ArchivDeutsches Ärzteblatt43/2002Änderungen der Arzneimittel-Richtlinien: Therapiehinweis nach Nr. 14 Arzneimittel-Richtlinien – Glatirameracetat (Synonyme: Copolymer 1, COP-1, z. B. Copaxone®) (Überarbeitung des bisherigen veröffentlichten Standes vom 31. 3. 2000)

BEKANNTGABEN DER HERAUSGEBER: Kassenärztliche Bundesvereinigung

Änderungen der Arzneimittel-Richtlinien: Therapiehinweis nach Nr. 14 Arzneimittel-Richtlinien – Glatirameracetat (Synonyme: Copolymer 1, COP-1, z. B. Copaxone®) (Überarbeitung des bisherigen veröffentlichten Standes vom 31. 3. 2000)

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LNSLNS Änderungen der Arzneimittel-Richtlinien
Der Bundes­aus­schuss der Ärzte und Krankenkassen hat in seiner Sitzung am 26. Februar 2002 beschlossen, die Anlage 4 der Richtlinien des Bundes­aus­schusses der Ärzte und Krankenkassen über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinien/AMR) in der Fassung vom 31. August 1993 (BAnz. S. 11155), zuletzt geändert am
3. August 1998 (BAnz. S. 14491), Anlage 4, zuletzt geändert am 3. Mai 2001 (BAnz. S. 18422), wie folgt zu ändern bzw. zu ergänzen:
Therapiehinweis nach Nr. 14 Arzneimittel-Richtlinien
Glatirameracetat (Synonyme: Copolymer 1, COP-1, z. B. Copaxone®)
(Überarbeitung des bisherigen veröffentlichten Standes vom 31. 3. 2000)


Indikation
Glatirameracetat ist seit 1996 in den USA zugelassen, es wurde seitdem verbreitet nach § 73 Abs. 3 AMG importiert. Im September 2001 wurde es im Rahmen des gegenseitigen Anerkennungsverfahrens der EU in Deutschland zugelassen zur Reduktion der Schubfrequenz bei Patienten, die ohne Hilfe gehfähig sind, mit schubförmig remittierender multipler Sklerose (MS), bei denen wenigstens zwei Schübe mit neurologischen Funktionsstörungen während der letzten zwei Jahre aufgetreten sind. Es ist nicht indiziert bei primär oder sekundär progredienter MS.
Wirkung
Glatirameracetat (früher: Copolymer 1) ist ein Polypeptid, das Ende der 60er-
Jahre entwickelt wurde, um die antigenen Eigenschaften von Myelin-Basischem Protein (MBP) zu simulieren. Die Substanz wird synthetisiert durch die Polymerisation der vier wichtigsten Aminosäuren des MBP (L-Alanin, L-Glutaminsäure, L-Lysin und L-Tyrosin).
Der Wirkmechanismus von Glatirameracetat ist bislang noch nicht eindeutig geklärt. Diskutiert wird unter anderem, dass die Induktion regulatorisch wirkender T-Suppressorzellen eine wichtige Rolle spielen könnte. Der Substanz werden immunmodulierende Eigenschaften zugeschrieben, eine unspezifische immunsuppressive Wirkung besteht nicht.
Wirksamkeit
Ab 1977 wurden zunächst offene Studien mit Copolymer 1 durchgeführt. Aus den Ergebnissen dieser Untersuchungen erhielt man Hinweise zur Dosis, Verträglichkeit und zur Wirkung. Seit 1987 wurden 3 kontrollierte Studien publiziert:
50 Patienten mit einer schubförmig verlaufenden multiplen Sklerose wurden zwei Jahre behandelt, diese Studie ergab in der Verum-Gruppe 0,32 Schübe, in der Placebogruppe 1,35 Schübe (statistisch signifikant).
In einer ebenfalls auf zunächst zwei Jahre angelegten multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Copolymer 1 an 251 Patienten mit schubförmig verlaufender MS untersucht. Der primäre Endpunkt war die Schubfrequenz im Behandlungszeitraum. In der Verum-Gruppe betrug die mittlere Schubrate im Untersuchungszeitraum 1,19, in der Placebogruppe 1,68, der Unterschied war statistisch signifikant. Die Behandlung hatte keinen statistisch signifikanten Effekt auf die Gehfähigkeit oder die anhaltende Progression des Behinderungsgrades (> 90 Tage). Dies wurde darauf zurückgeführt, dass Patienten in einem relativ frühen Krankheitsstadium eingeschlossen waren. In einem weiteren Schritt wurde die Studie um 1 bis 11 Monate verlängert (im Mittel 5,2 Monate in der Verum- und 5,9 Monate in der Placebo-Gruppe). Die Studienbedingungen der 24-monatigen Primärstudie blieben während dieser Zeit unverändert. Die Schubfrequenz über den gesamten Verlauf der Doppelblind-Studie lag bei 1,34 für die mit Copolymer 1 behandelten Patienten und bei 1,98 für diejenigen, die Placebo erhalten hatten. Am ehesten profitierten in dieser Studie von der Gabe von Copolymer 1 Patienten mit einem niedrigen Behinderungsgrad (EDSS 0-2).
Angeschlossen wurde eine offene Langzeitbeobachtung, die nach sechs Jahren immer noch 152 Patienten umfasste (inklusive ehemals Placebo-behandelter Patienten), die durchschnittliche jährliche Schubrate der Gruppe, die stets mit Glatirameracetat behandelt wurde, lag bei 0,42.
Eine weitere 2001 publizierte kontrollierte Studie mit 239 Patienten über neun Monate hatte als primären Endpunkt die Zahl der kontrastmittelanreichernden Läsionen im Kernspintomogramm bei schubförmigem Verlauf. Es ergab sich eine Reduktion von 29 Prozent (durchschnittlich 36,80 anreichernde Läsionen unter Placebo; 25,96 unter Verum; p = 0,003).
In einer Placebo-kontrollierten Untersuchung an 106 Patienten mit primär oder sekundär chronisch progredienter multipler Sklerose fand sich kein statistisch signifikanter Unterschied in der Progressionsrate zwischen der mit Verum und der mit Placebo behandelten Patientengruppe.
Kontrollierte Untersuchungen, in denen Copolymer 1 mit Betainterferon-Präparaten bezüglich Wirksamkeit und Nebenwirkungen verglichen wurde, wurden bisher nicht publiziert.
Kernspintomographische Untersuchungen zur Reduktion von aktiven Läsionen im Gehirn zeigen im Vergleich zu den Betainterferonen einen verzögerten und im publizierten Beobachtungszeitraum von neun Monaten weniger deutlichen Effekt. Dies ist möglicherweise mit unterschiedlichen Wirkmechanismen mit u. a. späterem Wirksamkeitseintritt zu erklären.
Risiken – ggf. Vorsichtsmaßnahmen
Unerwünschte Wirkungen: Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren lokale Reaktionen an der Injektionsstelle mit Indurationen, Schmerz, Juckreiz und Ausbildung von Erythemen, die von der Mehrheit der mit Glatirameracetat Behandelten berichtet wurden. Häufig waren auch vorübergehende, selbst limitierte, systemische Post-Injektions-Reaktionen mit Vasodilatation und Spannungsgefühl im Brustraum, Herzklopfen, Angstgefühl und/oder Dys-
pnoe. Diese Nebenwirkung begann innerhalb von Minuten nach der Injektion und hielt bis zu 30 Minuten an. Hämatologische Veränderungen oder Zeichen einer Lebertoxizität wurden nicht beobachtet.
Depressionen und grippeähnliche Symptome, die unter der Behandlung mit Betainterferonen auftreten können, wurden unter der Behandlung mit Glatirameracetat nicht häufiger beobachtet als unter Placebo. Die Antikörperbildung dürfte für die Behandlung ohne Bedeutung sein.
Kontraindiziert ist Glatirameracetat bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Glatirameracetat oder Mannitol sowie in der Schwangerschaft.
Empfehlungen zur wirtschaftlichen Verordnungsweise
Therapie der Wahl bei behandlungsbedürftigen Schüben sind Corticosteroide. Zur Langzeitbehandlung mit dem Ziel der Rezidiv-Prophylaxe und Verlangsamung der Progression der Erkrankung können bei gehfähigen Patienten mit mindestens zwei Schüben in zwei Jahren neben Glatirameracetat die in Deutschland zugelassenen Betainterferone (Interferon ß-1a oder Interferon ß-1b) eingesetzt werden. Auch die Gabe von Azathioprin bei multipler Sklerose ist vielfach sinnvoll. Die Zielgruppe hierfür sind Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose, wenn eine immunprophylaktische Therapie angezeigt ist und eine Therapie mit Betainterferon oder Glatirameracetat nicht möglich ist oder unter einer bisherigen Therapie mit Azathioprin ein stabiler Verlauf erreicht wurde. Für i.v.-Immunglobuline liegt eine Zulassung zur Behandlung der MS nicht vor.
Patienten, die mit Glatirameracetat behandelt werden, sollten eine gesicherte, schubförmig verlaufende MS aufweisen, selbstständig gehfähig und älter als 18 Jahre sein. Die Behandlung sollte von einem Neurologen überwacht und nach spätestens zwei Jahren überprüft werden.
Soweit eine Indikation für eine immunmodulatorische Therapie mit Betainterferonen oder Glatirameracetat besteht, ist derzeit eine Prioritätensetzung aufgrund vergleichender Studien nicht möglich. In dieser Situation stellen individuelle Faktoren wie die Schubrate, der Behinderungsgrad, die Verträglichkeit und die Kosten (Wirtschaftlichkeit) wesentliche Aspekte bei der Produktwahl dar.
Glatirameracetat ist – wie die anderen immunmodulatorischen Substanzen in der Therapie der MS – abzusetzen, wenn kein klinisch relevanter Therapieeffekt anhand zum Beispiel reduzierter Schubzahl und -schwere oder verminderter Krankheitsprogression dokumentiert ist. Kriterien für ein unzureichendes Ansprechen bei der Überprüfung nach spätestens zwei Jahren können eine unwesentlich veränderte oder gar zunehmende Schubrate oder ein EDSS-Anstieg um 1,0 oder mehr sein.
Glatirameracetat ist nicht indiziert und damit unwirtschaftlich bei
– primär chronisch-progredientem Verlauf,
– sekundärer Progredienz,
– fortgeschrittenen neurologischen Residuen mit Verlust der selbstständigen Gehfähigkeit,
– nicht dokumentierbarer individueller Wirksamkeit.
Die Kombination von Glatirameracetat mit anderen Immunmodulatoren ist Gegenstand der Forschung.
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