ArchivDeutsches Ärzteblatt47/2002Blockstruktur des menschlichen Genoms: Ein Organisationsprinzip der genetischen Variabilität

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Blockstruktur des menschlichen Genoms: Ein Organisationsprinzip der genetischen Variabilität

Dtsch Arztebl 2002; 99(47): A-3190 / B-2691 / C-2506

Freudenberg, Jan; Cichon, Sven; Nöthen, Markus M.; Propping, Peter

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LNSLNS Zusammenfassung
Ein wesentliches Ziel der Erforschung des menschlichen Genoms ist die Identifizierung von Genen, die ursächlich zur Entstehung von Krankheiten beitragen. Nachdem die Sequenzierung des menschlichen Genoms weitgehend abgeschlossen ist, wird gegenwärtig mit großem Aufwand die Variabilität des Genoms untersucht. Ein Teil der dabei identifizierten Sequenzvarianten wird auch für individuelle Krankheitsdispositionen verantwortlich sein. Die große Zahl der Varianten macht es allerdings schwer, diejenigen herauszufinden, die an der Ätiologie von Krankheiten beteiligt sind. Vereinfacht wird die Suche nach den relevanten Varianten jedoch durch die kürzlich entdeckte Blockstruktur des menschlichen Genoms. Mit der Blockstruktur wurde ein Organisationsprinzip der genetischen Variabilität erkannt, welches Abhängigkeiten zwischen Varianten erklärt, die auf einem Chromosom in enger räumlicher Nähe beieinander liegen. Die detaillierte Kenntnis der Blockstruktur des menschlichen Genoms wird die Identifizierung von Krankheitsgenen erheblich erleichtern können.
Schlüsselwörter: genetische Variabilität, Humangenomprojekt, Polymorphismus, Haplotyp, Krankheitsdisposition

Summary
Genetic Variation of the Human Genom is Organized in Block Structure
A major goal of the human genome project is the understanding of genetic susceptibility to disease. With the completion of a working draft of the human genome, the focus is now shifting towards investigating genetic variability. Among the many sequence variants present in the human genome, only a small minority will influence human biology. Identifying these is considered to be a difficult task. However, it is expected that this search will be simplified by the recent discovery of the haplotype block structure of the human genome. It has been shown that genetic variation in the human genome is organized into large distinct blocks that come in very few varieties. With a detailed deciphering of the block structure the detection of disease genes may be accomplished more easily.

Key words: genetic variability, human genome project, polymorphism, haplotype block structure, disposition

Die Fortschritte der biomedizinischen Forschung ermöglichen immer genauere Einsichten in die molekularen Ursachen von Krankheiten. Die Forschung profitiert dabei von der Tatsache, dass die Entstehung der meisten Krankheiten zumindest teilweise genetisch bedingt ist. Die Attraktivität des genetischen Ansatzes liegt in seiner großen Erklärungskraft: Wenn ein zur Krankheit beitragender genetischer Faktor identifiziert ist, hat man einen Ausgangspunkt eines pathophysiologischen Prozesses entdeckt. Von hier aus lässt sich die Biologie der Erkrankung schrittweise aufschlüsseln und verstehen.
Wie kann man der genetischen Faktoren einer Krankheit habhaft werden? Bei den monogen erblichen Krankheiten ist dies beinahe zu einer Routineübung geworden. Man macht sich die Vererbung der Krankheit in Familien zunutze. Dabei wird das krankheitsverursachende Gen zunächst durch das Untersuchen genetischer Marker einer bestimmten chromosomalen Region zugeordnet (so genannte Kopplungsuntersuchung). In der Folge wird durch die Analyse individueller Rekombinationen die chromosomale Lage schrittweise eingegrenzt. Schließlich folgt die Identifizierung des gesuchten Gens durch Feststellung der krankheitsverursachenden Mutationen. Bei den häufigen Krankheiten, den Volkskrankheiten, ist die Identifizierung der genetischen Faktoren ungleich komplizierter. Die erbliche Disposition wird in der Regel durch mehrere Gene bestimmt, die zudem erst in Wechselwirkung miteinander und in Wechselwirkung mit Umweltfaktoren zur Manifestation der Krankheit führen.
Eine wesentliche Grundvoraussetzung zur systematischen Identifizierung aller krankheitsrelevanten Gene war die erfolgreiche Sequenzierung des menschlichen Genoms. Das mit 3,2 Milliarden Basenpaaren vor wenigen Jahren noch so unendlich groß erscheinende Genom ist plötzlich zu einer endlichen, experimentell fassbaren Größe geworden. Jedoch betreffen genetische Faktoren, die zur Krankheitsentstehung beitragen, noch eine weitere Dimension des Genoms: die der Variabilität zwischen den Menschen.
In einem vorangehend im Deutschen Ärzteblatt erschienenen Artikel (1) wurde dargestellt, dass die Variabilität des Genoms ganz entscheidend durch kleinste Unterschiede der DNA-Sequenz, die single nucleotide polymorphisms (SNPs), geprägt ist. Im menschlichen Genom gibt es mehrere Millionen derartiger Einzelbasenpolymorphismen, aber nur ein geringer Teil dieser SNPs ist für die Entstehung von Krankheiten relevant. Bedeutet die große Zahl der vorhandenen SNPs nun, dass wir ungünstigstenfalls alle SNPs auf eine Krankheitsbeteiligung untersuchen müssen, um die ursächlichen genetischen Faktoren für eine bestimmte Krankheit zu entdecken? Aus technischen und ökonomischen Gründen wird dies auf absehbare Zeit wahrscheinlich nicht möglich sein. Dass dies häufig jedoch nicht notwendig sein wird, verdankt man der kürzlichen Entdeckung der so genannten Haplotyp-Blockstruktur des menschlichen Genoms.
Haplotyp-Blockstruktur als Organisationsprinzip
Bevor auf die Haplotyp-Blockstruktur als Organisationsprinzip des menschlichen Genoms eingegangen wird, soll kurz ein Phänomen erläutert werden, welches für das Verstehen der Blockstruktur grundlegend ist: das Kopplungsungleichgewicht. Schon seit vielen Jahren ist bekannt, dass die einzelnen Allele von Genen abhängig voneinander auftreten können, wenn die betreffenden Gene in enger räumlicher Nähe auf einem Chromosom beieinander liegen. Dieses Phänomen wird als Kopplungsungleichgewicht bezeichnet. Es ist entstanden, indem während der evolutionären Vergangenheit eine neue DNA-Variante auf einem Chromosom auftrat, das bereits mehrere andere Sequenzvarianten trug. Bis die so zunächst auf demselben Chromosom liegenden Varianten in folgenden Generationen durch meiotische Rekombination vollständig voneinander getrennt werden und sie unabhängig voneinander auftreten, sind lange Zeitspannen erforderlich. Solange zwei Sequenzvarianten überzufällig häufig auf vielen Chromosomen einer Population gemeinsam auftreten, befinden sie sich im Kopplungsungleichgewicht (Grafik 1).
Die Existenz eines Kopplungsungleichgewichtes bedeutet, dass man aus dem Wissen über das Vorliegen der ersten Variante mit einer erheblichen Wahrscheinlichkeit auf das Vorliegen der zweiten Variante schließen kann. Diesen Zusammenhang kann man zur Suche nach Krankheitsgenen ausnutzen: Die experimentelle Untersuchung der bei einem bestimmten Individuum vorliegenden Varianten wird auf einige ausgewählte Varianten beschränkt, die übrigen werden aus den Ergebnissen abgeleitet. Ganz entscheidend ist die Frage, über wie große genomische Regionen sich Kopplungsungleichgewichte erstrecken. Von dieser Frage hängt ab, wie umfangreich der experimentelle Aufwand bei der Suche nach Krankheitsgenen ist.
Theoretische Berechnungen hatten zunächst relativ geringe Ausdehnungen von Kopplungsungleichgewichten vorhergesagt (11). Inzwischen weiß man, dass sich Kopplungsungleichgewichte aber häufig über ein Vielfaches der ursprünglich angenommenen Distanzen erstrecken (15,17). Als Ursache dieser Diskrepanz wurde eine Blockstruktur als grundlegendes Organisationsmerkmal des menschlichen Genoms erkannt (3). Dies bedeutet, dass durch ein weit ausgedehntes Kopplungsungleichgewicht gekennzeichnete Blöcke im Wechsel mit solchen (zumeist kürzeren) Regionen auftreten, in denen fast kein Kopplungsungleichgewicht nachweisbar ist (9). Diese Letzteren sind die Regionen, in denen sich nahezu alle Rekombinationsereignisse der Populationsgeschichte ereigneten, während nahezu keine Rekombinationen in den dazwischenliegenden Blöcken stattgefunden haben (Grafik 2). Durch die Abhängigkeit der Allele verschiedener Polymorphismen innerhalb dieser Blöcke, ist die beobachtete Zahl von Allelkombinationen stark eingeschränkt. Die beobachteten Kombinationen werden als Haplotypen bezeichnet. Aus diesem Grund wird die Blockstruktur auch Haplotyp-Blockstruktur genannt. Innerhalb eines Haplotyp-Blocks kann die Variabilität von 70 bis 90 Prozent einer Population in der Regel durch zwei bis drei häufige Haplotypen beschrieben werden (4,10,13). Weil diese häufigen Haplotypen meistens durch eine kleine Zahl von Varianten sicher unterschieden werden können, wird die Anzahl von Polymorphismen, welche einen Haplotyp-Block charakterisieren, ganz erheblich vermindert (Grafik 2). Wenn die Blockstruktur bekannt ist, bedeutet dies also einen erheblich reduzierten Aufwand bei der Suche nach krankheitsassoziierten Haplotypen.
Variabilität und Haplotyp-Blöcke im Populationsvergleich
Wie erläutert, ist die Haplotyp-Blockstruktur ein Ergebnis der Evolution des Menschen. So können Populationen mit unterschiedlicher Entstehungsgeschichte auch Unterschiede in genetischer Variabilität und Blockstruktur aufweisen. Allerdings sind die Unterschiede im Vergleich zu anderen Arten sehr gering ausgeprägt, da der moderne Mensch (Homo sapiens) mit einem Alter von wenigen 100 000 Jahren eine evolutionär junge Spezies mit hoher Migrationstendenz ist (12).
Die größte genetische Variabilität findet sich in der afrikanischen Population südlich der Sahara. Dies wird unter anderem als Beleg dafür angeführt, dass der Mensch in Afrika entstand. Geringer ausgeprägt ist die Variabilität der jüngeren europäischen und asiatischen Populationen (18). Die meisten Varianten höherer Frequenz stammen aus der frühen Evolution des Menschen und kommen damit bei allen menschlichen Populationen vor. Natürlich können sich aber die Frequenzen der häufigeren Varianten zwischen verschiedenen Populationen signifikant unterscheiden. Ein Beispiel für den Einfluss von lokalen Umweltbedingungen auf die Häufigkeit von Varianten ist die Milchzucker-Toleranz jenseits des Kleinkindalters, deren ursächliche Sequenzvariante kürzlich identifiziert wurde (6). Diese Variante kommt in hoher Frequenz nahezu ausschließlich in den Populationen vor, in denen schon frühzeitig Vieh- und Milchwirtschaft betrieben wurde.
Ein Vergleich der Haplotyp-Blöcke verschiedener menschlicher Populationen zeigt, dass diese in der europäischen und asiatischen Population über längere Distanzen ausgedehnt sind, im Gegensatz zur afrikanischen Population (Grafik 3). So sind die bei Europäern und Asiaten existierenden Blöcke bei Afrikanern durchschnittlich in etwa zwei Blöcke unterteilt (7). Die Blockgrenzen der europäischen und asiatischen Population sind nahezu identisch und finden sich auch in der afrikanischen Population wieder. Diese Ergebnisse können mit einer Besiedelung Europas und Asiens von Afrika ausgehend (out of Africa) vor weniger als 100 000 Jahren erklärt werden.
Da in isoliert lebenden Populationen ein größeres Kopplungsungleichgewicht vorherrscht, halten manche Autoren diese Gemeinschaften für besonders geeignet, um krankheitsassoziierte Haplotypen aufzuspüren (14). Sicher ist, dass bei größeren Haplotyp-Blöcken weniger Varianten notwendig sind, um das gesamte Genom systematisch zu untersuchen. Denkt man allerdings an den nächsten Schritt, nämlich die Identifizierung der verantwortlichen Variante innerhalb des assoziierten Haplotyps, ist ein ausgedehnter Haplotyp eher ungünstig. Zur Einengung der Region würde sich dann eine genetisch heterogenere Population mit kleineren Haplotyp-Blöcken besser eignen.
Die Tatsache, dass Varianten in verschiedenen Populationen in unterschiedlicher Häufigkeit vorkommen können, macht es notwendig, dass bei der Suche nach krankheitsassoziierten Varianten Populationseffekte möglichst ausgeschlossen oder zumindest kontrolliert werden. Ein aktueller Überblick über statistische Methoden der genetischen Epidemiologie ist kürzlich im Deutschen Ärzteblatt erschienen (19).
Ein exaktes Bild der genetischen Variabilität in verschiedenen Populationen wird erst die systematische Untersuchung großer Zahlen von SNPs im gesamten Genom ergeben. Für die medizinische Forschung wird auch interessant sein, inwiefern populationsspezifische Unterschiede im Hinblick auf Krankheitsdispositionen und Medikamentenwirkungen genetisch erklärbar sind.
Ausblick
Zur möglichst vollständigen Aufklärung der Haplotyp-Blockstruktur des menschlichen Genoms haben sich große amerikanische Forschungszentren zusammengeschlossen, um eine entsprechende Karte, die „HapMap“ (2) zu erzeugen. Diese Karte wird die Suche nach krankheitsassoziierten Varianten erheblich vereinfachen, da nur die SNPs untersucht werden müssen, welche die Haplotyp-Blöcke charakterisieren. Voraussetzung des Erfolgs ist allerdings, dass ein krankheitsassoziierter Haplotyp hohe Populationsfrequenzen aufweist. So kann beispielsweise eine Anreicherung von 60 Prozent eines bestimmten Haplotyps in einem Patientenkollektiv gegenüber 30 Prozent in einer Kontrollgruppe weniger als Zufallseffekt gedeutet werden als eine Anreicherung von 6 Prozent gegenüber 3 Prozent. Es ist bislang nur ausnahmsweise bekannt, ob Krankheitsgene bei häufigen Krankheiten ihren Beitrag zur Krankheitsentstehung durch viele verschiedene, für sich genommen eher seltene oder durch wenige, sehr häufige Varianten vermitteln. Da diese Krankheiten ihre volle Ausprägung vielfach erst im höheren Lebensalter erreichen, unterliegen sie jedoch in geringerem Ausmaß der evolutionären Selektion als die monogenen Erkrankungen. Daher wird vielfach die Annahme favorisiert, dass die genetischen Varianten, die zu einer genetisch komplexen Krankheit disponieren, evolutionär älter und häufig sind und von den gemeinsamen Vorfahren aller Menschen herstammen (16).
Die komplette Erstellung der „HapMap“ und der technologische Fortschritt bei der Genotypisierung großer Stichproben wird in Zukunft eine effiziente, genomweite Suche nach krankheitsassoziierten Haplotypen ermöglichen. Bis dahin wird die Untersuchung jener chromosomalen Regionen im Vordergrund stehen, welche in Kopplungsuntersuchungen bereits positive Hinweise auf das Vorhandensein von Krankheitsgenen zeigten. Diese Strategie nutzt den Vorteil, dass man durch Kopplungsanalysen insbesondere Hinweise auf Gene mit einem größeren Beitrag zur Krankheitsentstehung erhalten kann. Sie war erfolgreich, um unter anderem Gene zu identifizieren, die zum Morbus Crohn (8) und zum Asthma bronchiale (5) disponieren. Alle Bemühungen zur Identifizierung krankheitsassoziierter Haplotypen hängen davon ab, dass ausreichend große Kollektive von Patienten und Kontrollen zur Verfügung stehen. Wahrscheinlich wird dies der wesentliche Engpass zukünftiger Forschungsbemühungen sein.
Ist ein Haplotyp eindeutig mit einer Krankheit assoziiert, so stellt sich die Frage nach einer ursächlichen Erklärung. Bis zu diesem Zeitpunkt ist das Ergebnis nur ein statistischer Befund. Erst die Identifizierung der für die Assoziation tatsächlich verantwortlichen Variante wird Einsichten in die Biologie der Erkrankung ermöglichen. Ganz entscheidend wird sein, ob man für assoziierte Varianten Auswirkungen auf Genexpression, Proteinfunktion und physiologische Parameter wird nachweisen können. Allerdings können diese Auswirkungen, im Unterschied zu den typischen Mutationseffekten bei monogenen Krankheiten, auch sehr subtil ausfallen. Daher kann der Nachweis experimentell (mittels In-vitro- und In-vivo-Systemen) außerordentlich schwierig sein, obgleich dies zur Aufklärung der Pathophysiologie unverzichtbar ist.
Neben der Identifizierung von Krankheitsgenen wird man in Zukunft versuchen, genetische Varianten zu finden, die für das individuelle Ansprechen beziehungsweise das Auftreten von Nebenwirkungen verantwortlich sind. Die genomweite, systematische Suche nach diesen Varianten wird auch als Pharmacogenomics bezeichnet. Mit dieser Forschung ist die Hoffnung verbunden, dem Patienten zukünftig individuell maßgeschneiderte Therapien anbieten zu können.
Zusammenfassend ist erkennbar, dass sich die genetische Variabilität des Menschen bisher einfacher als erwartet darstellt. Dies wird in vielen Fällen die Suche nach krankheitsrelevanten Genen vereinfachen und damit zu einem vertieften Verständnis der Biologie vieler menschlicher Krankheiten führen.

Manuskript eingereicht: 13. 8. 2002; akzeptiert: 28. 8. 2002

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 3190–3195 [Heft 47]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit4702 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Jan Freudenberg
Institut für Humangenetik
Universität Bonn
Wilhelmstraße 31, 53111 Bonn
E-Mail: jan.freudenberg@uni-bonn.de
1.
Cichon S, Freudenberg J, ProppingP, Nöthen MM: Variabilität im menschlichen Genom. Bedeutung für die Krankheitsforschung. Dtsch Arztebl 2002; 99: A 3091–3101 [Heft 46]. VOLLTEXT
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