ArchivDeutsches Ärzteblatt44/2002Wie entsteht Sodbrennen? Pathomechanismen und Einflussfaktoren

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Wie entsteht Sodbrennen? Pathomechanismen und Einflussfaktoren

Dtsch Arztebl 2002; 99(44): A-2941 / B-2495 / C-2339

Pehl, Christian; Schepp, Wolfgang

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LNSLNS Zusammenfassung
Im Laufe eines Jahres leiden 25 bis 33 Prozent aller Menschen an Sodbrennen. Der klassische Auslöser ist saurer gastroösophagealer Reflux. Allerdings induzieren weniger als 20 Prozent der Refluxepisoden Sodbrennen, in Abhängigkeit von Ausmaß und Dauer des pH-Abfalls, betroffener Schleimhautfläche sowie Sensitisierung der Chemo-Nozizeptoren durch vorangegangene Refluxepisoden. Sodbrennen kann weiterhin durch Reflux von nichtsaurem Mageninhalt oder von Duodenalinhalt ausgelöst werden. Auch Nahrungsmittel und Getränke können Sodbrennen verursachen. Häufigkeit und Intensität der Beschwerden werden zudem durch individuell unterschiedliche Säuresensitivität und psychosoziale Faktoren beeinflusst. Letztlich scheinen auch Interaktionen zwischen der Chemo- und Mechanosensitivität des Ösophagus eine Rolle zu spielen. Die zahlreichen Mechanismen und Einflussfaktoren in der Genese des Sodbrennens erklären, warum das Ursachenspektrum von funktionellen Beschwerden über einen säurehypersensitiven Ösophagus bis zur klassischen Refluxkrankheit ohne und mit endoskopisch sichtbarer Refluxösophagitis reichen kann.

Schlüsselwörter: Sodbrennen, gastroösophagealer Reflux, Motilitätsstörung, Ernährung, Pathogenese

Summary
Heartburn – Pathomechanisms and Influencing Factors
Within one year about 25 to 33 per cent of the general population complain about heartburn. The classical mechanism is acidic gastroesophageal reflux. However, less than 20 per cent of all reflux episodes provoke heartburn depending on pH, reflux duration, proximal extent of reflux, and sensitisation of chemo-nociceptors by previous reflux episodes. Heartburn can also be induced by non-acidic volume or duodenogastroesophageal reflux. In addition, certain food and beverages can provoke heartburn. Furthermore, frequency and intensity of symptoms are influenced by an individually different acid sensitivity and psychosocial factors. Moreover, interactions between esophageal chemo- and mechanosensitivity might play a role in the genesis of heartburn. Due to the numerous mechanisms and influencing factors, the spectrum of diseases in patients with heartburn comprises functional complaints, an acid-hypersensitive esophagus, and gastroesophageal reflux disease without or with endoscopically visible lesions.

Key words: heartburn, gastroesophageal reflux, motility disturbance, diet, pathogenesis

Sodbrennen zählt zu den häufigsten Beschwerden in der Bevölkerung. Etwa 25 bis 33 Prozent aller Menschen in Ländern mit westlichem Lebensstandard leiden im Laufe von sechs bis zwölf Monaten an Sodbrennen (46, 48, 55, 59, 69, 116, 130). Dabei haben 6 bis 27 Prozent der Gesamtbevölkerung in diesen Ländern zumindest einmal pro Woche und 4 bis 11 Prozent sogar täglich Sodbrennen. Refluxbeschwerden sind dabei ein chronisches Problem, 58 bis 89 Prozent aller Betroffenen bleiben über Jahre symptomatisch. Üblicherweise assoziiert man Sodbrennen mit gastroösophagealem Reflux (GER). Dabei wird jedoch leicht übersehen, dass Sodbrennen auch durch andere Pathomechanismen ausgelöst werden kann, zum Beispiel durch Ösophagusdehnung (32) oder lokal irritativ wirkende Nahrungsmittel (83, 100). Umgekehrt induziert keineswegs jedes gastroösophageale Refluxereignis Sodbrennen. GER kommt täglich in geringem Ausmaß auch bei gesunden, beschwerdefreien Menschen vor (103, 115). Selbst bei Refluxkranken mit pathologischem Refluxausmaß mit endoskopisch sichtbarer Refluxösophagitis und/oder einer Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens durch refluxbedingtes Sodbrennen (26l) induzieren weniger als 20 Prozent der gastroösophagealen Refluxepisoden Sodbrennen (5). Dem Symptom Sodbrennen kann daher ein breites Spektrum von Ursachen beziehungsweise Erkrankungen zugrunde liegen (Grafik 1).
Es kann eine klassische Refluxkrankheit (GERD) vorliegen mit den zwei Unterformen der nichterosiven Refluxkrankheit (NERD) und der endoskopisch diagnostizierbaren Refluxösophagitis (26). Es kann aber auch ein hypersensitiver Ösophagus vorliegen, bei dem physiologische Refluxereignisse als Sodbrennen perzipiert werden (109, 121, 143), sodass die Patienten ebenfalls gut auf eine säuresuppressive Therapie ansprechen (143). Es kann sich schließlich um funktionelle Beschwerden handeln: Diese Patienten klagen zwar über Sodbrennen, es liegt aber weder ein pathologischer Reflux vor noch besteht eine Assoziation mit Refluxereignissen, und eine säuresuppressive Therapie bleibt ineffektiv (19, 143).
Im Folgenden werden die Pathomechanismen und Einflussfaktoren, die zum Sodbrennen führen, erläutert (Grafik 2). !
Saurer Reflux
Der klassische Mechanismus, der die Empfindung von Sodbrennen auslöst, ist die Stimulation ösophagealer Chemo-Nozizeptoren. Diese intraepithelial lokalisierten peripheren Endigungen spinaler, nichtvagaler Neurone (106) werden durch refluierte Magensäure (H+-Ionen) aktiviert. Eine Rezeptoraktivierung und afferente Leitung ihrer Signale nach zentral findet dabei bereits statt, wenn die Aktivierung noch nicht als schmerzhaft perzipiert wird (64), sodass es sich nicht um reine Nozizeptoren, sondern um Chemo-Nozizeptoren handelt. Die Erkennung refluierter Säure, auch ohne bewusste Perzeption in Form von Sodbrennen, mag dem Schutz der Ösophagusschleimhaut dienen, zum Beispiel durch reflektorische Stimulation der Speichelsekretion mit Säureneutralisation durch Bikarbonat im geschluckten Speichel (28, 127). Elektronenmikroskopische Studien zeigen, dass chronischer Reflux von Magensäure die Zellverbindungen des ösophagealen Plattenepithels lockert (131). Dadurch können später H+-Ionen leichter zu den terminalen Nervenendigungen diffundieren. Die mit der Lockerung der Zellverbindungen einhergehende Erweiterung des Interzellularspaltes findet sich nicht nur bei endoskopisch sichtbaren Refluxläsionen (GERD), sondern im selben Ausmaß auch bei NERD-Patienten. Dies erklärt, warum aufgrund der Intensität und Frequenz der Refluxbeschwerden nicht sicher zwischen Refluxpatienten ohne und mit dem Befund einer Refluxösophagitis unterschieden werden kann (4, 9, 41, 71, 91, 111, 117, 121).
Da nur ein Bruchteil aller Refluxereignisse Sodbrennen auslöst, müssen spezifische Faktoren eine Rolle spielen (Tabelle 1). Durch ösophageale Säureinstillation konnte nachgewiesen werden, dass das Auftreten von Sodbrennen vom intraösophagealen pH-Wert sowie von der Dauer der Säureeinwirkung abhängt (79, 122, 126). Bei wiederholter Säureinstillation kommt es schneller zu Sodbrennen (112, 122, 126), was für eine Sensitisierung der Chemo-Nozizeptoren im Rahmen wiederholter Säureexposition spricht (primäre Hypersensitivität). Dauer und Ausmaß der Sensitisierung korrelieren dabei mit der Dauer der vorangehenden Säureexposition und können über viele Stunden anhalten (112). Diese experimentellen Daten konnten in ösophagealen 24-Stunden-pH-Messungen bestätigt werden. Auch hier fand sich eine Abhängigkeit des Sodbrennens vom Ausmaß des pH-Abfalls und von der Dauer der Refluxepisode sowie eine Bahnung durch gehäuft vorangehende Refluxepisoden (5, 8, 57, 126, 146). Weusten und Mitarbeiter (146) fanden zudem eine Abhängigkeit des Auslösens von Sodbrennen von der räumlichen Ausdehnung des Refluxes, das heißt vom Ausmaß der Fläche der durch Säure angegriffenen ösophagealen Schleimhaut beziehungsweise der Zahl stimulierter Rezeptoren bei größerem Refluxvolumen. Möglicherweise reicht bei stärkeren Erosionen ein Kontakt mit einer geringeren Schleimhautfläche aus, damit H+-Ionen Sodbrennen auslösen können (5). Alternativ zur größeren Zahl stimulierter Rezeptoren kann die Auslösung von Sodbrennen bei weit nach proximal hinaufreichenden Refluxereignissen auch durch Stimulation von möglicherweise säuresensitiveren Rezeptoren im oberen Ösophagus bedingt sein, da von gesunden Probanden bei isolierter Säureperfusion des oberen Ösophagus schneller Sodbrennen verspürt wird als bei isolierter Säureperfusion des unteren Ösophagus (85).
Unter säuresuppressiver Therapie und nach Fundoplicatio löst Säureinstillation in die Speiseröhre seltener und erst bei längerer Kontaktzeit Sodbrennen aus (16, 74). Dies wurde als Beleg für eine therapiebedingte Verminderung der säureinduzierten Hypersensitivität der Chemo-Nozizeptoren gewertet. Während der Therapie normalisiert sich die bei NERD und Refluxösophagitis pathologische Potenzialdifferenz der Speiseröhre als Maß für den epithelialen Ionengradienten und damit für die Permeabilität sowie die funktionelle Integrität des Epithels (16, 50, 88). Daher ist auch eine Alternativerklärung für die reduzierte ösophageale Säuresensitivität während der Therapie möglich. Im Verlauf der Therapie kommt es zu einer Restitution der durch Säure zerstörten Zellverbindungen und damit der parazellulären Permeabilität, wodurch H+-Ionen nur noch in vermindertem Ausmaß zu den intraepithelial gelegenen Chemo-Nozizeptoren gelangen können.
Nichtsaurer Reflux
Die ösophageale 24-Stunden-pH-Metrie von Patienten mit Refluxkrankheit zeigt, dass nur ein Teil der symptomatischen Refluxepisoden mit saurem gastroösophagealen Reflux korreliert. Dementsprechend konnten Singh und Mitarbeiter (123) statistisch nachweisen, dass bereits bei einem Symptom-Index (Prozentsatz des mit saurem Reflux korrelierten Sodbrennens bezogen auf die Gesamtzahl der Ereignisse) von > 50 Prozent die Beschwerdeauslösung durch die Refluxkrankheit bewiesen ist. Andererseits zeigen diese Ergebnisse, dass es neben dem sauren Reflux weitere Faktoren geben muss, die Sodbrennen auslösen können.
Durch kombinierte Messungen von pH und Bilirubin (als Marker für Duodenalsekret) in der Speiseröhre zeigte sich, dass auch duodenogastroösophagealer Reflux (DGER, Reflux, der Gallensäuren und/oder Pankreassekret enthält) stattfindet (17, 137, 138). Zumeist handelt es sich beim DGER um einen kombinerten Reflux aus Magensäure (und Pepsin) und Duodenalinhalt, bisweilen findet sich aber auch ein isolierter, nichtsaurer Reflux von Duodenalinhalt. Isolierter wie kombinierter DGER können Sodbrennen auslösen (66, 75) (Tabelle 2). Kombinierter DGER scheint zudem die schädigende Wirkung von Magensäure auf die Ösophagusschleimhaut zu verstärken, während ein isolierter DGR nur selten eine Refluxösophagitis hervorruft (17, 25, 119, 136138).
Bisweilen klagen Patienten mit Refluxkrankheit auch während einer säuresuppressiven Therapie weiter über Sodbrennen. Zumeist findet man hier pH-metrisch eine unzureichende Säuresuppression beziehungsweise bei kombinierter pH- und Bilirubinmessung eine unzureichende Suppression von GER und/oder DGER als Ursache (25, 31). Gelegentlich besteht aber Sodbrennen trotz suffizienter Säuresuppression weiter. Durch ösophageale Impedanzmessung, die gastroösophagealen Gas- wie Volumenreflux unabhängig vom pH-Wert des Refluates nachweist, konnte gezeigt werden, dass auch nichtsaurer Volumenreflux Sodbrennen auslösen kann (140). Ob dies über die Stimulation von Chemo- oder Mechanosensoren in der Ösophaguswand erfolgt, ist bisher noch ungeklärt.
Nahrungsmittel
Sodbrennen kann unabhängig von GER, DGER oder Volumenreflux auch durch lokale Reizung der Ösophagusschleimhaut beziehungsweise der geschädigten intraepithelialen Nervenendigungen ausgelöst werden. Ein derartiger Effekt ist für eine Vielzahl von Nahrungsmitteln und Getränken bei Refluxpatienten bekannt und nachgewiesen (38, 42, 51, 68, 83, 87, 100, 108, 151) (Textkasten 1). Neben der lokalen irritativen Reizung ist auch für verschiedene Getränke, insbesondere Alkoholika, und Nahrungsmittel sowie für die Einnahme großvolumiger Mahlzeiten die vermehrte Auslösung von gastroösophagealem Reflux nachgewiesen worden (2, 10, 12, 39, 44, 56, 63, 81, 93-97, 107, 141) (Textkasten 1). Für Kaffee hängt dabei die Fähigkeit, GER zu induzieren und/oder lokal irritativ zu wirken, vom Herstellungsprozess, insbesondere vom Röstverfahren ab (10, 12, 22, 94, 139, 145).
Daneben können weitere Faktoren für den anamnestisch häufig berichteten Zusammenhang zwischen Nahrungsaufnahme und Sodbrennen verantwortlich sein. GER und DGER treten bevorzugt postprandial auf, da die Magendehnung transiente Relaxationen des unteren Ösophagussphinkters triggert. Diese dienen physiologisch dem Aufstoßen verschluckter Luft. Bei der Refluxkrankheit treten diese Relaxationen gehäuft auf beziehungsweise sind häufiger von Reflux von Mageninhalt begleitet (80). Daneben scheint postprandialer Reflux auch häufiger wahrgenommen zu werden. Dies könnte durch einen postprandial gesteigerten Volumenreflux erklärt werden. Darüber hinaus konnten Meyer und Mitarbeiter (79) zeigen, dass intraduodenale Fettinstillation die ösophageale Säuresensitivität erhöht. Die intraösophageale und intragastrale Fettinstillation hatte dagegen keinen Einfluss auf die Säuresensitivität (72). Fett im Intestinum ändert eine Vielzahl von Wahrnehmungen aus dem Gastrointestinaltrakt, zum Beispiel Induktion des Sättigungsgefühls, Verstärkung bewegungsinduzierter Übelkeit, schnelleres Unwohlsein bei Magendehnung mit Auftreten von Völlegefühl und Übelkeit (7, 36, 37, 102, 144). Völlegefühl und Übelkeit bei Magendehnung werden dabei durch Nerven vermittelt, die Cholecystokinin-A-Rezeptoren tragen (35). Möglicherweise spielt eine Interaktion von durch Fett induzierter Cholecystokinin-Freisetzung mit Cholecystokinin-A-Rezeptoren auf ösophagealen spinalen Afferenzen auch eine Rolle für die Erhöhung der Säuresensitivität durch intraduodenales Fett.
Individuelle Faktoren
Auch individuelle Faktoren sind für das Empfinden von Sodbrennen bedeutsam. Patienten mit hypersensitivem Ösophagus verspüren Sodbrennen bereits während der physiologischen, postprandial bei nahezu jedem Menschen vorkommenden Refluxepisoden (109, 121, 143). Die Diagnose des hypersensitiven Ösophagus ist durch eine 24-Stunden-pH-Metrie mit Quantifizierung der Refluxmenge und Begutachtung der Korrelation zwischen Sodbrennen und Refluxereignissen möglich. Diese Patienten sprechen ebenso gut auf eine säuresuppressive Therapie an wie klassische Refluxpatienten (143). Umgekehrt berichten bis zu 33 Prozent der Patienten mit peptischer Ösophagusstenose und Patienten mit Barrett-Ösophagus, dass sie niemals oder nur sehr selten Sodbrennen verspürt haben (60, 90, 104, 105, 124, 147). Bei intraösophagealer Säurebelastung berichten diese Patienten signifikant seltener und/oder erst bei höheren Säurevolumina oder länger dauernder Säureeinwirkung über Sodbrennen (6, 34, 49, 60, 118, 148). Das Barrettepithel scheint dabei in der Lage zu sein, die individuelle Säuresensitivität herabzusetzen, da durch endoskopische Ablation des Barrettepithels die verminderte Säuresensitivität auf das Niveau von Patienten mit Refluxösophagitis ansteigt (34).
Auch das Alter spielt vermutlich eine Rolle in der individuellen Säureempfindlichkeit. So ist bekannt, dass im Alter trotz stärkerer ösophagealer Säurebelastung und Entzündung die Intensität des Sodbrennens abnimmt (13, 14, 23, 33, 46, 134, 142, 153). Passend zu diesen klinischen Befunden induziert unter experimentellen Bedingungen intraösophageale Säureinstillation bei älteren Refluxpatienten erst nach längerer Applikation Sodbrennen als bei jüngeren Patienten (33). Auch die verminderte Säuresensitivität von Patienten mit Barrett-Ösophagus dürfte zumindest zum Teil altersbedingt sein (43).
Eine Steigerung der Refluxwahrnehmung, nicht jedoch der pH-metrisch verifizierten Refluxereignisse, findet sich auch durch Stress und psychosomatische und psychiatrische Komorbidität (1, 3, 11, 21, 24, 61, 62, 70, 82, 84, 87, 128). Dies mag der Grund sein, warum vereinzelt auch Menschen über Sodbrennen klagen, bei denen weder eine Refluxkrankheit noch eine Assoziation mit Refluxereignissen nachgewiesen werden kann (62, 84), und die in der Regel auch nicht auf eine säuresuppressive Therapie ansprechen (143). Dieser Befund wird in Anlehnung an vergleichbare Konstellationen im übrigen Verdauungstrakt als funktionelles Sodbrennen bezeichnet (19). Psychosoziale Faktoren beeinflussen aber nicht nur Häufigkeit und Intensität des Sodbrennens, sondern auch die Frequenz von Arztbesuchen aufgrund von Refluxbeschwerden (61). Umgekehrt können durch Stress abbauende Verfahren wie zum Beispiel Entspannungstraining die Beschwerde- und sogar die Refluxfrequenz gesenkt werden (77).
Motilität
Auch Interaktionen zwischen Chemo- und Mechanosensitivität des Ösophagus scheinen eine Rolle in der Genese des Sodbrennens zu spielen. So konnte sowohl bei gesunden Probanden als auch bei GERD-Patienten die Auslösung von Sodbrennen durch intraösophageale Ballondehnung nachgewiesen werden (18, 32). Individuell empfanden die Probanden bei vergleichbaren Ballonvolumina entweder einen Dehnungsschmerz oder Sodbrennen. Bei GERD-Patienten konnte durch Ballondehnung auch dann Sodbrennen ausgelöst werden, wenn die Möglichkeit eines sauren gastroösophagealen Refluxes durch Therapie mit Protonenpumpen-Hemmern ausgeschlossen war (32). Diese Befunde erklären, warum Patienten auch unter säuresuppressiver Therapie bei Fortbestehen eines nicht-sauren gastroösophagealen Volumenrefluxes über Sodbrennen klagen können (140). Weiterhin scheint, trotz zum Teil widersprüchlicher Datenlage, das Vorhandensein von Säure im Ösophagus auch die Perzeptions- und Schmerzschwelle für eine Ösophagusdehnung zu reduzieren (27, 32, 40, 52, 78, 92). Trimble und Mitarbeiter (135) wiesen nach, dass Patienten mit hypersensitivem Ösophagus (bei normaler Refluxmenge werden physiologische Refluxereignisse als Sodbrennen perzipiert) signifikant niedrigere Perzeptions- und Schmerzschwellen für Ballondehnung aufweisen als gesunde Probanden und klassische Refluxpatienten (pathologische Refluxmenge mit/ohne Refluxösophagitis). Es besteht bei Patienten mit hypersensitivem Ösophagus somit ein fließender Übergang zum so genannten irritablen Ösophagus (58), bei dem eine Vielzahl verschiedener Reize (Säure, Motilitätsstörungen, Ballondehnung) Beschwerden, zumeist Thoraxschmerzen (nichtkardial bedingte Thoraxschmerzen) auslösen. Charakteristisch für diese Patienten ist somit eine veränderte Empfindungsschwelle für sensorische Stimuli entweder durch erhöhte Sensitivität der afferenten sensorischen Nerven oder durch eine abnorme Signaltransduktion afferenter Stimuli im ZNS.
Pehlivanov und Mitarbeiter (99) stellen eine völlig neue Hypothese zur Entstehung von Sodbrennen und nichtkardial bedingten Thoraxschmerzen auf. Durch endosonographische Langzeitmessung der ösophagealen Muskeldicke fanden sie bei 70 Prozent aller Schmerzepisoden, unabhängig von einer Assoziation mit Refluxereignissen, eine prolongierte ösophageale Muskelkontraktion. Da durch gleichzeitige Motilitätsmessung eine Kontraktion der Zirkulärmuskulatur ausgeschlossen war, muss es sich um Kontraktionen der Longitudinalmuskulatur handeln. Die Dauer des Kontraktionszustandes bestimmte dabei, ob die Patienten Sodbrennen verspürten oder sogar Thoraxschmerzen empfanden.
Sensitisierung
Für die Auslösung von Sodbrennen spielen Sensitisierungsphänomene eine Rolle, wobei periphere (Bereich der Rezeptoren und erstes afferentes Neuron) und zentrale Sensitisierung (Rückenmark, Gehirn) unterschieden werden (76). Die Sensitisierung kann ferner am Ort der Reizeinwirkung (primär) oder entfernt hiervon (sekundär) erfolgen. Unter der primären Sensitisierung versteht man die Senkung der Reizschwelle der Chemo-Nozizeptoren im (distalen) Ösophagus, sodass es bei wiederholten Refluxereignissen rascher und bereits bei einem höheren pH zur Symptomauslösung kommt (112, 122, 126). Die Sensitisierung durch Säurekontakt des distalen Ösophagus bleibt aber nicht auf die Chemo-Nozizeptoren des distalen Ösophagus beschränkt. Es finden sich eine sekundäre viszeroviszerale Hypersensitivität im oberen Ösophagus (Ballondehnung, elektrische Reizung) und sogar eine sekundäre (zentrale) viszerosomatische Hypersensitivität (elektrische Stimulation im Bereich der Thoraxwand) (112). Die Dauer der Hypersensitivität hängt dabei von der Intensität der primären Reizung ab. Sarkar und Mitarbeiter (112) fanden bei gesunden Probanden nach einer einminütigen Säureexposition keine Sensitisierung, während nach einer fünfminütigen Exposition eine Hypersensitivität für eine Stunde und nach einer 30-minütigen Exposition für mindestens 5 Stunden zu verzeichnen war. Bei wiederholter Säureapplikation (5 min im Abstand von 2 h) wird die Schmerzschwelle stärker reduziert, die Hypersensitivität hält noch länger an. Folge einer peripheren und/oder zentralen Sensitisierung kann somit die Entwicklung einer Allodynie (ein primär nicht schmerzhafter Stimulus wird als schmerzhaft empfunden) und Hyperalgesie (die Schmerzempfindung eines schmerzhaften Stimulus ist verstärkt) sein. Als ursächlich für die primäre/periphere Hypersensitivität wird eine Verstärkung der Signaltransduktion der afferenten Nozizeptoren durch Entzündungsmediatoren angesehen (12a, 20, 76, 114, 132, 133). Die sekundäre Hypersensitivität wird einer erhöhten Erregbarkeit von Rückenmarksneuronen als Folge der Aktivierung nozizeptiver C- und A-Delta-Fasern im Reiz-/Entzündungsareal zugeschrieben (40, 76, 112, 113). Folgen dieser über N-Methyl-D-Aspartat- (NMDA-)Rezeptoren vermittelten (132, 133, 149, 150) erhöhten Erregbarkeit sind unter anderem die Vergrößerung des rezeptiven Feldes (Gebiet, aus dem afferente Signale an dieses Neuron gesendet werden), ein Bereitstellung nicht aktivierter Nozizeptoren, eine Verstärkung nichtnozizeptiver und nozizeptiver Signale von benachbarten gesunden Arealen, eine Hyperexzitabilität im zentralen Schmerzsystem sowie eine veränderte sensorische Prozessierung im ZNS (76, 112, 113).
Entzündungsmediatoren, mukosale Schutzfaktoren
Entzündungsmediatoren (zum Beispiel Prostaglandin E2, Zytokine), die als Antwort auf den säureinduzierten Entzündungsreiz von geschädigten Epithel- und Nervenzellen und/oder aus in die Ösophagusschleimhaut rekrutierten Entzündungszellen lokal freigesetzt werden, können zu einer Erniedrigung der Reizschwelle ösophagealer Chemo-Nozizeptoren führen (12a, 20, 76, 114, 132, 133). Entzündungsmediatoren triggern zudem die Freisetzung von Schmerzmediatoren (Histamin, Serotonin, Bradykinin, Substanz P, Nervenwachstumsfaktor) aus afferenten Nervenendigungen und Mastzellen (12a). Weiterhin können durch Entzündungsmediatoren nicht aktivierte Nozizeptoren aktiviert werden (76, 120). Diese Aktivierung kann über die Abheilung des ursprünglichen Entzündungszustandes hinaus auch dauerhaft persistieren (76), was zum Beispiel als Ursache für die Entwicklung eines irritablen Darmsyndroms im Anschluss an eine Gastroenteritis angesehen wird (45).
Noch ist ungeklärt, ob eine Verminderung ösophagealer Schutzfaktoren zur Symptomgenerierung beiträgt. Bei NERD-Patienten ist eine Verminderung der ösophagealen Produktion des nicht aus Bikarbonat bestehenden Puffers beschrieben worden (73). Diese Pufferkomponente spielt zwar im Gegensatz zum Bikarbonat-Puffer aus dem Speichel und aus den submukösen Ösophagus-Drüsen nur eine untergeordnete Rolle, könnte aber dennoch mit einer verminderten Neutralisation von H+-Ionen einhergehen. Bei Patienten mit Refluxösophagitis zeigte sich, insbesondere unter Säurebelastung, eine verminderte Bildung von Glykokonjugat (82), das die Diffusion der H+-Ionen zum Epithel und vor allem in den Interzellurlarspalt zu den Chemo-Nozizeptoren blockiert (89). Weiterhin wurde bei Refluxpatienten auch eine Verminderung der ösophagealen Sekretion von epidermal growth factor (bei Refluxösophagitis) sowie von transforming growth factor alpha (bei NERD) beschrieben (73, 110), die eine Rolle in der Verhinderung und Heilung von Epithelläsionen spielen. Eine verminderte Speichelsekretion im Alter kann zur verzögerten Clearance refluierter Säure und damit zur Auslösung von Sodbrennen beitragen (127). Für die Gesamtgruppe der Refluxpatienten wurde eine Verminderung der Speichelsekretion dagegen nicht beschrieben (48, 127).
Symptominterpretation
Definitions- und Verständnisprobleme können ebenfalls die Symptomangabe beeinflussen. Carlsson und Mitarbeiter (15) werteten ein brennendes Missempfinden, das vom Magen oder dem unteren Brustkorb zum Hals aufsteigt, als Sodbrennen. Die Patienten bezeichneten bei Vorliegen dieser Symptomatik ihre Beschwerden zu 52 Prozent als Magenschmerzen/Unwohlsein, nur in 32 Prozent der Fälle als Sodbrennen, in 8 Prozent als Regurgitation, in 4 Prozent als Dysphagie, in 2 Prozent als Übelkeit/Erbrechen und in 2 Prozent bezeichneten sie sich als asymptomatisch. Umgekehrt klagten 10 Prozent der Patienten, die gemäß der ärztlichen Definition nicht die obige Refluxsymptomatik aufwiesen, über Sodbrennen und weitere 5 Prozent über Regurgitation. Diese Befunde erklären, warum klinisch die Unterscheidung zwischen einer nichterosiven Refluxkrankheit (Leitsymptom Sodbrennen) und einer nichtulzerösen Dyspepsie (NUD, Reizmagen mit dem Leitsymptom epigastrische Schmerzen/Unwohlsein) schwierig sein kann (30, 101). Mittels 24-Stunden-Ösophagus-pH-Metrie kann bei vermeintlicher NUD in 20 bis 54 Prozent ein pathologischer Reflux und somit eine NERD nachgewiesen werden (29, 65, 98, 125). Umgekehrt kann es sich bei Patienten mit Sodbrennen und unauffälliger Endoskopie und physiologischer Refluxmenge in der pH-Metrie um Patienten mit einer NUD handeln (129).
Letztlich ist auch zu bedenken, dass sich eine Refluxkrankheit nicht nur mit der klassischen Symptomatik – Sodbrennen, Regurgitation, saures Aufstoßen – sondern auch mit einer Vielzahl von atypischen Symptomen äußern kann (Textkasten 2).
Zusammenfassung
Hauptauslöser des Sodbrennens ist saurer gastroösophagealer Reflux. Hierdurch kommt es zu einer Stimulation intraepithelial gelegener Chemo-Nozizeptoren durch H+-Ionen nach säurebedingter Lockerung der Zellverbindungen des ösophagealen Schleimhautepithels mit erhöhter parazellulärer Permeabilität. Dabei entsteht keineswegs nach jedem Refluxereignis Sodbrennen. Vielmehr kommt es zur Symptomgenerierung in Abhängigkeit von Ausmaß und Dauer des pH-Abfalls, vom Ausmaß der durch Säure angegriffenen Schleimhautfläche sowie von einer Sensibilisierung der Rezeptoren durch vorangegangene Refluxepisoden. Außer durch sauren Reflux kann Sodbrennen aber auch durch duodenogastroösophagealen Reflux sowie durch nichtsauren Volumenreflux ausgelöst werden.
Auch Nahrungsmittel und Getränke können über verschiedene Mechanismen (Refluxinduktion, lokale Irritation, Reizschwellensenkung) Sodbrennen verursachen. Häufigkeit und Intensität der Beschwerden werden zudem ganz erheblich durch eine individuell unterschiedliche Säuresensitivität sowie durch psychosoziale Faktoren (Stress, psychische Komorbidität) beeinflusst. Auch Interaktionen zwischen der Chemo- und Mechanosensitivität des Ösophagus (Sensitisierung des Sodbrennens durch Ösophagusdehnung) scheinen eine Rolle in der Genese des Sodbrennens zu spielen. Ferner kann es durch Entzündungsmediatoren zu einer Hypersensitivität der Chemo-Nozizeptoren kommen, die über zentrale Mechanismen dann verstärkt und räumlich ausgeweitet werden kann.
Möglichkeiten, diese Ursachen von Sodbrennen (nicht operativ) therapeutisch zu beeinflussen, erschöpfen sich derzeit in einer Säurehemmung. Zur Optimierung der Symptomreduktion könnte in Zukunft die Säurehemmung durch Maßnahmen ergänzt werden, die an unterschiedlichen Mechanismen der Symptomentstehung angreifen. Hierzu zählt die Verringerung von sauren und nichtsauren Refluxereignissen durch Hemmung der transienten Relaxationen des unteren Ösophagussphinkters durch GABAB-Antagonisten (67, 152). Weitere Ansatzpunkte sind eine verringerte Symptomwahrnehmung durch Antistress-Training (77), eine Reduktion der Hypersensitivität durch NMDA-Antagonisten (53, 54) sowie eine Prävention der refluxinduzierten Schleimhautschädigung durch Antioxidanzien (86).

Manuskript eingereicht: 19. 7. 2002, angenommen: 14. 8. 2002

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 2941–2946 [Heft 44]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Christian Pehl
Prof. Dr. med. Wolfgang Schepp
Städtisches Krankenhaus München-Bogenhausen
Abteilung für Gastroenterologie, Hepatologie
und Gastroenterologische Onkologie
Englschalkinger Straße 77
81925 München
E-Mail: gastroenterology.kmb@extern.lrz-muenchen.de
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