenthalten werden. Zum anderen sei die Beobachtung von schweren UAW in der letzten Zeit verbessert worden, wodurch diese vergleichsweise früher erfasst würden. Dabei werde heute besonderes Augenmerk auf Veränderungen der kardialen Repolarisation (QT-Verlängerung et cetera), die Hepatotoxizität sowie die Interaktionsmöglichkeiten durch Hemmung des hepatischen Arzneimittelmetabolismus gelegt. Den von vielen kritischen Experten konstatierten Zusammenhang eines in den vergangenen Jahren zu beobachtenden Rekordtempos bei Zulassungen und der spektakulären Rate an bald folgenden Marktrücknahmen scheinen die FDA-Mitarbeiter aus den Augen verloren zu haben.
Die Ergebnisse dieser Studie bestätigen die oft wiederholte Aufforderung der AkdÄ an die Ärzte, durch häufigere und qualifizierte Meldungen neue UAW rasch erkennen zu helfen und dadurch die Zeitspanne von der Zulassung eines neuen Arzneimittels bis zur Anbringung von Warnhinweisen oder zur eventuell aus Sicherheitsgründen erforderlichen Marktrücknahme möglichst kurz zu gestalten. Hierdurch könnte die Zahl geschädigter Patienten reduziert werden.

Literatur
1. Lasser KE, Allan PD, Woolhandler SJ et al.: Timing of new Black Box Warnings and withdrawals for prescription medications. JAMA, Vol. 287 (2002), p 2215–2220.
2. Temple RJ, Himmerl MH: Safety of newly approved drugs – implications for prescribing. Editorial. JAMA, Vol. 287 (2002), p 2273–2275.
Prof. Dr. med. Heiner Berthold
Geschäftsführer der Arznei­mittel­kommission
der deutschen Ärzteschaft, Köln
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