ArchivDeutsches Ärzteblatt50/2002Morbus-Crohn-assoziierte Dermatosen

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Morbus-Crohn-assoziierte Dermatosen

Dtsch Arztebl 2002; 99(50): A-3401 / B-2864 / C-2665

Henschel, Rainer; Breit, Reinhard; Gummer, Michael

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LNSLNS Zusammenfassung
Extrainstestinale (muko)kutane Manifestationen eines Morbus Crohn sind häufig. Granulomatöse Veränderungen sind oft nicht nur im Gastrointestinaltrakt zu finden, sondern treten vielgestaltig auch perianal und oral, in seltenen Fällen sogar weit von den betroffenen Darmabschnitten entfernt auf. Zudem wurden in der Literatur mehr als 20 verschiedene, Morbus-Crohn-assoziierte Dermatosen beschrieben. So tritt zum Beispiel das Erythema nodosum bei einem bis acht Prozent, das Pyoderma gangraenosum in einem bis zwei Prozent aller Patienten mit Morbus Crohn auf. Im Folgenden wird eine Übersicht über Art und Häufigkeit verschiedener kutaner und mukokutaner Veränderungen bei bestehendem Morbus Crohn gegeben. Der mögliche ätiopathogenetische Zusammenhang des Auftretens der jeweiligen Dermatose mit der Darm­er­krank­ung wird diskutiert.

Schlüsselwörter: Morbus Crohn, extraintestinale Manifestationen, Dermatosen, Erythema nodosum, Pyoderma gangraenosum

Summary
Dermatoses Associated with Crohn's Disease
Extraintestinal (muco)cutaneous manifestations of Crohn's disease are common. Granulomatous changes can often be found not only in the
gastrointestinal tract, but also occur in various forms both perianally as well as orally, in rare cases even far away from affected intestinal segments. Furthermore, more than 20 different dermatoses associated with Crohn's disease have been described in literature. For example Erythema nodosum can be found in 1 to 8 per cent, Pyoderma gangrenosum in 1 to 2 per cent of all patients with Crohn's disease. This paper will provide an overview of types and frequency of different cutaneous and mucocutaneous changes in existing Crohn's disease. We discuss the possible etiopathogenetic correlation between the incidence of the respective dermatosis and bowel disease.

Key words: Crohn's disease, extra-intestinal
manifestations, dermatoses, Erythema nodosum, Pyoderma gangrenosum


Beim Morbus Crohn (M. Crohn) handelt es sich um eine chronische, entzündlich granulomatöse Erkrankung des Gastrointestinaltraktes unklarer Genese. Erstmals beschrieben wurde die Symptomatik von Crohn, Ginzburg und Oppenheimer (11) im Jahre 1932. Obwohl die Erkrankung an jeder Stelle des Gastrointestinaltraktes vorkommen kann, überwiegt die Lokalisation im terminalen Ileum und Kolon. Typischerweise beginnt die Erkrankung im zweiten bis vierten Lebensjahrzehnt mit krampfartigen, intermittierenden Schmerzen im Unterbauch und chronischen rezidivierenden Durchfällen meist ohne Blut- oder Schleimbeimengungen.
Neben den intestinalen Symptomen ist der M. Crohn zusätzlich mit einem breiten Spektrum extraintestinaler Manifestationen assoziiert. Neben Manifestationen an den Gelenken (Arthritis, ankylosierende Spondylitis), am Auge (Uveitis, Episkleritis) sowie der sklerosierenden Cholangitis sind hierbei auch assoziierte Hautveränderungen bedeutsam. Eine Vielzahl von verschiedenen mit M. Crohn assoziierten Hauterkrankungen wurde in der Literatur beschrieben. Aufgrund der großen Bandbreite der Dermatosen sowie ihres gelegentlichen Auftretens einige Jahre vor den intestinalen Beschwerden (65) ist eine korrekte Zuordnung der assoziierten Dermatose zur zugrunde liegenden entzündlichen Darm­er­krank­ung oft schwierig. Im Folgenden wird ein Überblick über Art und Häufigkeit von mit M. Crohn assoziierten (muko)kutanen Hautveränderungen gegeben. Unter Berücksichtigung des klinischen Bildes sowie der Ätiopathogenese der jeweiligen Symptomatik wird eine Einteilung der möglichen (muko)kutanen Veränderungen bei bestehendem M. Crohn in fünf Gruppen vorgeschlagen (Tabelle 1). Die teilweise großen Diskrepanzen bezüglich der Häufigkeit des Auftretens einzelner mit M. Crohn assoziierter Haut- und Schleimhautläsionen sind auf die unterschiedlichen Einschlusskriterien in den verschiedenen Untersuchungen und wohl auch auf unterschiedliche Beobachtungszeiträume zurückzuführen.
Perianale oder peristomale Läsionen als Komplikationen
Zweifelsohne wird in der Mehrzahl der Fälle eine kutane Manifestation beim M. Crohn durch eine perianale oder peristomale Ausdehnung der intestinalen Erkrankung verursacht. Perianale Läsionen stehen in Kontinuität mit dem Gastrointestinaltrakt und treten bei M. Crohn in bis zu 68 Prozent aller Fälle auf (26, 27, 56). Zu diesen zählen vor allem perianale Abszesse als akute, und perianale Fisteln als chronische Variante ein und desselben Krankheitsbildes. Bei 20 bis 28 Prozent aller Crohn-Patienten (26, 75) kommt es zu perianalen Fisteln und Abszessen, mehr als die Hälfte aller Analfisteln liegen dabei als intersphinktere beziehungsweise transsphinktere Fisteln vor (4). Die konservative Behandlung der perianalen Fisteln (zum Beispiel Medikation mit Metronidazol und/oder Fadendrainage) ist nicht immer erfolgreich. Bei symptomatischen Fisteln werden somit öfter operative Maßnahmen
(Fistelspaltung, lokale Fistelgangexzision oder kontinente Fistulektomie mit Verschiebelappen) beziehungsweise ein Therapieversuch mit dem Immunmodulator Infliximab (i.v.) notwendig. Auch Tumornekrosefaktor-Antikörper spielen trotz der nicht unerheblichen Therapiekosten eine zunehmende Rolle bei der Behandlung des M. Crohn, da sie bei einigen Patienten mit steroidrefraktärem M. Crohn in der Lage sind, eine Remission zu induzieren (60). Dennoch wird bei circa zehn Prozent der Patienten mit ausgedehnten analen Abszessen und Fisteln im weiteren Verlauf eine Proktokolektomie unumgänglich (19).
Das klinische Bild eines analen beziehungsweise perianalen M. Crohn ist variabel, neben Fisteln und Abszessen können sich außerdem Fissuren, Marisken und/oder ekzematöse beziehungsweise ulzerierende Herde manifestieren (63, 67).
Perianale Läsionen stellen oft die ersten Symptome der Erkrankung dar und können der entzündlichen Darm­er­krank­ung Jahre vorausgehen. Bei ungeklärter Ätiologie sollte bei Auftreten der erwähnten perianalen Läsionen neben einer Röntgenuntersuchung des terminalen Ileums eine Koloskopie mit gleichzeitiger Biopsie erfolgen. Bei Vorliegen eines spezifischen perianalen M. Crohn sind zwar (vor allem bei Probeexzisionen aus frischen Läsionen) oft typische, nichtverkäsende, granulomatöse Entzündungsreaktionen darstellbar (38), fehlende Granulome in der Histologie schließen das Vorliegen eines M. Crohn jedoch nicht aus.
Kutaner Morbus Crohn
Seltener treten beim M. Crohn granulomatöse, kutane Veränderungen auf,
die, im Gegensatz zu den bereits erwähnten Läsionen, nicht in Kontinuität mit dem Gastrointestinaltrakt stehen. Parks et al. beschrieben erstmals 1965 diese Hautveränderungen (52) und führten den Begriff „metastasierender“ M. Crohn ein, der noch immer in der angloamerikanischen Literatur verwendet wird. Um Missverständnissen vorzubeugen und um nicht unnötig Ängste bei den Patienten zu wecken, schlagen die Autoren alternativ die Verwendung des Begriffes „kutaner M. Crohn“ vor.
Die geringe Zahl der bisher veröffentlichten Kasuistiken (circa 90 Fallberichte) stellt vermutlich eine Unterschätzung der Inzidenz des kutanen M. Crohn dar (59), die durch unerkannte Zusammenhänge mit intestinalen Symptomen und durch das teilweise zeitlich versetzte Auftreten von Hautveränderungen und gastrointestinaler Aktivität bedingt ist. Bei circa zwei Dritteln der Kinder sowie der Hälfte der Erwachsenen mit kutanem M. Crohn sind die Genitalien betroffen (54). Dabei zeigen sich als klinisches Bild typischerweise Erytheme, Ödeme, im weiteren Verlauf pustulöse oder erosive Läsionen und Ulzera an Labien, Penis oder Skrotum. Polymorphe Hautveränderungen kommen auch beim nichtgenital lokalisierten, kutanen M. Crohn vor, der als einfaches infiltriertes Erythem, als gruppierte Papulopusteln oder als ulzerierendes Infiltrat vor allem an den unteren Extremitäten sowie am Rumpf (54) imponieren kann.
Die Diagnostik eines kutanen M. Crohn ist insbesonders dann schwierig, wenn er dem klinischen Auftreten der gastrointestinalen Erkrankung vorausgeht. Dies kommt vor allem bei genitaler Lokalisation des kutanen M. Crohn vor (14). Charakteristisch ist hier in der histologischen Untersuchung das Auftreten nichtverkäsender Granulome mit Langhansschen Riesenzellen in der Dermis (35, 38), seltener zeigt sich das histologische Bild einer granulomatösen Vaskulitis (25). Da kutane Granulome auch bei der Sarkoidose, Fremdkörperreaktionen und einer Anzahl mykobakterieller und mykologischer Erkrankungen auftreten, müssen diese differenzialdiagnostisch durch histologische Spezialfärbungen und genaue Erhebung des klinischen Gesamtstatus ausgeschlossen werden.
Obwohl die Läsionen beim kutanen M. Crohn spontan abheilen können (35), tendieren sie zu einem chronischen Verlauf. Eine effektive Behandlung scheint die orale Therapie mit Metronidazol zu sein (54). Andere Therapiemöglichkeiten schließen die Gabe von Corticoiden (systemisch, topisch oder intraläsional appliziert), die Medikation mit Sulfasalazin sowie chirurgische Maßnahmen ein.
Oraler Morbus Crohn
Obwohl M. Crohn, auch Enterocolitis regionalis genannt, überwiegend segmental im terminalen Ileum und Kolon auftritt, kann er an jeder Stelle des Verdauungstraktes vom Mund bis zum Anus vorkommen. Für den Dermatologen nimmt dabei die mukokutane Manifestation an den Lippen und in der Mundhöhle eine besondere Stellung ein.
Im Mundbereich sind unspezifische Läsionen bei M. Crohn häufig (in bis zu 20 Prozent aller Patienten). Zu diesen zählen in erster Linie Stomatitiden, aphthöse Ulzera und andere Läsionen (zum Beispiel verursacht durch Malabsorptionszustände), aber auch das mit dem M. Crohn assoziierte Krankheitsbild der Pyostomatitis vegetans, das klinisch durch multiple orale Pusteln sowie schmerzhafte Erosionen und verruciforme Vegetationen imponiert (13).
Spezifische orale Läsionen, deren makroskopisches wie mikroskopisches Bild den Veränderungen des übrigen befallenen Gastrointestinaltraktes bei M. Crohn ähnelt, treten hingegen seltener auf und sind von obigen Schleimhautveränderungen abzugrenzen. Die exakte Bestimmung der Prävalenz dieses „oralen M. Crohn“ ist schwierig, sie schwankt (je nach Einschlusskriterien) in der Literatur zwischen null Prozent und neun Prozent (6, 23, 40). Beim spezifischen oralen M. Crohn sind vor allem längliche Ulzera und (zum Teil indurierte) Lippen- und Wangenschwellungen typisch (15). Wenn derartige lineare Ulzerationen oder Fissuren sich verbinden und die Mucosa ödematös erscheint, entsteht das für M. Crohn typische pflastersteinartige Muster. Zudem können beim M. Crohn orale Pseudopolypen sowie eine Gingivahyperplasie auftreten.
Bei der Cheilitis granulomatosa handelt es sich um eine chronische Lippenschwellung auf dem Boden einer granulomatösen Entzündung unbekannter Ursache. Sie kann isoliert, jedoch auch als Teilsymptom des Melkersson-Rosenthal-Syndroms auftreten. Da beim M. Crohn orale Läsionen den intestinalen Syndromen mehrere Jahre vorausgehen können, ist hier differenzialdiagnostisch ein oraler M. Crohn vor allem dann in Erwägung zu ziehen, wenn zusätzlich Pseudopolypen oder längliche Ulzera in der Mundschleimhaut auftreten.
Histologische Untersuchungen der erwähnten spezifischen Läsionen beim oralen M. Crohn ergeben in der Regel den Nachweis (nicht immer deutlich ausgeprägter) epitheloider Granulome. Erstaunlicherweise kommt, bei generell höherer Inzidenz des M. Crohn bei Frauen, eine orale Manifestation häufiger bei Männern vor (15).
Eine Einschätzung der Effektivität verschiedener therapeutischer Ansätze (Mesalazin, topische oder systemische Anwendung von Steroiden) ist aufgrund des meist spontanen, unvorhersehbaren Verlaufes des oralen M. Crohn schwierig. Kürzlich veröffentlichte Einzelberichte beschreiben den erfolgreichen topischen Einsatz von Tacrolimus (9).
Reaktive, mit Morbus Crohn assoziierte Dermatosen
Bei einer Anzahl von Dermatosen ist von einer spezifischen, kausalen Assoziation der kutanen Manifestation mit der entzündlichen Darm­er­krank­ung auszugehen (vor allem bei parallelem Krankheitsverlauf beziehungsweise einer Besserung der Dermatose nach Behandlung der Enterokolitis) (Tabelle 2). Zusätzlich werden auch Hautveränderungen aufgeführt, bei denen in der Literatur nur in Einzelfallberichten eine Koexistenz mit M. Crohn beschrieben wurde. Bei einem Teil dieser sporadischen Fälle ist eine gemeinsame Ätiologie zwar denkbar, eher ist jedoch von einer zufälligen Koexistenz auszugehen (Tabelle 3).
Das Erythema nodosum ist, neben oralen sowie perianalen Läsionen, die am häufigsten auftretende, mit M. Crohn assoziierte Dermatose. Sie kommt bei bis zu acht Prozent aller Patienten mit M. Crohn vor (1, 75). Bei dieser polyätiologischen akut entzündlichen Hauterkrankung sind kutan-subkutane, schmerzhafte, erythematöse Knoten vorwiegend an den Streckseiten der Unterschenkel typisch (Abbildung 1). Histopathologisch zeigen sich akut entzündliche perivaskuläre Infiltrate in den unteren Dermisschichten sowie eine septale Pannikulitis in der Subkutis (7). Als Auslöser des Erythema nodosum werden im Allgemeinen bakterielle Infekte des Darmes beziehungsweise des Respirationstraktes oder eine Sarkoidose gefunden. Neben dem sonst üblichen therapeutischen Vorgehen (nichtsteroidale Antiphlogistika, Kompressionstherapie, in schweren Fällen systemische Corticoidtherapie) ist bei M.-Crohn-assoziiertem, therapierefraktärem Erythema nodosum ein Behandlungsversuch mit Kaliumjodid (Dosis bis 1 500 mg/d) zu erwägen, da hier über gute therapeutische Ergebnisse berichtet wurde (42).
Das Pyoderma gangraenosum tritt in ein bis zwei Prozent der Fälle bei Patienten mit M. Crohn auf, noch häufiger (in ein bis zehn Prozent) bei Patienten mit Colitis ulcerosa (26, 70). Es zählt somit zu den häufigsten extraintestinalen Manifestationen entzündlicher Darm­er­krank­ungen. Die Genese dieser herdförmigen, anfangs oft mit Blasen oder Pusteln einhergehenden, dann abszendierenden und ulzerierenden, entzündlich hyperergen Dermatose ist unklar. Klinisch zeigen sich bei typischer Ausprägung ein oder mehrere sehr schmerzhafte Ulzera mit düsterrotem, unterminierten Ulkusrand. Diskutiert wird, ob eine (infekt)allergisch ausgelöste, nekrotisierende Vaskulitis pathogenetisch entscheidend ist. Das Pyoderma gangraenosum tritt zwar besonders häufig an den unteren Extremitäten auf, kann jedoch an beliebiger Hautstelle vorkommen. Speziell auch über peristomale Pyodermata gangraenosa (Abbildung 2) wird berichtet (69). Da ein Pathergiephänomen mit Induktion eines Pyoderma gangraenosum nach vorangegangenen Hautverletzungen bei bis zu 30 Prozent aller Patienten beschrieben wurde (21), ist es möglich, dass das Auftreten der peristomalen Läsionen mit der vorangegangenen traumatischen Darmresektion in direktem Zusammenhang steht.
Überraschend konnte in mehreren Studien eine hohe Koinzidenz zwischen Psoriasis und M. Crohn festgestellt werden (36, 76). Zwar bestehen zumindest bei der Psoriasis arthropathica Gemeinsamkeiten bezüglich einer HLA-B27-Assoziation, die Frage, warum bei circa zehn Prozent aller M.-Crohn-Patienten eine Psoriasis nachzuweisen ist, ist jedoch ungeklärt.
Sekundäre generalisierte Amyloidosen vom „AA-Typ“, deren gemeinsames Merkmal die Ablagerung des Amyloid-A-Proteins darstellt, entstehen vor allem als Folge von chronisch entzündlichen Erkrankungen, und sind bei ein bis sechs Prozent aller Patienten mit M. Crohn (23, 39) zu finden. Hier kann oft in klinisch unauffälliger Haut Amyloid nachgewiesen werden. Typische Haut- und Schleimhauteffloreszenzen, wie winzige wachsartige Papeln an den Augenlidern und petechiale Blutungen bis hin zu plaqueförmigen oder diffus derben Infiltraten (Facies leontina) kommen in bis zu 30 Prozent der Fälle hinzu.
Auffällig ist auch eine hohe Assoziation von M. Crohn
mit nekrotisierenden Vaskulitiden. Ein ätiopathogenetischer Zusammenhang mit der Darm­er­krank­ung ist dabei wahrscheinlich, oft geht der klinische Verlauf beider Erkrankungen parallel. Mehrfach wurde bei M.-Crohn-Patienten über das Auftreten einer Vasculitis allergica (Abbildung 3) (78), der Periarteriitis nodosa cutanea benigna (kutane Verlaufsform der Polyarteriitis nodosa) (62) sowie des ansonsten sehr selten vorkommenden Erythema elevatum et diutinum (17, 72) berichtet.
Die Epidermolysis bullosa acquisita ist eine chronisch verlaufende blasenbildende Dermatose, die zu den Autoimmunerkrankungen zählt. Wegen des ansonsten seltenen Auftretens ist ein ätiopathogenetischer Zusammenhang mit der Darm­er­krank­ung aufgrund der in der Literatur beschriebenen Assoziation als relativ wahrscheinlich anzusehen.
Dieser Zusammenhang gilt nicht unbedingt für den systemischen Lupus erythematodes. Zwar wurden hier einige Fälle von Koinzidenzen beschrieben, der Lupus erythematodes weist jedoch eine vergleichsweise hohe Prävalenz auf.
Mehr als 30 Kasuistiken in der Literatur lassen vermuten, dass beim Sweet-Syndrom (akute febrile neutrophile Dermatose), das im Allgemei-
nen mit bakteriellen Infekten aber auch mit hämatologischen Erkrankungen assoziiert ist, auch eine spezifische kausale Verbindung zum M. Crohn besteht (41, 58). Charakteristisch ist das Auftreten düsterroter, nummulärer Erytheme beziehungsweise polsterartig infiltrierter, rötlicher Plaques vor allem im Gesicht und den Streckseiten der Extremitäten. In der Regel besteht bei dem Patienten Fieber sowie eine neutrophile Leukozytose im Blutbild. Da manche Patienten mit Sweet-Syndrom zusätzlich ein Pyoderma gangraenosum oder ein Erythema nodosum (58, 73) aufweisen, ist eine gemeinsame pathogenetische Schiene dieser Dermatosen zu vermuten.
Die Sarkoidose ist eine granulomatöse Systemerkrankung, die sich typischerweise an der Lunge manifestiert, aber auch andere Organe, im Besonderen die Haut, befallen kann. Über 20, teilweise auch familiär auftretende Koinzidenzen mit M. Crohn, wurden beschrieben (66). Da bei der Sarkoidose bei Befall des Intestinaltraktes auch eine granulomatöse Enterokolitis und umgekehrt beim M. Crohn granulomatöse Hautveränderungen im Sinne eines „metastasierenden“ kutanen M. Crohn auftreten können, ist in einigen Fällen eine Abgrenzung zum M. Crohn schwierig.
Bei einer Anzahl weiterer Dermatosen liegen nur vereinzelte Fallberichte über eine Assoziation vor. Aufgrund der sporadischen Fälle ist eher an eine zufällige, als an eine ätiopathologisch bedingte Koinzidenz zu denken (Tabelle 3).
Sekundäre dermatologische Komplikationen
Aufgrund der häufigen Anwendung von Sulfasalazin und dessen hoher Nebenwirkungsrate (> 25 Prozent) wurde in der Literatur mehrfach über Arzneimittelexantheme (55, 74), Lupus erythematodesähnliche Hautveränderungen (74), sowie über Alopecia totalis nach Einnahme dieses Medikamentes berichtet. Arzneimittelexantheme sind bei Patienten mit M. Crohn auch nach Einnahme von Metronidazol (24), Mesalazin sowie Azathioprin (34) beschrieben worden.
Bei M.-Crohn-Patienten wurde in mehreren Studien eine erhöhte Inzidenz hinsichtlich des Auftretens von Spinaliomen festgestellt (16, 22). Ob dieses Phänomen nur Folge einer langjährigen Immunsupression durch die Einnahme von Corticoiden und anderen Immunsuppresiva ist, oder zusätzlich auch durch M. Crohn bedingte lokale chronische, entzündliche Irritationen bei der Entstehung der Spinaliome eine Rolle spielen, ist nicht geklärt.
Vor allem bei mehrwöchiger parenteraler Ernährung kann es bei chronisch verlaufendem M. Crohn zu einer Reihe von Mangelsyndromen kommen: Ein mehr oder weniger ausgeprägter Zinkmangel konnte bei bis zu 34 Prozent aller Patienten mit M. Crohn nachgewiesen werden, mehrere Fälle der für das erworbene Zinkmangelsyndrom typischen erworbenen Form der Acrodermatitis enteropathica (Abbildung 4) wurden beschrieben (20, 31, 32). Charakteristisch ist hier das Auftreten von chronischen, nässenden, schuppenden Erythemen, die vor allem an Körperöffnungen (Mund, Nase, Anogenitalregion) und distalen Extremitätenabschnitten lokalisiert sind.
Bei der selten auftretenden Pellagra, der ein Mangel von Nikotinsäure(amid) zugrundeliegt, sind Dermatitiden sowie Hyperpigmentierungen im Bereich der sonnenexponierten Haut charakteristisch (77). Bei Patienten mit chronisch verlaufendem M. Crohn kann schließlich ein Mangel an Biotin (Vitamin H) zu Störungen des Nagel- und Haarwachstums führen (43).
Als weitere Sekundärkomplikationen bei M. Crohn können Pyodermien, Mykosen sowie Kontaktdermatitiden auftreten. Ursachen hierfür sind oft eine lokal beeinträchtigte Barrierefunktion aufgrund der (muko)kutanen Manifestation der Grunderkrankung oder ein bestehendes Stoma.
Gerade peristomal ist die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer kumulativ toxischen Kontaktdermatitis oder einer allergischen Kontaktdermatitis (zum Beispiel Sensibilisierung auf Substanzen des Stomabeutels (53) oder auf zur Stomapflege eingesetzte Externa) groß.
Ausblick
Neben dem häufig auftretenden oralen und perianalen M. Crohn, dem „kutanen“ M. Crohn sowie sekundären Hautveränderungen wurde in der Literatur über ein breites Spektrum an Dermatosen berichtet, bei denen eine mehr oder weniger ausgeprägte Assoziation mit der entzündlichen Darm­er­krank­ung vermutet wurde. In den
meisten Fällen wurden ätiologische, beziehungsweise pathogenetische Zusammenhänge beim gemeinsamen Auftreten der jeweiligen Erkrankungen aufgeführt. Interessanterweise kann man zwischen der entzündlichen Darm­er­krank­ung und den reaktiven, M.-Crohn-assoziierten Dermatosen im immunologischen Bereich Ähnlichkeiten feststellen, die die Annahme des Bestehens eines gemeinsam zugrunde liegenden pathogenetischen Mechanismus verstärkt:
Der M. Crohn ist eine entzündlich granulomatöse Erkrankung des Gastrointestinaltraktes. Er wird vermutlich durch fehlgeleitete und unkontrollierte Immunreaktionen auf (möglicherweise mikrobielle) Antigene bei genetisch prädisponierten Individuen verursacht (59, 64). Ein bei M.-Crohn-Patienten identifizierter Genlokus auf Chromosom 16 steht in enger Beziehung zu Zytokinrezeptoren und anderen immunrelevanten Strukturen der Zelloberfläche, sodass sich derzeit eine Störung der Immuntoleranz auf genetischer Basis als attraktivste Hypothese zur Ätiopathogenese des M. Crohn anbietet (60).
Bezüglich der Pathogenese der intestinalen Entzündungsreaktion konnten in den letzten Jahren wesentliche Mechanismen aufgeklärt werden. Die Initiation wie auch die Chronifizierung der intestinalen Entzündung lassen sich weitgehend aus Ungleichgewichten zwischen pro- und kontraentzündlichen Mediatoren in Form von Zytokinen, erklären. So ließ sich mittels molekularbiologischer Methoden bei Patienten mit M. Crohn eine vermehrte Produktion vom proinflammatorischen Interleukin(IL)-1 sowie eine signifikante Verminderung des IL-1-Rezeptorantagonisten im Verhältnis zu IL-1 an intestinalem Mukosagewebe nachweisen (50). Andererseits scheint bei M. Crohn eine relative Defizienz von IL-10, das erhebliche antiinflammatorische Eigenschaften besitzt und einen wesentlichen Suppressor der zellulären Immunität darstellt, pathophysiologische Bedeutung zu haben (3).
IL-1 ist in der Haut in 100- bis 1 000fach höherer Konzentration vorhanden als in den meisten anderen Geweben. Zytokine wie IL-1 oder IL-10 spielen möglicherweise auch bei der Pathogenese von mit M. Crohn assoziierten Dermatosen eine Rolle: So wird bei Patienten mit Psoriasis über eine vermehrte Produktion von IL-1b berichtet, während gleichzeitig eine relative IL-10-Defizienz besteht. Interessanterweise ist IL-1 auch in unbefallener Haut von Psoriatikern erhöht, sodass IL-1 als initialer Trigger involviert sein könnte. Auch beim systemischen Lupus erythematodes besteht ein Ungleichgewicht zwischen den Entzündungsmediatoren aufgrund einer „Insuffizienz“ des IL-1 Rezeptorantagonisten mit deutlich erhöhtem Serumspiegel. Als krankheitsspezifische
Stimulatoren werden adhärente Immunglobuline und Immunkomplexe diskutiert (50).
Hypererge immunologische Vorgänge scheinen nicht nur bei der Pathogenese des M. Crohn, sondern auch bei den reaktiven, M.-Crohn-assoziierten Dermatosen eine Rolle zu spielen. Zirkulierende Immunkomplexe waren in mehreren Studien nicht nur bei Patienten mit M. Crohn (68, 72), sondern auch bei Patienten mit Erythema elevatum diutinum (17, 72) sowie beim Pyoderma gangraenosum nachweisbar. Bei vielen der aufgeführten assoziierten Dermatosen lassen sich durch Immunfluoreszenz entweder Serumantikörper (systemischer Lupus erythematodes, Epidermolysis bullosa acquisita) oder intraläsional Antigen-Antikörper-Komplexe (Pyoderma gangraenosum sowie alle unter Tabelle 2 aufgeführten Vaskulitiden) nachweisen. Auch beim Erythema nodosum sowie beim Sweet-Syndrom nimmt man an, dass Immunkomplexen eine wichtige Rolle in deren Ätiopathogenese zukommt.
Ein polygenetischer Hintergrund mit familiärer Häufung wie bei M. Crohn ist nach Wissen der Autoren unter den häufig assoziierten Dermatosen nur bei der Psoriasis zu finden. Da eine Überlappung der Wahrscheinlichkeits-(„Suszeptibilitäts“-)regionen für Psoriasis und M. Crohn auf Chromosom 16q festgestellt wurde, ist die Existenz eines gemeinsamen immunmodulatorischen Genlokus möglich, der für die Ausprägung beider Erkrankungen verantwortlich ist (49).
Es ist zu erwarten, dass weitere Erkenntnisse über die Ätiologie des M. Crohn in den nächsten Jahren erarbeitet werden, aus denen sich eventuell Aufschlüsse über die Pathomechanismen einzelner Crohn-assoziierter Dermatosen ableiten lassen. So ist nicht nur im Bereich der praktischen Patientenversorgung eine enge Kooperation von Dermatologen, gastroenterologisch orientierten Internisten und Chirurgen sowie Stomatherapeuten für Crohn-Patienten oft sehr hilfreich. Auch auf wissenschaftlichem Gebiet könnten derartige Kooperationen einen breiten, auf die Synthese von Erkenntnissen ausgerichteten Wissenszuwachs ermöglichen.

Manuskript eingereicht: 7. 1. 2002, revidierte Fassung angenommen: 14. 10. 2002

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 3401–3410 [Heft 50]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit5002 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Rainer Henschel
Dermatologische und Allergologische Abteilung
Städtisches Krankenhaus München-Schwabing
Kölner Platz 1
80804 München
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