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Primärer Hyperparathyreoidismus: Heute ein meist asymptomatisches Krankheitsbild

Dtsch Arztebl 2002; 99(49): A-3340 / B-2812 / C-2620

Miedlich, Susanne; Koch, Christian A.; Paschke, Ralf

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Zusammenfassung
Die Symptomatik des primären Hyperparathyreoidismus (pHPT) hat sich in den letzten Jahren deutlich gewandelt. Häufig werden Patienten aufgrund zufällig entdeckter erhöhter Serumcalciumwerte zur weiteren endokrinologischen Diagnostik überwiesen. Viele Patienten klagen über unspezifische Symptome wie Müdigkeit, Abgeschlagenheit und Interesselosigkeit. Drei Viertel der Patienten sind asymptomatisch, wenn man von den obigen unspezifischen (neuropsychiatrischen) Symptomen absieht. Verlaufsuntersuchungen von asymptomatischen Patienten über zehn Jahre zeigen nur in etwa 27 Prozent der Fälle eine deutliche Progredienz der Erkrankung. Die kurative Therapie des pHPT ist die Parathyreoidektomie. Die zunehmende Zahl von asymptomatischen Patienten sowie die geringe Progredienz der Erkrankung werfen die Frage auf, ob diese Patienten chirurgisch behandelt werden sollten. Bisphosphonate, Östrogene und selektive Östrogenrezeptormodulatoren sind mögliche neue medikamentöse Therapieansätze. Calcimimetika agieren als allosterische Aktivatoren des Calcium-Sensing-Rezeptors und haben in kleineren Studien eine Senkung von Serumcalcium- und Parathormonwerten bei Patienten mit primärem und sekundärem Hyperparathyreoidismus gezeigt.

Schlüsselwörter: primärer Hyperparathyreoidismus, Calcium, Parathormon, Vitamin-D-Mangel, Symptomatik, Therapie

Summary
Primary Hyperparathyroidism: A Mostly Asymptomatic Disease
The clinical picture of primary hyperparathyroidism (pHPT) has changed. Nowadays, pHPT has become a more and more asymptomatic disorder often diagnosed by routine biochemical screening of serum calcium concentrations. Many patients complain of nonspecific symptoms such as fatigue, forgetfulness, and lack of interest. Three quarters of patients are asymptomatic/do not have symptoms attributable to pHPT. The course of pHPT is rather benign. Less than 27 per cent of patients show evidence of disease progression over a 10-year follow-up period. The curative treatment of pHPT is parathyroidectomy. The growing percentage of asymptomatic patients and the benign course of pHPT raise the
question whether these patients could be monitored without any surgical intervention. In small trials, patients with mild pHPT have been successfully treated with bisphosphonates, estrogens and selective estrogen receptor modulators. Newer drugs such as calcimimetics are allosteric activators of the calcium-sensing receptor. Calcimimetics lower serum calcium and parathyroid hormone concentrations in patients with primary and secondary hyperparathyroidism.

Key words: primary hyperparathyroidism, calcium, parathyroid hormone, vitamin D deficiency, diagnosis, therapy

Die präzise Kontrolle der extrazellulären Calciumkonzentration spielt eine bedeutende Rolle für eine Vielzahl physiologischer Prozesse, wie zum Beispiel die Blutgerinnung sowie die normale Funktion von Neuronen, Herz-, Skelett- und glatter Muskulatur. Bereits ein geringer Abfall der Serumkonzentration für Calcium führt zu einer Erhöhung der intestinalen Absorption sowie der renalen Reabsorption und zu einer vermehrten Freisetzung von Calcium aus dem Knochen. Umgekehrt hat eine erhöhte Serumcalciumkonzentration eine verminderte intestinale Absorption beziehungsweise Freisetzung aus dem Knochen sowie eine vermehrte renale Calciumexkretion zur Folge (18) (Grafik 1). Die hormonelle Steuerung wird überwiegend durch Parathormon (PTH, Synthese in den Nebenschilddrüsen) und Vitamin D3 (1, 25-Dihydroxycholecalciferol, Synthese des aktiven Metaboliten in den proximalen Tubuli der Nieren), weniger durch Calcitonin (Synthese in den C-Zellen der Schilddrüse) realisiert (17). In den C-Zellen der Schilddrüse führt eine Erhöhung der Serumcalciumkonzentration über die G-Protein-gekoppelte Aktivierung des Calcium-Sensing-Rezeptors (CaR) zur Stimulation der Sekretion von Calcitonin (16, 17). Die Sekretion von PTH durch die Nebenschilddrüsen wird invers reguliert. Ein geringer Anstieg der Serumcalciumkonzentration und die damit verbundene Aktivierung des CaR haben eine potente Hemmung der PTH-Sekretion zur Folge. Umgekehrt stimuliert eine niedrige Calciumkonzentration die Synthese und Sekretion von PTH (15). Bei Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus (pHPT) ist die normale Regulation der PTH-Sekretion gestört. Trotz einer erhöhten Serumcalciumkonzentration weisen diese Patienten unverhältnismäßig hohe (normale oder erhöhte) PTH-Spiegel auf und leiden an indirekten Folgen dieser PTH-Sekretionsstörung durch die Wirkung auf andere Organe.
Bei mehr als 80 Prozent der Patienten mit pHPT ist ein singuläres Adenom der Nebenschilddrüsen die Ursache (91). Somatische Mutationen in einzelnen Zellen können Protoonkogene anschalten oder Tumorsuppressorgene inaktivieren mit konsekutiv erhöhter zellulärer Proliferation. Die monoklonale Expansion dieser Zellen resultiert im klinisch diagnostizierbaren Tumor. Für die Mehrheit der Nebenschilddrüsenadenome im Rahmen eines pHPT konnte ein monoklonaler Ursprung nachgewiesen werden (9, 65, 89). Die genetischen Veränderungen in Nebenschilddrüsenadenomen reichen von partiellem Verlust, Aberration bis zur Vermehrung von Chromosomenabschnitten. Allelverluste auf Chromosom 11 sind die am häufigsten festgestellte genetische Veränderung in benignen Nebenschilddrüsenadenomen (5, 33, 72). Darüber hinaus
fand man somatische Mutationen im MEN-1-Gen, lokalisiert auf Chromosom 11q13, in bis zu 27 Prozent von sporadischen Nebenschilddrüsentumoren (19, 34, 46, 65). Die Mehrzahl dieser Mutationen sind inaktivierend, das heißt, sie führen zu Deletionen von Aminosäuren und damit zur Trunkierung des resultierenden Proteins. Man nimmt an, dass es sich beim MEN-1-Gen um einen Tumorsuppressor handelt. Nach dem „Zwei-Hit“- Modell von Knudson kommt es zur Inaktivierung eines Tumorsuppressorgens nach Mutation in einem Allel (erster Hit) und Verlust des Wildtyp-Allels (zweiter Hit) (53).
In weniger als 5 Prozent der Nebenschilddrüsenadenome fand man ein Rearrangement von Abschnitten des kurzen und des langen Arms von Chromosom 11 (8, 9). Durch dieses Rearrangement wird die 5'-regulatorische Region des PTH-Gens vor ein Gen gebracht, das als Cyclin D1 identifiziert wurde (66). Da Cyclin D1 eine entscheidende Rolle für die Progression des Zellzyklus spielt, wird angenommen, dass diese genetische Veränderung zur Wachstumsinduktion und Tumorentstehung führt (73).
Für die Mehrzahl der Nebenschilddrüsenadenome im Rahmen eines pHPT ist die molekulare Ursache jedoch nicht bekannt. Die Vielfalt der bisher detektierten chromosomalen Veränderungen spricht für heterogene genetische Defekte (5, 33, 72).
Bei 15 bis 20 Prozent der Patienten mit pHPT findet man eine Hyperplasie oder multiple Adenome der Nebenschilddrüsen (91). Vererbbare Syndrome, welche bei etwa 20 Prozent der Patienten mit Hyperplasie der Nebenschilddrüsen vorkommen können, umfassen die multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN 1) und Typ 2a (MEN 2a), die familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie (FHH) und den neonatalen primären Hyperparathyreoidismus (NPHPT) sowie das Hyperparathyreoidismus-Kiefertumor-Syndrom
(HKTS) (63). MEN 1 und FHH sind die häufiger vorkommenden Syndrome. Dabei findet man bei einem familiären isolierten pHPT in etwa 20 Prozent der Familien Keimbahnmutationen im MEN-1-Gen (63). NPHPT und HKTS findet man extrem selten. Die Häufigkeit eines pHPT im Rahmen der MEN 2a beträgt weniger als 25 Prozent; medulläres Schilddrüsenkarzinom und Phäochromozytom dominieren hier (35, 86). Verantwortlich für diese Syndrome sind Keimbahnmutationen im MEN-1-Gen (MEN 1), im RET-Protoonkogen (MEN 2), im Calcium-Sensing-Rezeptor (FHH, NPHPT), und einem bisher unbekannten Gen auf Chromosom 1q21-32 (HKTS) (63). Nur sehr selten findet man Nebenschilddrüsenkarzinome als Ursache des pHPT (91). Die MEN 1 ist bis zum 50. Lebensjahr zu 100 Prozent penetrant (14, 62). Der jüngste bisher berichtete Patient war 5 Jahre alt (98). Die Häufigkeit einer Keimbahnmutation im MEN-1-Gen in einem Patienten mit pHPT, der bei negativer Familiengeschichte als sporadisch angenommen wird, ist etwa 1 Prozent (100). Eine Suche nach MEN-1-Keimbahnmutationen sollte daher erfolgen bei Patienten mit
- MEN-1-typischen Tumoren (zum Beispiel pHPT, gastroenteropankreatische Tumoren, Hypophysenadenom) und einem Alter von weniger als 30 Lebensjahren oder einer für MEN 1 positiven Familienanamnese oder multifokalen Tumoren,
- Manifestation von mindestens zwei MEN-1-typischen Tumoren, und
- Rezidiven von MEN-1-typischen Tumoren, um dadurch noch asymptomatische Familienmitglieder rechtzeitig zu diagnostizieren und therapieren (14, 51).
Bei der MEN 2 kommt ein pHPT nur im Rahmen der MEN 2a vor (35, 87). Ein pHPT kann bei der MEN 2a früh (nach dem zehnten Lebensjahr) auftreten (35, 44). Dabei wird empfohlen bei RET-Keimbahnmutationen im Kodon 634 nach dem zehnten Lebensjahr jährlich nach einem pHPT zu fahnden, während bei Keimbahnmutationen in den Kodons 609, 611, 618, 620, 790, und 791 eine derartige Untersuchung (Serum Calcium, intaktes PTH) alle zwei bis drei Jahre erforderlich wird (14, 55). Die chirurgische Indikation ist dabei identisch mit der beim sporadischen pHPT (70, 79, 101). Da in der MEN 2 ein medulläres Schilddrüsenkarzinom der häufigste und bösartigste Tumor ist und meist vor einem Phäochromozytom oder pHPT auftritt, sollten alle Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom auf eine RET-Keimbahnmutation getestet werden. Die Wahrscheinlichkeit eine solche bei einem augenscheinlich (nach Familienanamnese) sporadischen medullären Schilddrüsenkarzinom zu finden, ist etwa 7 Prozent (30). Die gleiche Empfehlung gilt für offensichtlich isolierte und nichtfamiliäre Phäochromozytome, da wie kürzlich gezeigt wurde, ein Phäochromozytom sich klinisch vor einem medullären Schilddrüsenkarzinom in der MEN 2 manifestieren kann (69). Eine Mutationsanalyse auf RET-Keimbahnmutationen ist jedoch nicht indiziert bei Patienten mit einem offensichtlich sporadischen pHPT, da sich ein solcher in der MEN 2a nicht vor einem medullären Schilddrüsenkarzinom manifestiert (14).
Der pHPT gehört zu den häufigen endokrinen Erkrankungen. Seine Prävalenz beträgt ungefähr 0,2 bis 0,4 Prozent. Frauen sind zwei- bis dreimal häufiger betroffen als Männer (49). In der Mehrzahl der Fälle wird die Diagnose nach dem 40. Lebensjahr gestellt. Eine Verlaufsbeobachtung von asymptomatischen Patienten mit pHPT bestätigt nur bei 27 Prozent der Patienten eine Progression der Erkrankung über einen Zeitraum von zehn Jahren. Eintritt in die Menopause und jüngeres Alter sind Risikofaktoren für eine Progredienz des pHPT (95).
Symptomatik des pHPT
Die klassische Symptomtrias „Stein-, Bein- und Magenpein“ im Sinne einer Nephrolithiasis, der Osteitis fibrosa cystica sowie Dyspepsie oder Ulcera ventriculi (6, 11) findet man heute eher selten. Dabei bleibt anzumerken, dass „Magenpein“ im Rahmen eines pHPT eigentlich nur bei gleichzeitiger MEN 1 mit erhöhter Gastrinbildung (Zollinger-Ellison-Syndrom) vorkommt. Häufig wird der Verdacht auf einen pHPT aufgrund zufällig festgestellter erhöhter Serumcalciumwerte ausgesprochen. Diese Entwicklung des pHPT zu einem oligo- bis asymptomatischen Krankheitsbild wird zumindest teilweise auf die routinemäßig durchgeführte automatisierte Bestimmung der Serumelektrolyte, inclusive Serumcalcium, Mitte der 70er-Jahre zurückgeführt,
mit dem Resultat einer deutlich früheren Diagnosestellung. So wurde in einer Populationsstudie der Mayo-Clinic (Rochester, Minnesota) nach Einführung der Autoanalyzer eine temporäre Zunahme der Inzidenz des pHPT von 15/100 000 auf 112/100 000 Personenjahre beobachtet (106). Bei genauer Befragung der Patienten mit pHPT gibt die Mehrzahl allerdings doch Beschwerden an (42, 43, 60). Überraschenderweise klagten Patientinnen mit pHPT im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe weniger über klassische Symptome (Nierensteine, Knochen-, Gelenkschmerzen). Dafür wurden Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Reizbarkeit und Mangel an sexuellem und emotionalem Interesse häufiger als bei den Kontrollpersonen angegeben (60).
Die Entwicklung des pHPT zu einem oligo- bis asymptomatischen Krankheitsbild macht deutlich, dass Serumcalcium und gegebenenfalls PTH nicht nur bei Patienten mit Dyspepsie, Nierensteinen und/oder Osteoporose bestimmt werden sollte, sondern die Verdachtsdiagnose pHPT auch bei Patienten mit weniger typischer Symptomatik wie Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Reizbarkeit und Interesselosigkeit mit in Erwägung gezogen werden sollte.
Diagnostik des pHPT
Die typische Laborkonstellation, die sicher für einen pHPT spricht, sind ein erhöhter Serumcalciumwert und ein dazu unverhältnismäßig hoher (normal oder erhöht) PTH-Spiegel sowie ein erniedrigter Serumphosphatwert. Damit verbunden ist eine erhöhte renale Calcium- und Phosphatausscheidung (Textkasten 1). Gelegentlich wird jedoch ein normaler Serumcalciumwert bei einem PTH-Wert im oberen Normbereich gemessen (31, 37, 61, 105). Differenzialdiagnostisch ist hier ein sekundärer HPT, zum Beispiel im Rahmen eines Vitamin-D-Mangels, in Betracht zu ziehen. Meist lässt sich anhand des ionisierten Serumcalciumspiegels die Diagnose stellen, welcher im Falle eines primären HPT erhöht ist beziehungsweise im oberen Grenzbereich liegt (36). Beim sekundären HPT ist der ionisierte Serumcalciumwert erniedrigt oder im unteren Grenzbereich messbar. Serumphosphat (erhöht beim renalen sekundären HPT) und Urincalcium (erniedrigt beim renalen sekundären HPT) können die Diagnose weiter erhärten. Eine wichtige Differenzialdiagnose der Hypercalcämie, insbesondere bei hospitalisierten Patienten, ist ein maligner Tumor (Lungen-, Brustkarzinom, Myelom, Lymphom). Typisch für diese Patienten ist ein supprimierter PTH-Wert sowie eine erhöhte Konzentration des PTH-related Peptide (PTHrP). Weitere eine Hyperkalzämie verursachende Faktoren sind Zytokine (zum Beispiel IL-1, IL-6, TNF-a) und seltener 1, 25-Dihydroxycholecalciferol (96).
Steht die Diagnose pHPT fest, folgt eine klinische Evaluation des Patienten (Textkasten 2). Die Nierensonographie erlaubt die Detektion von Nierensteinen. Eine sonographische Untersuchung des Halses ist aus zweierlei Gründen indiziert. Erstens können damit vergrößerte Nebenschilddrüsen und Adenome lokalisiert werden. Die Sensitivität des Ultraschalls wird zwischen 36 und 75 Prozent angegeben (57, 81). Ein fehlender Nachweis pathologisch vergrößerter Nebenschilddrüsen schließt die Diagnose pHPT nicht aus. Prinzipiell wird die Diagnose aufgrund der pathologischen Laborparameter gestellt. Zweitens sollte sonographisch eine genaue Beurteilung der Schilddrüse vorgenommen werden. Eine Koinzidenz von pHPT und thyreoidaler Autonomie oder euthyreoter nodulärer Struma (Differenzialdiagnose nach funktioneller Beurteilung, Bestimmung von TSH, fT4, 99mTc-Szintigraphie) ist gerade in Mitteleuropa nicht selten und sollte parallel der chirurgischen Intervention zugeführt werden (24, 25, 52).
Eine computertomographische oder nuklearmedizinische Lokalisation von Nebenschilddrüsenadenomen ist primär nicht indiziert. Die Erfolgsquote der bilateralen explorativen Parathyreoidektomie durch einen erfahrenen, endokrinen Chirurgen liegt bei etwa 95 Prozent (23, 57, 99). Bei der Planung von Nachoperationen aufgrund von Rezidiven erweist sich möglicherweise die präoperative Lokalisation der meist solitären Nebenschilddrüsenadenome mittels 99mTc-Sesta-MIBI-Szintigraphie als günstig (20, 21).
Zur weiteren klinischen Beurteilung des Patienten gehört die Knochendichtemessung. Eine Reduktion der Knochendichte um mehr als zwei Standardabweichungen im Vergleich zur altersentsprechenden Normalbevölkerung (Z-Score) stellt bei sonst asymptomatischen Patienten mit pHPT eine Operationsindikation dar (siehe NIH-Kriterien). Ein Problem hierbei ist die Definition der „Normalbevölkerung“, insbesondere bei älteren Individuen, die auch andere Ursachen für einen Knochenverlust (zum Beispiel Menopause, Vitamin-D-Mangel) aufweisen können. Die Knochendichtemessung sollte im Bereich des proximalen Femur, des distalen Radius und der LWS vorgenommen werden. Typisch für den pHPT ist eine kortikal betonte Osteopenie. Spongiös betonte Knochen des Stammskeletts, zum Beispiel die LWS, sind meist weniger betroffen (93).
Auf röntgenologische Untersuchungen, welche Veränderungen im Sinne einer Osteitis fibrosa cystica sichtbar machen, kann bei fehlender Symptomatik verzichtet werden. Während Patienten mit renalem sekundären oder tertiären HPT meist ausgeprägte radiologische Veränderungen im Bereich der Knochen aufweisen, findet man bei den meist oligosymptomatischen Patienten mit pHPT nur sehr selten röntgenologische Zeichen einer Osteitis fibrosa cystica (11).
Therapie des pHPT
Die kurative Therapie des pHPT besteht in der Parathyreoidektomie der pathologischen Nebenschilddrüsen. Die Operation ist explorativ. Nach Exstirpation eines Tumors durch den Chirurgen erfolgt die intraooperative Schnellschnittuntersuchung durch den Pathologen. Darüber hinaus sollten die übrigen Nebenschilddrüsen makroskopisch durch den Operateur und im Zweifelsfall mikroskopisch (Biopsie) durch den Pathologen begutachtet werden, um multiple Adenome oder eine Nebenschilddrüsenhyperplasie (in 15 bis 20 Prozent der Patienten) auszuschließen. Intraoperative PTH-Schnelltests (Ergebnis innerhalb weniger Minuten) ergänzen die Schnellschnittbeurteilung des Pathologen (12, 20). Ein intraoperativer Abfall des PTH-Wertes, der größer ist als 50 Prozent, bestätigt den Therapieerfolg. Ob Sensitivität und Spezifität sowie Kosten dieses Assays in Zukunft die Schnellschnittbeurteilung ersetzen können, muss in prospektiven Studien untersucht werden.
Die Entwicklung des pHPT zu einem oligo- bis asymptomatischen Krankheitsbild sowie die geringe Progredienz der Erkrankung bei diesen Patienten führte zur Fragestellung, wann und bei welchen Patienten eine Operation indiziert ist. Eine Konsensuskonferenz der National Institutes of Health (Oktober 1990, Bethesda, USA) hat daher folgende Kriterien definiert, welche die Entscheidung für eine Operation bei asymptomatischen Patienten erleichtern sollen (1). Eine Operation ist anzustreben bei
- einer Erhöhung der Gesamtcalciumkonzentration um > 0,25 bis 0,4 mmol/L oberhalb des Referenzbereiches,
- einer Reduktion der Creatinin-Clearance um > 30 Prozent,
- einer erhöhten renalen Calciumausscheidung > 400 mg/d,
- einer Reduktion der Knochendichte um mehr als zwei Standardabweichungen im Vergleich zur altersentsprechenden Population (Z-Score),
- Patienten, bei denen eine regelmäßige ambulante Kontrolle nicht gewährleistet werden kann,
- Patienten mit Operationswunsch,
- Patienten mit Begleiterkrankungen, die eine medizinische Überwachung komplizieren können,
- Patienten jünger als 50 Jahre (Textkasten 3).
Patienten, die ambulant überwacht werden, sollten calciumreiche Kost vermeiden oder im Falle von komplizierenden Erkrankungen (Erbrechen, Diarrhö, Immobilisation) besonders engmaschig untersucht werden, um hyperkalzämische Krisen zu vermeiden. Diuretika, insbesondere Thiazide (Calciumretention), sollten nur mit Vorsicht verordnet werden. Halbjährlich sind Wiedervorstellungen empfohlen. Hierbei sollten neben klinischer Symptomatik und Untersuchung Serumcalcium, Creatininclearance und Urincalcium kontrolliert werden. Alle ein bis zwei Jahre sollte die Knochendichte gemessen werden. Aufgrund der aktuellen Forschungsergebnisse im Hinblick auf unspezifische Symptomatik, natürlichen Verlauf der Erkrankung und neue, minimalinvasive Operationstechniken wurden diagnostische und therapeutische Strategien bei Patienten mit asymptomatischem pHPT kürzlich erneut debattiert (pHPT Workshop, April 2002, Bethesda, USA). Diskutiert wurde, ob neuropsychiatrische Symptome, vertebrale Osteopenie, Perimenopause und Vitamin-D-Mangel als Indikationen zur Operation eingeführt werden sollten. Ein entsprechendes Update der NIH-Kriterien ist in Kürze zu erwarten. Ein weiterer Schwerpunkt dieser Konferenz war, ob und wenn ja, wie Patienten mit oligo- und asymptomatischem pHPT medikamentös behandelt werden können. Studien von sorgfältig ausgewählten Patienten mit pHPT beschreiben positive Effekte von Bisphosphonaten, Östrogenen, selektiven Östrogenrezeptormodulatoren (SERM), Vitamin D und Calcimimetika (Textkasten 4).
Die potente antiresorptive Wirkung von Bisphosphonaten am Knochen geht mit einer Senkung des Serumcalciums einher. Eine Anwendung bei Patienten mit pHPT erschien deshalb naheliegend. Allerdings war die Senkung des Serumcalciums mit einer Stimulation der PTH-Sekretion verbunden, was eine Langzeittherapie zu limitieren schien (2, 3, 29, 41, 54, 59, 80, 82). Erst kürzlich konnte jedoch in zwei Pilotstudien gezeigt werden, dass trotz Erhöhung der PTH-Werte nach zwei Jahren Therapie mit Alendronat oder Etidronat eine Zunahme der Knochendichte nachweisbar war (47, 82). Diese Stoffgruppe scheint sich daher als medikamentöse Alternative zur Operation bei Patienten mit mildem pHPT anzubieten. Die Ergebnisse weiterer, prospektiver Studien bleiben abzuwarten, bevor eine eindeutige Empfehlung gegeben werden kann.
Die hohe Prävalenz des pHPT bei postmenopausalen Frauen sowie die nachweisliche Progredienz der Erkrankung nach der Menopause deuten auf eine pathophysiologische Bedeutung des Sexualhormonstatus hin. Mehrere Studien zeigten positive Effekte einer Hormonersatztherapie bei postmenopausalen Patientinnen mit pHPT. Neben einer Reduktion der Calciumausscheidung und des Knochenstoffwechsels hatten die Patientinnen mit Hormonersatztherapie einen Knochendichtezuwachs im Vergleich zu einer Abnahme der Knochendichte bei nicht behandelten Patientinnen (28, 39, 48, 64, 71, 88). Basales Serumcalcium und PTH blieben unverändert. Ob eine Hormonersatztherapie die calciumabhängige Suppression der PTH-Sekretion direkt beeinflusst, kann aufgrund inkonsistenter Studienergebnisse bei postmenopausalen Frauen nicht sicher beantwortet werden (13, 75, 108). Der fehlende Nachweis von Östrogenrezeptoren in humanem Nebenschilddrüsengewebe spricht dafür, dass genannte Effekte der Östrogene bei Patientinnen mit pHPT am ehesten auf die bekannte antiresorptive Wirkung der Östrogene am Knochen zurückgeführt werden können (74, 85).
Eine, im Hinblick auf die Wirkung am Knochen ähnliche Stoffgruppe sind selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERM). Sie wurden primär eingeführt zur Behandlung von Patientinnen mit Mammakarzinom (27). Ihr Wirkungsprinzip beruht auf einem antagonistischen Effekt am Östrogenrezeptor in Brustgewebe und einem agonistischen Effekt im Knochen. Aufgrund der osteoprotektiven Wirkung (Knochendichtezunahme und Senkung des Frakturrisikos) wurde diese Stoffgruppe erst kürzlich für die Therapie und Prävention der postmenopausalen Osteoporose zugelassen (26, 32). Ähnlich der Therapie mit Östrogenen konnte in Pilotstudien von Patientinnen mit mildem, asymptomatischen pHPT eine Reduktion von Knochenstoffwechselmarkern, der Calciumausscheidung im Urin sowie ein signifikanter Knochendichtezuwachs verzeichnet werden (56, 107). Eine Bestätigung dieser prinzipiell positiven Ergebnisse in größeren Studien steht allerdings noch aus. Östrogene und SERM können demzufolge für postmenopausale Patientinnen mit mildem pHPT eine medikamentöse Alternative zur Operation bieten.
Die Gabe von Vitamin D führt insbesondere bei älteren Patienten mit Osteoporose zu einer Zunahme der Knochendichte und Senkung des Frakturrisikos (4, 104). Dies ist auf eine hohe Prävalenz von Vitamin-D-Mangel bei älteren Individuen zurückzuführen (22, 67, 76, 83, 90). Selbst bei noch „normalen“ 25-OH-Vitamin-D-Spiegeln um 77 nmol/L (30 ng/mL) kann ein Knochendichteabfall bei ansteigenden PTH-Werten auftreten (22, 40). Die Verordnung von Vitamin D bei Patienten mit pHPT erschien primär kontraindiziert aufgrund des Risikos einer hyperkalzämischen Krise. Andererseits zeigen Studien eine positive Korrelation zwischen Vitamin-D-Mangel und Schwere des pHPT (77, 94). Darüber hinaus beschreibt eine kürzlich veröffentlichte Studie, daß die Therapie eines Vitamin-D-Mangels auch bei Patienten mit pHPT zu einem signifikanten Knochendichtezuwachs führt. Serumcalcium- und PTH-Werte blieben unverändert. Allerdings entwickelten drei von fünf Patienten eine Hyperkalziurie (50). Aufgrund der Gefahr einer Nephrolithiasis und der geringen Erfahrungen mit Vitamin D (n=5) kann eine Therapie mit Vitamin D bei Patienten mit pHPT nicht empfohlen werden. Diese Ergebnisse weisen allerdings darauf hin, dass der Ausgleich eines Vitamin-D-Mangels auch im Falle eines pHPT zu einer Verbesserung der klinischen Bildes führen kann. Vitamin-D- und Calciummangel werden auch als ursächliche Faktoren für die deutlich schwereren Krankheitsverläufe des pHPT in Indien und China diskutiert (10). Die allgemein übliche Restriktion der Ernährung im Hinblick auf Calcium und Vitamin D bei Patienten mit pHPT kann daher nicht mehr aufrecht erhalten werden. Im Gegenteil, eine ausgewogene calcium- und Vitamin-D-haltige Ernährung ist zu empfehlen. Auf eine zusätzliche Verabreichung von Calcium- oder Vitamin-D-Präparaten sollte jedoch verzichtet werden.
Das Wissen um die potente Hemmung der PTH-Sekretion durch die
G-Protein-gekoppelte Aktivierung des Calcium-Sensing-Rezeptors initiierte die Suche nach Rezeptoragonisten. NPS R-467 und NPS R-568 sind kleine organische Moleküle, welche den Rezeptor in Anwesenheit von Calcium aktivieren, das heißt ihre Bindungsstelle unterscheidet sich von der des primären Agonisten Calcium. Sie werden daher als allosterische Aktivatoren bezeichnet (68). Diese so genannten Calcimimetika hemmen die PTH-Sekretion und die zelluläre Proliferation in hyperplastischen Nebenschilddrüsen in vitro und in vivo (68, 84, 102, 103). Klinische Studien bestätigen eine deutliche Hemmung der PTH-Sekretion bei Patienten mit sekundärem und primärem HPT (7, 38, 92). Ob Calcimimetika für eine medikamentöse Therapie des oligo- und asymptomatischen pHPT infrage kommen, muss jedoch in Langzeitstudien gezeigt werden.
Der medikamentösen Therapie steht eine frühzeitige operative Behandlung gegenüber. Kürzlich konnte in einer retrospektiven Studie gezeigt werden, dass unter Berücksichtigung so genannter unspezifischer Symptome wie Müdigkeit, Vergesslichkeit, und Antriebsschwäche von insgesamt 582 Patienten mit pHPT und 116 präoperativ als asymptomatisch deklarierten Patienten, tatsächlich nur 9 Prozent asymptomatisch waren und insgesamt 81 Prozent aller Patienten postoperativ eine Besserung ihres Wohlbefindens angaben (43). Dabei war die chirurgische Komplikationsrate gering mit nur einem postoperativ permanent hypoparathyreoten Patienten. Zusammen mit Berichten über eine Reversibilität einer linksventrikulären Hypertrophie nach Parathyreoidektomie bei einem pHPT (97) und einer erhöhten Mortalität bei Patienten mit (unbehandeltem) pHPT (45, 58) ergibt sich die Frage, ob und wann man einen oligo- oder asymptomatischen pHPT chirurgisch behandeln sollte (78).
Zusammenfassung
Die Entwicklung des pHPT zu einem oligo- beziehungsweise asymptomatischen Krankheitsbild weist darauf hin, dass auch bei Patienten mit relativ unspezifischen Symptomen wie Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Reizbarkeit und Interesselosigkeit eine Messung der Serumcalciumkonzentration erwogen werden sollte. In grenzwertigen Fällen soll die Bestimmung des ionisierten Serumcalciums in Verbindung mit Serumphosphat und intaktem PTH-Wert die Diagnose erhärten. Der kurative Therapieansatz des pHPT ist nach wie vor die Operation, die Exstirpation der pathologisch vergrößerten Nebenschilddrüsen. Der steigende Anteil von oligo- oder asymptomatischen Patienten und der häufig wenig progrediente Verlauf der Erkrankung werfen die Frage nach dem adäquaten Operationszeitpunkt auf, zumal der pHPT mit einer erhöhten Mortalität verbunden ist. Zur konservativen Therapie bieten sich bei postmenopausalen Patientinnen mit pHPT Östrogene und SERM an mit Reduktion der Knochenstoffwechselparameter, Knochendichtezuwachs und ohne Beeinflussung von Serumcalcium- und PTH-Werten. Prinzipiell sollten Patienten unter Beobachtung und/oder medikamentöser Therapie des pHPT engmaschig (alle sechs Monate) überwacht werden, um eine Progredienz der Erkrankung rechtzeitig zu erkennen und hyperkalzämische Krisen zu vermeiden.
Manuskript eingereicht: 12. 6. 2002; revidierte Fassung angenommen: 29. 8. 2002

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 3340–3346 [Heft 49]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit4902 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Ralf Paschke
Medizinische Klinik III
Universität Leipzig
Philipp-Rosenthal-Straße 27
04103 Leipzig
E-Mail: pasr@server3.medizin.uni-leipzig.de

Weitere Informationen im Internet:
www.emedicine.com
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