ArchivDeutsches Ärzteblatt41/2002Änderungen der Arzneimittel-Richtlinien

BEKANNTGABEN DER HERAUSGEBER: Kassenärztliche Bundesvereinigung

Änderungen der Arzneimittel-Richtlinien

Dtsch Arztebl 2002; 99(41): A-2734 / B-2331 / C-2187

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LNSLNS Änderungen der Arzneimittel-Richtlinien
Der Bundes­aus­schuss der Ärzte und Krankenkassen hat in seiner Sitzung am 26. Februar 2002 beschlossen, die Anlage 4 der Richtlinien des Bundes­aus­schusses der Ärzte und Krankenkassen über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinien/AMR) in der Fassung vom 31. August 1993 (BAnz. S. 11155), zuletzt geändert am 3. August 1998 (BAnz. S. 14491), Anlage 4, zuletzt geändert am 3. Mai 2001 (BAnz. S. 18422), wie folgt zu ändern bzw. zu ergänzen:
Therapiehinweis nach Nr. 14 Arzneimittel-Richtlinien
Leflunomid (z. B. Arava®)
(Überarbeitung des bisherigen veröffentlichten Standes vom 21. 2. 2000)

Indikation
Leflunomid (Arava®) ist in Deutschland zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis (Alter der Patienten > 18 Jahre) seit dem 15. September 1999 im Handel. Es wurde in drei Wirkstärken (10 mg/20 mg/100 mg) eingeführt.
Wirkungen
Leflunomid ist eine zu den Isoxazolen gehörende „immunmodulierende“ Substanz. Es hemmt die Proliferation und Funktion von aktivierten („Autoimmun“-)Lymphozyten durch Beeinträchtigung der De-novo-Synthese von Pyrimidin respektive Nukleinsäuren. Der Engpass bei der Nukleinsäurensynthese lässt aktivierte Lymphozyten im Ruhestand der G1-Phase des Zellzyklus verharren. Leflunomid hemmt auch zelluläre Rezeptoren mit Tyrosinkinase-Funktion und damit die intrazelluläre Signalübermittlung. Hierauf ist vermutlich die Hemmung der Leukozytenadhäsion an das Gefäßendothel zurückzuführen.
Wirksamkeit
Die Wirksamkeit gegenüber Placebo konnte in mehreren randomisierten, doppelblinden Multizenter-Studien der Phase III bestätigt werden. Der Vergleich mit Sulfasalazin erbrachte bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit vergleichbare Ergebnisse. Im Vergleich zwischen Leflunomid und Methotrexat wurde hinsichtlich der primären Wirksamkeitsparameter kein signifikanter Unterschied beobachtet. Die therapeutische Wirkung ist normalerweise nach vier bis sechs Wochen zu erwarten. Wirksamkeit und Nebenwirkungen sind dosisabhängig.
Risiken – ggf. Vorsichtsmaßnahmen
Unerwünschte Wirkungen:
In klinischen Studien wurden gastrointestinale Beschwerden wie Durchfall, Übelkeit und Erbrechen beobachtet. Weiter kam es unter anderem zu reversiblem Haarausfall, Exanthembildung, Juckreiz, Magen- bzw. Bauchschmerzen und Dyspepsie. Während der Behandlung mit Leflunomid ist es in einigen Fällen zu schweren Leberschäden gekommen, die teilweise tödlich endeten. Daher ist während der Behandlung eine strenge Kontrolle der Leberwerte erforderlich. Leflunomid sollte unter Beachtung der in der Fachinformation angegebenen Vorsichtsmaßnahmen und den Empfehlungen zur Therapiekontrolle angewendet werden. Der aktive Metabolit hat eine Halbwertszeit von ein bis vier Wochen. Schwere Nebenwirkungen könnten daher auch nach dem Absetzen der Leflunomidbehandlung noch auftreten. Die gleichzeitige Verabreichung von hepato- oder hämatotoxischen DMARDs (zum Beispiel Methotrexat) ist nicht empfehlenswert. Soll nach der Leflunomidbehandlung auf ein DMARD umgestiegen werden, sollte deshalb vorher ein Auswaschverfahren durchgeführt werden. Darüber hinaus kann die Wirkung von Leflunomid verstärkt werden durch Rifampicin und Cimetidin. Aufgrund additiver hepatotoxischer Effekte sollte während der Leflunomidbehandlung auf Alkohol verzichtet werden.
Kontraindiziert ist Leflunomid unter anderem bei:
– schweren unkontrollierbaren Infekten
– Leberfunktionsstörungen
– mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz
– Patienten mit schweren Immundefekten
– Patienten mit deutlich eingeschränkter Knochenmarkfunktion oder ausgeprägter Anämie, Leukopenie oder Thrombozytopenie, die andere Ursachen als die rheumatoide Arthritis haben
– Patienten mit schwerer Hypoproteinämie, zum Beispiel bei nephrotischem Syndrom
– Schwangerschaft und Stillzeit
– Patienten unter 18 Jahren
– Leflunomid
Empfehlungen zur wirtschaftlichen Verordnungsweise
Es hat sich bisher keine eindeutige Überlegenheit gegenüber den auf dem Markt befindlichen Basistherapeutika gezeigt (Sulfasalazin, MTX). Voraussetzung für den Einsatz von Leflunomid ist daher das Versagen der bisherigen wirtschaftlichen Therapien (Sulfasalazin, MTX, orales/parenterales Gold, Hydroxychloroquin und geeignete Kombinationen von Basistherapeutika), zumal nur begrenzte Langzeiterfahrungen mit dem Wirkstoff vorliegen und die Risiken nicht unerheblich sind. Vor diesem Hintergrund ist eine individuelle Kosten-Nutzen-Analyse angezeigt. Die gleichzeitige Kombination von Leflunomid mit anderen Basistherapeutika oder TNF-alpha-Hemmern ist zurzeit Gegenstand klinischer Forschungen.
Kosten
Dem stehen folgende Jahreskosten für die in Studien als Vergleich herangezogenen Basistherapeutika gegenüber.
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