ArchivDeutsches Ärzteblatt42/2002Änderungen der Arzneimittel-Richtlinien: Therapiehinweis nach Nr. 14 Arzneimittel-Richtlinien – Infliximab bei rheumatoider Arthritis (z. B. Remicade®)

BEKANNTGABEN DER HERAUSGEBER: Kassenärztliche Bundesvereinigung

Änderungen der Arzneimittel-Richtlinien: Therapiehinweis nach Nr. 14 Arzneimittel-Richtlinien – Infliximab bei rheumatoider Arthritis (z. B. Remicade®)

Dtsch Arztebl 2002; 99(42): A-2806 / B-2390 / C-2238

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LNSLNS Änderungen der Arzneimittel-Richtlinien: Der Bundes­aus­schuss der Ärzte und Krankenkassen hat in seiner Sitzung am 26. Februar 2002 beschlossen, die Anlage 4 der Richtlinien des Bundes­aus­schusses der Ärzte und Krankenkassen über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinien/AMR) in der Fassung vom 31. August 1993 (BAnz. S. 11155), zuletzt geändert am 3. August 1998 (BAnz. S. 14491), Anlage 4, zuletzt geändert am 3. Mai 2001 (BAnz. S. 18422), wie folgt zu ändern bzw. zu ergänzen:
Therapiehinweis nach Nr. 14 Arzneimittel-Richtlinien: Infliximab bei rheumatoider Arthritis (z. B. Remicade®)

Indikation
Infliximab ist ein chimärer, monoklonaler IgG1-Antikörper, der in Deutschland zugelassen ist zur Behandlung:
c der Reduktion der Symptomatik und Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die nur unzureichend auf krankheitsmodifizierende Präparate, einschließlich Methotrexat (MTX), angesprochen haben,
c sowie zur Behandlung des Morbus Crohn (siehe gesonderten Therapiehinweis, veröffentlicht im Bundesanzeiger am 21. 4. 2001).
Die Wirksamkeit und die Verträglichkeit bei rheumatoider Arthritis sind nur für die kombinierte Anwendung mit MTX belegt.
Wirkungen
Der monoklonale, human-murine Antikörper bindet mit hoher Affinität sowohl an lösliche als auch an transmembrane Formen von Tumornekrosefaktor alpha (TNFa), aber nicht an Lymphotoxin-a (TNFb). Infliximab bildet rasch stabile Komplexe mit menschlichem TNFa, ein Vorgang, der mit der Hemmung von TNFa-Bioaktivität einhergeht. Neben der nachweisbaren Reduktion von TNFa kommt es zu einer Verminderung des normalerweise bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erhöhten Entzündungsmarkers im Serum, dem C-reaktiven Protein (CRP) und zu einer Absenkung des Serum-Interleukin-6-(IL-6-)Spiegels.
Wirksamkeit
Die Wirksamkeit wurde bei 428 Patienten, die trotz Behandlung mit Methotrexat eine rheumatoide Arthritis haben, in einer fünfarmigen randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie untersucht. Eingesetzt wurden Placebo oder Infliximab in unterschiedlichen Dosierungen (3 mg/kg oder 10 mg/kg) und Infusionsintervallen (4 bzw. 8 Wochen nach jeweils drei initialen Infusionen in den Wochen 0–2–6). Die vorbestehende Therapie mit MTX (im Median 15 mg/Tag) wurde beibehalten.
Eine Verbesserung der klinischen Symptomatik (definiert als mindestens 20-prozentige Reduktion nach den ACR-Kriterien) wurde bei der später zugelassenen Applikationsweise (3 mg/Kg Körpergewicht alle 8 Wochen + MTX) nach 54 Wochen bei 36 von 86 Patienten
(42 Prozent) beobachtet (Placebo + MTX: 15/88). Auch ein radiologischer Score (Hemmung der Progression der Gelenkzerstörung) und die Beurteilung der körperlichen Funktionsfähigkeit zeigten einen günstigeren Verlauf in der Therapiegruppe. Das klinische Ansprechen war ab der zweiten Woche zu verzeichnen. Es konnte im bisher vorgestellten Zeitraum (bis zur 102. Woche) aufrechterhalten werden. Eine Dosissteigerung oder die Verkürzung der Infusionsintervalle führten zu keinem signifikant besseren Ansprechen.
Risiken – ggf. Vorsichtsmaßnahmen
Infliximab ist kontraindiziert bei Patienten mit Tuberkulose oder anderen opportunistischen Infektionen, schweren Infektionen wie Sepsis, Abszessen, Infektionen sowie mittelschwerer oder schwerer Herz-
insuffizienz. Bei Patienten mit leichter Herzinsuffizienz ist besondere Vorsicht geboten.
Gebärfähige Frauen sollten eine adäquate Empfängnisverhütung betreiben und diese über mindestens sechs Monate nach der letzten Infusion fortführen. Bei Kindern unter 17 Jahren ist die Wirksamkeit und Verträglichkeit bisher nicht geprüft.
Die Patienten müssen vor, während und nach der Behandlung mit Remicade® hinsichtlich des Auftretens von Infektionen, einschließlich einer Tuberkulose, genau beobachtet werden. Bei Auftreten einer schweren Infektion oder Sepsis muss die Behandlung mit Remicade® abgesetzt werden.
Bevor die Therapie mit Remicade® begonnen wird, müssen alle Patienten hinsichtlich einer aktiven oder inaktiven („latenten“) Tuberkulose beurteilt werden. Diese Beurteilung muss eine ausführliche klinische Anamnese, einschließlich einer Tuberkulosevorerkrankung oder möglichen Kontakts zu Tuberkulose-Kranken und einer vorherigen und/oder derzeitigen immunsuppressiven Therapie, umfassen. Geeignete Screeningtests, das heißt ein Tuberkulintest und eine Röntgenaufnahme des Thorax, sollten bei allen Patienten durchgeführt werden. Ärzte, die Remicade® verordnen, sollten daran denken, dass es bei schwer kranken oder immungeschwächten Patienten zu falschnegativen Ergebnissen beim Tuberkulintest kommen kann. Bei Diagnose einer aktiven Tuberkulose darf auf keinen Fall eine Behandlung mit Remicade® eingeleitet werden.
Bei Bestehen einer inaktiven Tuberkulose muss eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten vorgenommen werden. Für den Fall einer positiven Therapieentscheidung muss zunächst eine Anti-Tuberkulose-Behandlung erfolgen.
Infliximab wird sowohl mit akuten infusionsbedingten Reaktionen, einschließlich anaphylaktischem Schock, als auch einer verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion in Zusammenhang gebracht. Akute infusionsbedingte Reaktionen treten während oder innerhalb von zwei Stunden nach der Infusion auf und sind während der ersten und zweiten Infusion am wahrscheinlichsten.
Bei einigen Patienten können gegen Infliximab gebildete Antikörper schwerwiegende allergische Reaktionen verursachen. Diese Antikörper können nicht immer in Serumproben nachgewiesen werden. Bei 25 Prozent der Patienten wurde eine verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion beobachtet, wenn Infliximab nach einem Zeitraum von zwei bis vier Jahren erneut eingesetzt wurde. Eine erneute Anwendung nach einer Therapiepause von mehr als 15 Wochen wird nicht empfohlen.
Empfehlungen zur wirtschaftlichen Verordnungsweise
Die Behandlung mit Infliximab stellt eine Alternative zur Reduktion der Symptomatik und Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis dar, wenn eine Therapie mit allen individuell indizierten DMARDs („Basistherapeutika“) einschließlich MTX bis zu einer Dosis von 25 mg pro Woche (+ gegebenenfalls Folinsäure) und deren Kombinationen erfolglos geblieben ist. Diese müssen lang genug (in der Regel mindestens sechs Monate), in adäquater Dosis und unter fachlich kompetenter Überwachung eingesetzt worden sein.
Bei der Indikation rheumatoide Arthritis erfolgt die Infusion nach der Initialphase (0.–2.–6. Woche) alle acht Wochen. Für höhere Dosierungen als 3 mg/kg oder eine Verkürzung des Infusionsintervalls auf zum Beispiel vier oder sechs Wochen liegt keine Zulassung vor.
Infliximab muss zusammen mit MTX verabreicht werden. Soweit eine Indikation für eine Therapie mit einem TNF-alpha-Hemmer besteht und keine gesicherte Kontraindikation für MTX oder Infliximab vorliegt, ist derzeit eine Prioritätensetzung aufgrund der Studienlage nicht möglich. Damit stellt die Wirtschaftlichkeit einen wesentlichen Gesichtspunkt bei der Produktwahl dar. Die Praxisausstattung (Unterbringung für die zweistündige Infusion und die ein- bis zweistündige Nachüberwachung) begründet keine unwirtschaftliche Produktwahl.
Die Therapie ist zu beenden, wenn nach acht bis zwölf Wochen keine signifikante Besserung der klinischen und humoralen Entzündungsaktivität zu verzeichnen ist.
Infliximab ist weder zugelassen noch hinreichend evaluiert für die Anwendung bei weiteren entzündlich-rheumatischen Erkrankungen wie der Juvenilen Chronischen Arthritis oder seronegativen Spondarthritiden (zum Beispiel Ankylosierende Spondylitis).
Kosten
Bei rheumatoider Arthritis werden für einen Erwachsenen pro Infusion zwei beziehungsweise drei Trockenampullen benötigt (3 mg/kg Körpergewicht). Somit ist pro Infusion mit Kosten von circa 1 660 € bzw. (häufiger) 2 390,– € zuzüglich der Kosten für MTX zu rechnen.
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