ArchivDeutsches Ärzteblatt43/2002HIV-Infektion: hoffnungsvolle Therapieansätze, aber keine Entwarnung

MEDIZIN: Kongressberichte und -notizen

HIV-Infektion: hoffnungsvolle Therapieansätze, aber keine Entwarnung

Dtsch Arztebl 2002; 99(43): A-2868 / B-2439 / C-2284

Göbels, Klaus; Oette, Mark; Häussinger, Dieter

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LNSLNS Angesichts von weltweit mehr als 40 Millionen HIV-Infizierten im Jahr 2001 und einer weiter ungebremsten Zunahme der Infektion in Entwicklungs- und Schwellenländern einschließlich der osteuropäischen Staaten und der ehemaligen Sowjetunion hat sich die Brisanz der Pandemie nicht verändert. Dies wurde auf dem 14. Welt-AIDS-Kongress, der im Juli 2002 in Barcelona stattfand, deutlich.
Auch mit langjähriger hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) ist die HIV-Infektion weiterhin nicht heilbar, was in vielen immunologisch orientieren Kongressbeiträgen unterstrichen wurde. Ferner ist der Zugang zur Therapie in Ländern mit niedrigem Bruttosozialprodukt ein großes Problem: Bei 30 Millionen Infizierten auf dem afrikanischen Kontinent werden nur 30 000 Menschen (0,1 Prozent) mit einer HAART behandelt. Mittlerweile sind erste Erfolge mit Kombinationspräparaten zu verzeichnen, die zu monatlichen Therapiekosten von weniger als 50 US-Dollar hergestellt werden. Vorbedingung einer erfolgreichen Therapie ist eine Überwachung immunologischer, virologischer und klinischer Parameter, da sonst Therapieversagen, Resistenzentwicklung und klinischer Progress drohen. Auf Initiative der WHO wurde beispielsweise eine semiquantitative Bestimmung der Helferzellen etabliert, die ohne die in den Industriestaaten üblichen labortechnischen Geräte durchgeführt werden kann, und einen groben aber klinisch relevanten Wert liefert. Auf dem Gebiet der neuen Proteaseinhibitoren (PI) ist Tipranavir ein nichtpeptidischer PI mit sehr günstigem Resistenzprofil: Um eine Resistenz gegen diesen Wirkstoff zu erzeugen, sind mindestens 15 Mutationen notwendig. Eine Kombination mit Ritonavir (RTV) scheint ausreichende Plasmaspiegel zu gewährleisten und das Nebenwirkungsprofil günstig zu beeinflussen. Im Herbst 2002 werden entsprechende Phase-3-Studien anlaufen. Bristol Myers Squibb präsentierte den neuen PI Atazanavir. Ein deutlicher Vorteil dieser Substanz besteht in der einmal täglichen Gabe sowie einem günstigen Einfluss auf den Lipidstoffwechsel. TMC 125 (der Firma Tibotec), ein neuer nichtnukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI), bindet mit größerer Affinität an die reverse Transkriptase und ist daher auch bei multiresistenten Virussubtypen noch wirksam. Bei therapienaiven Probanden konnte bereits in der Monotherapie mit zweimal 900 mg die Viruslast um den Faktor 100 gesenkt werden. Bei multipel vorbehandelten Patienten mit NNRTI-Resistenz konnte durch Austausch gegen TMC 125 die Viruslast nach einer Woche um den Faktor 8 gesenkt werden. Häufigste Nebenwirkungen waren Diarrhö und Kopfschmerzen.
Therapie ohne NRTI
Das Dogma, dass nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI) ein unverzichtbarer Bestandteil der HAART sind, wird infrage gestellt. In einer europäischen Pilotstudie mit 74 Teilnehmern erhielten die Patienten eine Kombination aus den Proteasehemmern Indinavir und Ritonavir sowie dem NNRTI Efavirenz mit oder ohne Stavudin. Nach 24 Wochen zeigte sich hinsichtlich der Viruslast und der Zahl der Helferzellen kein signifikanter Unterschied. Dies bedeutet, dass die NRTI-Komponente keinen signifikanten Einfluss auf die Senkung der Viruslast hatte.
In einem weiteren Therapieansatz werden ausschließlich NRTI verabreicht. Ein Vorteil ist die einfachere Einnahme, von im günstigsten Fall zwei Tabletten am Tag (Trizivir). In einer spanischen Studie mit drogenabhängigen HIV-Infizierten, die in der Vergangenheit eine schlechte Compliance zeigten, konnte mit diesem vereinfachten Therapieregime im Mittel eine Senkung der Viruslast um den Faktor 40 und ein Anstieg der CD4-Zellen um durchschnittlich 124/µl in 24 Wochen erreicht werden. Ob und nach welcher Zeit Resistenzen auftraten, blieb unbeantwortet.
Eine entgegengesetzte Strategie wird durch das so genannte Double-boosting-Regime verfolgt. Hierbei werden drei Proteaseinhibitoren (Lopinavir, Saquinavir, Ritonavir) kombiniert, wobei Ritonavir in altbewährter Weise zur Boosterung der Plasmaspiegel von Lopinavir und Saquinavir verwendet wird. Esteban Ribera, Barcelona, zeigte, dass durch die Boosterung sehr gute Plasmaspiegel von Lopinavir und Saquinavir erreicht werden. Dies stellt eine wertvolle Option für multipel vorbehandelte Patienten dar, die auf gleichmäßig hohe Konzentrationen von Saquinavir und Lopinavir angewiesen sind.
Neue Angriffspunkte
Attachment-Inhibitoren verhindern die Bindung des Virus an den CD4-Rezeptor. PRO 542 ist ein tetravalentes CD4-basiertes Protein, das in Phase-2-Studien viel versprechende Ergebnisse gezeigt hat. Die antivirale Wirksamkeit beschränkt sich nicht nur auf CD4-positive Lymphozyten, sondern auch auf Makrophagen und dendritische Zellen, sie ist somit nicht nur auf die CD4-positiven Lymphozyten beschränkt.
Bahige Baroudy stellte die neuen Inhibitoren des CCR5-Korezeptors von Schering vor. SCH-C wird zurzeit als Monotherapie in Phase-1-Studien getestet. Eine Senkung der Viruslast um den Faktor 10 konnte verzeichnet werden, allerdings kam es zu QT-Veränderungen im EKG. Es bleibt abzuwarten, ob die Nachfolgesubstanz SCH-D ein ähnliches Nebenwirkungsprofil aufweist. Große Beachtung fand der Fusionsinhibitor T-20 der Firma Roche, welcher unter dem Namen Enfuvirtide in den Markt eingeführt und ab Herbst 2002 bei Patienten mit multiplen Resistenzen eingesetzt werden soll. T-20 hemmt gp41, das nach CD4-Bindung für die Annäherung des Virus an die Zielzelle verantwortlich ist. Die Phase-3-Studien Toro 1 und 2 haben bei multipel vorbehandelten Patienten gezeigt, dass nach 24 Wochen individualisierter Therapie mit T-20 in der behandelten Gruppe die Viruslast um das Neunfache und bei etwa der Hälfte der Patienten die Viruslast unter die Nachweisgrenze gesenkt werden konnte. Größter Nachteil von T-20 ist, dass es zweimal täglich subkutan injiziert werden muss. Hierbei entwickelten 98 Prozent der Patienten Komplikationen an der Einstichstelle, allerdings brachen nur zwei Prozent der Teilnehmer die Studie aufgrund von Nebenwirkungen ab.
Viel Aufmerksamkeit wurde auch der Substanzgruppe der Integrasehemmer zuteil. Diese inhibieren den Einbau des viralen Genoms in das der Zielzelle (Grafik). Daria Hazuda von Merck, USA, stellte einige Moleküle vor, die in der Lage sind, die HIV-Integrase zu hemmen. Eine Resistenzentwicklung gegen Integrasehenmmer ging mit einer deutlichen Reduktion der „viralen Fitness“ einher, sodass resistente Viren gegenüber dem Wildvirus eine deutlich schlechtere Überlebenswahrscheinlichkeit aufwiesen. Eine weitere Substanz aus der Gruppe ist das L-870, das sich im Tierversuch an Affen als sehr potent erwiesen hat und oral eingenommen werden kann. Auch auf dem Gebiet der Reverse-Transkriptase- und der Protease-Hemmer gibt es erfreuliche Entwicklungen. Um die mitochondriale Toxizität, die möglicherweise für die Ausbildung der Lipodystrophie verantwortlich ist, zu vermeiden, werden viele neue Substanzen bereits in vitro auf eine entsprechende Nebenwirkung hin untersucht.
Therapiepausen
Eine kontrovers diskutierte Option waren Therapiepausen bei virologisch und immunologisch gut eingestellten Patienten. Joel Gallant von der Johns Hopkins Medical School präsentierte eine Studie, die zeigte, dass bei lange vorbehandelten Patienten mit einer Konzentration von CD4-Zellen von mehr als 600/µl und einer gut supprimierten Viruslast (32 Prozent der Studienteilnehmer hatten eine Viruslast unter der Nachweisgrenze), die Therapie bis zu 69 Wochen unterbrochen werden konnte. In dieser Zeit kam es zu einem schrittweisen Rückgang der CD4-Zellen und einem Anstieg der Viruslast. Der Wiederbeginn einer HAART war problemlos möglich. Im Hinblick auf die Langzeittoxizität sind Therapiepausen bei guter Immunität zumindest zu erwägen. Durch immunmodulatorische Prozesse wird versucht, die zytotoxische Immunität und die HIV-spezifische Immunität zu verbessern. Therapeutische Vakzinierungen während der HAART oder in Therapiepausen stellen eine zukünftige Therapieoption dar, um die HIV-spezifische Immunität zu unterstützen. In
einer drei Jahre dauernden spanischen Studie wurden 243 HIV-infizierte Patienten mit einem HIV-Immunogen (ohne gp120-Protein) behandelt. In der Verumgruppe verbesserte sich die HIV-spezifische zytotoxische T-Zell-Aktivität im Vergleich zur Kontrollgruppe. Eine suboptimale Behandlung und eine mangelnde Compliance sind hauptsächlich für die Ausbildung von Resistenzen bei HAART verantwortlich. US-amerikanische Daten weisen darauf hin, dass bei 63 Prozent der Patienten nach einem Jahr HAART die Viruslast nicht unter der Nachweisgrenze lag. Von diesen Personen wiesen 78 Prozent mindestens eine Resistenz (gegen eine Substanzklasse) und 51 Prozent eine Multiresistenz auf.
Die Zunahme von Resistenzen gegen die antiretroviralen Substanzen stellt eine weltweite Herausforderung dar. Aus diesem Grunde wurde in Barcelona eine Initiative der WHO vorgestellt, die von Stefano Vella vorgetragen wurde. Ziel der Initiative ist die Sammlung von Daten zur Resistenzentwicklung bei behandelten und therapienaiven HIV-Positiven weltweit in einer großen Datenbank. Diese soll frei zugänglich sein und helfen, Strategien zur Bekämpfung der weiteren Ausbreitung von Resistenzen zu entwickeln. Das „HIV Drug Resistance Surveillance Network“ kann unter der Adresse www.who.int/hiv_AIDS/ eingesehen werden. Ein vergleichbares europäisches Projekt, SPREAD-Projekt genannt, koordiniert Charles Boucher von der Universität Utrecht.

Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Mark Oette
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie
und Infektiologie
Heinrich-Heine-Universität
Moorenstraße 5, 40225 Düsseldorf

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