ArchivDeutsches Ärzteblatt44/2002Bekanntmachungen: Änderungen der Arzneimittel-Richtlinien

BEKANNTGABEN DER HERAUSGEBER: Kassenärztliche Bundesvereinigung

Bekanntmachungen: Änderungen der Arzneimittel-Richtlinien

Dtsch Arztebl 2002; 99(44): A-2966 / B-2510 / C-2354

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LNSLNS Änderungen der Arzneimittel-Richtlinien
Der Bundes­aus­schuss der Ärzte und Krankenkassen hat in seiner Sitzung am 26. Februar 2002 beschlossen, die Anlage 4 der Richtlinien des Bundes­aus­schusses der Ärzte und Krankenkassen über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinien/AMR) in der Fassung vom 31. August 1993 (BAnz. S. 11155), zuletzt geändert am
3. August 1998 (BAnz. S. 14491), Anlage 4, zuletzt geändert am 3. Mai 2001 (BAnz. S. 18422), wie folgt zu ändern bzw. zu ergänzen:
Therapiehinweis nach Nr. 14 Arzneimittel-Richtlinien
Trastuzumab
(Herceptin®)

Indikation
Trastuzumab ist in der Europäischen Union seit 28. August 2000 unter dem Handelsnamen Herceptin® zugelassen zur Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms bei Patientinnen, deren Tumoren HER2 überexprimieren.
- Als First-line-Therapie ist Herceptin® für das metastasierende Mammakarzinom in der Kombination mit Paclitaxel (Taxol®) zugelassen für Patientinnen, die für eine Anthrazyklinbehandlung ungeeignet sind.
- Als Monotherapie ist Herceptin® zugelassen zur Behandlung von Patientinnen, die mindestens zwei Chemotherapieregime gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben (Second- oder Third-line-Therapie). Die vorangegangene Chemotherapie muss mindestens ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten haben, außer diese Behandlung ist für die Patientinnen nicht geeignet. Bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-Status muss eine Hormonbehandlung erfolglos gewesen sein, außer diese Behandlung ist für die Patientinnen nicht geeignet.
Trastuzumab ist nur bei Patientinnen anzuwenden, deren Tumoren bei immunhistochemischer Bestimmung als HER2 3+ eingestuft werden. Grad 3+ ist eine Überexpression, die definiert ist als eine mäßige bis starke vollständige Membranfärbung, die bei > 10 Prozent der Tumorzellen zu beobachten ist. Die Testung muss in einem spezialisierten Labor durchgeführt werden, das eine adäquate Validierung der Testmethode sicherstellen kann.
Wirkungen
Trastuzumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper. Er richtet sich mit hoher Spezifität gegen den transmembranen Glykoprotein-Rezeptor p185-HER2 (Human-epidermal-growth-factor-receptor-2-Protein; HER2-neu) und soll in die Regulation des Zellzyklus eingreifen, wobei der genaue Wirkungsmechanismus auf die Tumorzelle noch nicht vollständig erforscht ist. In der Literatur werden sowohl zytotoxische (zellvernichtende) als auch zytostatische (das Zellwachstum hemmende) Effekte diskutiert.
Die Überexpression des HER2-Rezeptors tritt bei 25 bis 30 Prozent aller Patientinnen mit Mammakarzinom auf. Sie geht mit besonders aggressivem Tumorwachstum, einem zum Teil schlechteren Ansprechen auf bestimmte Chemotherapieprotokolle (CMF) und mit einer schlechteren Prognose einher.
Wirksamkeit
Trastuzumab ist grundsätzlich nur wirksam bei Patientinnen mit einer nachgewiesenen Überexpression von HER2.
Es wurden zwei klinische Prüfungen der Phase III mit 469 beziehungsweise 222 Patientinnen durchgeführt, die unter anderem Grundlage der Zulassung sind. Beide Studien sind offene, unverblindete Untersuchungen, was die Möglichkeit, dass dadurch Verzerrungen der Ergebnisse induziert wurden, nicht ausschließt. In diesen Phase-III-Studien wurde sowohl die Kombination mit Anthrazyclin als auch die Kombination mit Paclitaxel in der First-line-Therapie randomisiert geprüft. Die Second-line-Behandlung als Monotherapie ist lediglich in einem einarmigen, nicht vergleichenden, offenen Design untersucht.
Bei der First-line-Therapie (Kombination Herceptin/Paclitaxel) treten gegenüber dem üblichen AC-Schema (Anthrazyklin/Cyclophosphamid) keine wesentlichen Unterschiede hinsichtlich Response- und Einjahresüberlebensraten auf. Geringfügige Unterschiede weisen lediglich „time to progression“ mit 6,7 versus 5,7 Monate und die Dauer des Ansprechens mit 8,3 zu 6,4 Monaten auf. Bei mit Anthrazyklinen in der adjuvanten Situation vorbehandelten Patientinnen ergibt sich ein günstigeres Bild bezüglich der Ansprechraten für die Kombinationsbehandlung, wobei zu berücksichtigen ist, dass sie in dieser Untersuchung für die alleinige Paclitaxeltherapie deutlich unter denen anderer Studien liegt. Die mittleren Überlebensdaten liegen im Median bei 22,1 beziehungsweise 18,4 Monaten, 38 von 92 beziehungsweise 33 von 96 Patientinnen lebten am Ende der Auswertung.
Als Second- beziehungsweise Third-line-Therapie ergaben sich Ansprechraten für Herceptin® in dieser nicht kontrollierten Untersuchung von 14 Prozent (2 Prozent komplette Remissionen und 12 Prozent partielle Remissionen). Komplette Remissionen wurden nur bei Patientinnen gesehen, deren Erkrankungen limitiert waren auf die Lymphknoten und die Haut. Die mittlere Response-Dauer betrug 9,1 Monate, die mittlere Zeit bis zur Progression drei Monate und die mittlere Überlebenszeit 12,8 Monate.
Risiken – ggf. Vorsichtsmaßnahmen
Gegenanzeige ist eine Überempfindlichkeit gegen Trastuzumab, Mausproteine oder einen der Hilfsstoffe. Als Kontraindikationen gelten auch schwere Ruhedyspnoe und Patientinnen, die eine unterstützende Sauerstofftherapie benötigen. Trastuzumab und Anthrazykline sollten in Kombination nur im Rahmen klinischer Studien angewendet werden.
Vorsicht ist geboten bei Patientinnen mit symptomatischer Herzinsuffizienz, Hypertonie in der Anamnese oder nachgewiesener koronarer Herzkrankheit. Patientinnen, die für eine Behandlung mit Trastuzumab vorgesehen sind, insbesondere solche mit vorangegangener Behandlung mit Anthrazyklin und Cyclophosphamid, sollten einer Prüfung der Herzfunktion unterzogen werden. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung muss vor der Entscheidung für die Therapie durchgeführt werden. Eine Überwachung ist unter der Behandlung und, da der Antikörper bis zu 18 Wochen (zwischen 15 und 22 Wochen) zirkulieren kann, auch nach der Beendigung der Therapie angezeigt. Anthrazykline sollten bis zu 22 Wochen nach Ende der Antikörpergabe nicht eingesetzt werden.
Bei der Gabe von Trastuzumab und Paclitaxel wurden kardiale Nebenwirkungen in Abhängigkeit von der Vorbehandlung bei bis zu 12 Prozent der Patientinnen gesehen. Es sind auch Todesfälle aufgetreten. Primär gefährdete Patientinnen können durch ein sorgfältiges kardiales Screening detektiert werden (zum Beispiel mittels Elektrokardiographie). Die kardialen Nebenwirkungen können grundsätzlich mit einer medikamentösen Standardtherapie behandelt werden (zum Beispiel ACE-Hemmer, Diuretika).
40 Prozent aller Patientinnen entwickelten Fieber und Schüttelfrost unter der ersten Anwendung. Diese Symptome können mit entsprechender Prämedikation abgefangen werden. Darüber hinaus sind grippeähnliche Symptome wie Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Rückenschmerzen und Asthenie häufig. Weitere Nebenwirkungen sind Schlafstörungen, Durchfälle, Bauchschmerzen, Husten, Dyspnoe, Rhinitis, Schmerzen im Bereich des Tumors und andere mehr.
Atemnot, Bronchospasmus, Asthma und Hypoxie können als Teil einer Infusionsreaktion auftreten. Diese sind am häufigsten bei der ersten Infusion. Lungeninfiltrate, Pneumonie, Pleuraerguss, Atemnot, akutes Lungenödem und respiratorische Insuffizienz treten selten auf, jedoch werden letale Atemnotsyndrome beschrieben. Infusionssymptome oder pulmonale Symptome können bis zu sechs Stunden nach Beginn der Infusion auftreten. Letale Ausgänge sind innerhalb von Stunden bis zu einer Woche nach der Infusion aufgetreten.
Empfehlungen zur wirtschaftlichen Verordnungsweise
Voraussetzung für die Verordnung von Trastuzumab ist der immunhistochemische Nachweis der Überexpression von HER2 des Grades 3+.
Für die Verordnung als Monotherapie entsprechend dem Zulassungsstatus (siehe unter „Indikationen“) ist die Therapie am ehesten erfolgversprechend für die Behandlung von Haut- und Lungenmetastasen. Bei alleinigem Vorliegen von Hautmetastasen ist zu prüfen, ob eine chirurgische und/oder strahlentherapeutische Behandlung, auch unter Beachtung der Lebensqualität der Patientin, zweckmäßiger ist.
Für die Kombinationstherapie von Trastuzumab und Paclitaxel als First-line-Therapie liegt eine Indikation nur vor, wenn individuelle Gegebenheiten bei den Patientinnen gegen übliche Standardtherapien sprechen. Dies ist auch vor dem Hintergrund zu sehen, dass die bisherigen Daten zurzeit lediglich eine marginale Überlegenheit der teuren Kombinationstherapie zeigen.
Trastuzumab ist zurzeit ausschließlich für die Indikation metastasiertes Mammakarzinom zugelassen. Klinische Studien für andere Tumorarten und -stadien laufen derzeit. Eine über die Zulassung hinausgehende Verordnung ist nicht gerechtfertigt. Dies gilt auch für nicht von der Zulassung gedeckte Kombinationen mit anderen Zytostatika.
Kosten
Trastuzumab wird in einer Initialdosis von 4 mg/kg Körpergewicht, an die sich wöchentliche Erhaltungsdosen von 2 mg/kg Körpergewicht anschließen, verabreicht.
Der Preis für 1 Ampulle zu 150 mg beträgt 962,90 A. Bei einer 70 kg schweren Patientin reicht dies für die wöchentliche Erhaltungsdosis, es entstehen im Quartal Kosten von circa 11 550,– A. Die Kombination mit Paclitaxel (175 mg/m2 alle 21 Tage) verteuert die Therapie um circa auf das Doppelte. Üblicherweise erfolgt die Therapie bis zur Progression.

(Stand: 19. Februar 2002)
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