ArchivDeutsches Ärzteblatt51-52/2002Gibt es Indikationen für Erythropoetin in der Onkologie ?

MEDIZIN

Gibt es Indikationen für Erythropoetin in der Onkologie ?

Dtsch Arztebl 2002; 99(51-52): A-3470 / B-2925 / C-2725

Dührsen, Ulrich

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LNSLNS Zusammenfassung
Ungefähr 50 bis 70 Prozent der Krebspatienten mit einer „Tumoranämie“, einer durch Knochenmarkinfiltration bedingten Anämie oder einer therapieassoziierten Anämie zeigen unter hohen Erythropoetindosen einen Hämoglobinanstieg um mindestens 2 g/dL. Etwa ein Drittel
der Patienten mit Myelodysplasie-bedingter Anämie spricht auf sehr hohe Erythropoetindosen in Verbindung mit Granulozytenkolonien-stimulierendem Faktor an. Der Hämoglobinanstieg entwickelt sich langsam über einen mehrmonatigen Zeitraum und ist oft von einer Verbesserung der Lebensqualität begleitet. Da die publizierten prädiktiven Faktoren keine sichere Vorhersage des Erfolgs einer Erythropoetintherapie erlauben, wird zur Ermittlung des Ansprechens in der Regel ein mehrmonatiger Therapieversuch unternommen. Die Behandlung mit Erythropoetin muss sich mit der Erythrozytentransfusion messen, die ebenfalls einen Hämoglobinanstieg bewirkt. Die Behandlung mit Erythropoetin ist nahezu nebenwirkungsfrei. Sie ist jedoch langsam und bei einem beträchtlichen Teil der Patienten unwirksam. Die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten birgt ein geringes Risiko infektiöser, allergischer oder toxischer Komplikationen, führt aber zuverlässig bei nahezu allen Patienten zu einem sehr raschen Hämoglobinanstieg. Aus verschiedenen Ländern stammende Kostenanalysen deuten darauf hin, dass die Behandlung mit Erythropoetin bei Patienten mit krebsbedingter Anämie sehr viel teurer ist als die Bluttransfusion. Die Wahl zwischen den beiden Verfahren wird daher wesentlich von ökonomischen Überlegungen und den finanziellen Ressourcen des zugrunde liegenden Gesundheitssystems abhängen.

Schlüsselwörter: Anämie, Bluttransfusion, Erythropoetin, Myelodysplasie, Onkologie

Summary
Are there Indications for the Use of Erythropoietin in Patients with Cancer?
About 50 to 70 per cent of cancer patients with the “anemia of chronic disorders”, anemia due to neoplastic bone marrow infiltration or therapy-related anemia respond to high doses of erythropoietin with a hemoglobin increase of at least 2 g/dl. In the myelodysplastic syndromes, about one third of patients will show a response to very high doses in conjunction with granulocyte colony-stimulating factor. The response to erythropoietin is slow, requiring several months to develop. The prediction models proposed do not allow a reliable identification of potential erythropoietin responders. Therefore, the most common strategy to determine the responsiveness is a treatment trial of several months’ duration. Treatment with erythropoietin needs to be compared with the transfusion of red blood cells which also leads to a hemoglobin increase. Erythropoietin is almost devoid of side effects, but it is slow and ineffective in a substantial proportion of patients. Red blood cell transfusion is associated with a small risk of infectious, allergic or toxic complications, but it reliably
induces a rapid hemoglobin increase in virtually all patients treated. Cost analyses from several countries indicate that, in patients with cancer-related anemia, treatment with erythropoietin is considerably more expensive than blood transfusion. Thus, the choice between the two treatment options will be influenced by economic considerations and the financial resources of the underlying health care system.

Key words: anemia, blood transfusion, erythropoietin, myelodysplasia, oncology

Das Hormon Erythropoetin reguliert die Vermehrung und Rei-
fung der für den Sauerstofftransport zuständigen roten Blutkörper-
chen (38). Als rekombinantes Protein wird es seit etwa 15 Jahren bei Patienten mit renaler Anämie, „Infekt“- oder „Tumoranämie“ oder anderen krebsassoziierten Anämieformen eingesetzt.
Die durch Erythropoetin induzierte Zunahme der Sauerstofftransportkapazität führt zu erhöhter Leistungsfähigkeit. Da Hypoxie die genetische Instabilität von Tumorzellen und die Ausbildung eines fragilen, die Metastasierung begünstigenden Kapillarnetzes zu fördern scheint, könnte eine verbesserte Sauerstoffversorgung des Tumors zu einer Verlangsamung seiner Progression führen (28, 63). Außerdem könnten sauerstoffabhängige Therapiemodalitäten, wie die Strahlentherapie, durch eine gesteigerte Tumoroxygenierung eine Wirkungszunahme erfahren (28, 63) (Grafik 1).
Nach bisherigem Kenntnisstand beruht die Wirkung von Erythropoetin bei Krebspatienten ausschließlich auf einer Steigerung der Erythropoiese (Grafik 2). Die Erythropoetintherapie muss sich daher mit der Transfusionsbehandlung messen, die die effektivste Methode zur kurzfristigen Vermehrung der Erythrozytenmasse darstellt (1 Blutkonserve führt zum Hämoglobinanstieg um 1 g/dL) (16, 25). Unter derzeitigen Herstellungsbedingungen ist das Risiko infektiöser oder allergischer Komplikationen sehr gering (Hepatitis B – 1 : 60 000, Hepatitis C – 1 : 100 000, HIV-Infektion – 1 : 650 000, hämolytische Reaktion – 1 : 60 000, letale AB0-Inkompatibilität – 1 : 600 000) (24, 25). Eine klinisch relevante Eisenüberladung ist erst nach Transfusion von etwa 50 Konserven zu erwarten.
Ein randomisierter Vergleich zwischen Erythropoetin und Bluttransfusion unter Vorgabe gleicher Ziel-Hämoglobinwerte fehlt bisher. In den im Folgenden dargestellten Studien wurde Erythropoetin ausnahmslos mit einer Behandlung verglichen, die sich an den üblichen Transfusionspraktiken (Aufrechterhaltung niedriger Hämoglobinwerte) orientierte.
Ursachen für Anämien bei Krebspatienten
Anämien bei Krebspatienten können durch Blutverlust, Hämolyse oder unzureichende Blutbildung bedingt sein (15, 17, 51). Nur die letztgenannte Störung ist durch Erythropoetin beeinflussbar. Schematisch lassen sich vier Ursachengruppen für eine verminderte Blutbildung abgrenzen: unzureichend verstandene immunologische Mechanismen, die unter der Bezeichnung „Tumor“- oder „Infektanämie“ subsumiert werden, die Verdrängung des Knochenmarks durch infiltrierende Krebszellen, die therapiebedingte Myelosuppression und die ineffektive Erythropoese bei Krebserkrankungen des blutbildenden Systems selbst, insbesondere bei Myelodysplasien. Die zur Anämie führenden molekularen Mechanismen sind komplex (15, 17, 51). Im Hinblick auf die Erythropoetintherapie sind folgende Befunde von besonderer Bedeutung: eine inadäquat niedrige Erythropoetinproduktion bei der „Tumoranämie“ und der therapieassoziierten Anämie, eine Hemmung der Erythropoetinwirkung bei der Tumoranämie und der Anämie durch Knochenmarkinfiltration und ein vermindertes Ansprechen abnormer erythropoetischer Vorläuferzellen auf physiologische Erythropoetinkonzentrationen bei den Myelodysplasien (15, 46).
Praktische Gesichtspunkte
Aus Phase-1-Studien (7, 47, 53, 55) ergab sich bei Patienten mit „Tumoranämie“, infiltrationsbedingter Anämie oder therapiebedingter Anämie ein häufig angewandtes Therapieschema aus drei subkutanen Erythropoetininjektionen von je 150 U/kg pro Woche (bei einem normgewichtigen Erwachsenen: dreimal 10 000 U) mit Dosisverdopplung bei Ausbleiben eines Hämoglobinanstiegs nach vier- bis achtwöchiger Therapiedauer. Anämien bei myelodysplastischen Syndromen sprechen meist erst auf Dosen über 1 000 U/kg pro Woche an (15). Zur Überwindung eines bei Krebspatienten häufig vorliegenden funktionellen Eisenmangels wird die gleichzeitige Verabreichung eines Eisenpräparates empfohlen (17).
Der Hämoglobinanstieg entwickelt sich bei einer erfolgreichen Erythropoetin-behandlung sehr langsam (Grafik 3). Zur Ermittlung des Ansprechens wird daher ein Therapieversuch von mindestens zweimonatiger Dauer empfohlen (12, 22).
Die einmalige Verabreichung von 40 000 U Erythropoetin pro Woche scheint eine ähnliche Wirksamkeit aufzuweisen wie die Gabe von drei Dosen mit 10 000 U (20). Noch längere Dosierungsintervalle könnten sich bei Verwendung des lang wirkenden Erythropoetinabkömmlungs Darbepoietin-a ergeben (23, 64).
Therapieergebnisse
Nur wenige Phase-2- und -3-Studien konzentrierten sich auf nichtmyelosuppressiv behandelte Patienten mit soliden Tumoren oder nichtmyeloischen hämatologischen Neoplasien, deren Anämie durch eine „Tumoranämie“ oder eine Knochenmarkinfiltration bedingt war. Bei Verwendung des genannten Behandlungsalgorithmus ließ sich bei etwa der Hälfte der Patienten ein Anstieg der Hämoglobinkonzentration um mindestens 2 g/dL erreichen (2, 43, 57). Gleichzeitig kam es zu einem Rückgang der Transfusionsbedürftigkeit (43, 57). Die erfolgreiche Behandlung der Anämie ging mit einer Verbesserung der mit Fragebögen und visuellen Skalen gemessenen Lebensqualität einher (2, 43, 57).
Bei Patienten mit soliden Tumoren oder nichtmyeloischen hämatologischen Neoplasien unter Chemotherapie wurden zahlreiche Phase-2-, -3- und -4-Studien durchgeführt. Etwa 50 bis 70 Prozent der Patienten mit manifester Anämie reagierten auf die Behandlung mit einem Anstieg der Hämoglobinkonzentration um 2 g/dL (Tabellen 1, 2). Durch frühzeitigen (präventiven) Einsatz von Erythropoetin ließ sich das Neuauftreten einer Anämie unter der Chemotherapie erfolgreich verhindern (11). Nach einer Metaanalyse publizierter randomisierter Studien (Behandlungsdauer: 9 bis 24 Wochen) müssen im Mittel 4,4 Patienten mit Erythropoetin behandelt werden, um eine einzige Bluttransfusion zu vermeiden (59). Unterschiede zwischen Patienten mit oder ohne Knochenmarkinfiltration, Chemotherapien mit oder ohne Cisplatin oder pädiatrischen versus erwachsenen Patienten waren nicht erkennbar (Tabelle 1).
Die Anhebung der Hämoglobinkonzentration führte in der Regel zu einer Verbesserung der Lebensqualität (2, 10, 12, 20, 22, 41, 54, 57) (Grafik 2). Die wissenschaftliche Aussagekraft der hierzu vorliegenden Studien wurde allerdings in einer kürzlich veröffentlichten Metaanalyse infrage gestellt (4). Tierexperimentelle Untersuchungen deuten darauf hin, dass die Chemotherapie bei höheren Hämoglobinkonzentrationen eine stärkere antineoplastische Wirkung entfalten könnte (67). In einer im letzten Jahr veröffentlichten Studie am Menschen zeigte sich ebenfalls ein Trend zu einer – statistisch allerdings nicht signifikanten – Lebensverlängerung (41).
Im Hinblick auf die Sauerstoffabhängigkeit der Strahlentherapie verfolgt die Behandlung oder Prävention einer Anämie bei radiotherapierten Patienten mit soliden Tumoren das vorrangige Ziel, die Sauerstoffversorgung des Tumors zu verbessern (28, 63). Zahlreiche retrospektive Studien zeigten eine Korrelation zwischen dem Vorliegen einer Anämie und einem schlechten Behandlungsergebnis (13, 14, 18, 40, 60). Eine mögliche Erklärung liefert die Vorstellung, dass eine niedrige Hämoglobinkonzentration zu einer schlechten Tumoroxygenierung führt, welche ihrerseits die Wirksamkeit der Radiotherapie einschränkt. Diese Interpretation wird durch Tierexperimente gestützt, in denen die Behandlung der Anämie durch Bluttransfusionen oder Erythropoetin zu einer Verbesserung der Sauerstoffversorgung der Tumoren (36, 37) und einer höheren Wirksamkeit der Strahlentherapie führte (65, 68). Allerdings ließen sich diese Wirkungen nur bei sehr kleinen Tumoren nachweisen.
Beim Menschen sind die Auswirkungen der Anämiebehandlung auf die Wirksamkeit der Strahlentherapie weniger gut untersucht. Eine viel zitierte randomisierte Studie zeigte für Zervixkarzinompatientinnen mit unbehandelter Anämie eine höhere Lokalrezidivrate als für Patientinnen, deren Anämie durch Bluttransfusionen ausgeglichen wurde (6). Methodische Schwächen dieser Studie ließen jedoch Zweifel daran aufkommen, dass die beobachteten Unterschiede einer höheren Wirksamkeit der Strahlentherapie zuzuschreiben waren. Eine „intent to treat“-Analyse ergab keine signifikanten Überlebensunterschiede zwischen den beiden Studienarmen (19).
In Phase-3-Studien bewirkte Erythropoetin bei circa 60 bis 80 Prozent der strahlentherapierten Patienten einen Hämoglobinanstieg (39, 66). Die Auswirkungen auf die Tumorbehandlungsergebnisse werden gegenwärtig untersucht (33). In einer retrospektiven Analyse von Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren zeigten Patienten mit unbehandelter Anämie schlechtere Behandlungsergebnisse als mit Erythropoetin behandelte Patienten (21). Die Bestätigung dieser Beobachtung durch eine prospektive randomisierte Studie steht aus.
Anämien im Rahmen myelodysplastischer Syndrome sprachen in weniger als 20 Prozent auf eine Erythropoetintherapie an. Durch den gleichzeitigen Einsatz von niedrigdosiertem Granulozytenkolonien-stimulierendem Faktor (G-CSF) ließen sich bei etwa einem Drittel der Myelodysplasie-Patienten Hämoglobinanstiege erreichen (Tabelle 3).
Vorhersage der Erythropoetinwirkung
Zur Identifikation von Patienten, die von einer Erythropoetintherapie profitieren könnten, wurden zwei verschiedene Ansätze verfolgt.
Der erste Ansatz beschäftigte sich mit der retrospektiven Datenanalyse von Patienten, die unter einer Chemotherapie eine transfusionsbedürftige Anämie entwickelten (27, 58, 62). Hierzu gehörten Patienten mit Leukämien, Lungenkrebs oder bereits vor Beginn der Chemotherapie manifester Anämie (62). Als Risikofaktoren für eine transfusionsbedürftige Anämie wurden die Faktoren Hämoglobin < 12 g/dL, schlechter Allgemeinzustand und Lymphozyten < 700/µL identifiziert (58).
Der zweite Ansatz verfolgte das Ziel, prädiktive Faktoren für eine erfolgreiche Erythropoetintherapie bei manifester Anämie zu ermitteln (Tabelle 4). Die Vorhersagemodelle beruhten meist auf kleinen Fallzahlen und wurden bisher nicht durch prospektive Studien bestätigt. Für verschiedene Patientenkollektive ergaben sich unterschiedliche prädiktive Faktoren. Selbst bei der Analyse ähnlicher Patientengruppen erwiesen sich die publizierten Modelle zum Teil als widersprüchlich (31, 34, 42, 44). Ihr praktischer Wert ist daher beschränkt. Zu den prätherapeutischen Faktoren, die zumindest bei einigen Patienten einen Erfolg der Erythropoetintherapie vorhersagen lassen, gehören eine inadäquat niedrige Erythropoetinserum-Konzentration und das Fehlen einer Transfusionsbedürftigkeit. Ob ein mehrere Wochen nach Beginn der Erythropoetintherapie beobachteter Hämoglobinanstieg als „prädiktiv“ anzusehen ist, erscheint fraglich.
Kosten- und Kosten-Nutzen-Analysen
Mehrere Veröffentlichungen beschäftigen sich mit einem Vergleich der
Kosten der Erythropoetin- beziehungsweise Transfusionstherapie bei Patienten mit therapieinduzierter Anämie. Trotz unterschiedlicher Ausgangsdaten, Berechnungsmodalitäten und Gesundheitssysteme kommen die in Tabelle 5 zitierten Arbeiten übereinstimmend zu dem Schluss, dass die Kosten der Erythropoetintherapie weit höher sind als die der Transfusionsbehandlung (drei- bis 38facher Kostenunterschied).
Für Patienten mit myelodysplastischen Syndromen liegen bisher kei-
ne Kostenanalysen vor. Wendet man den derzeitigen Preis von Erythropoetin laut „Roter Liste“ (10 000 U = 190 Euro) auf die Daten einer amerikanischen Studie zur Langzeittherapie von Myelodysplasie-Patienten (48) an, so ist rechnerisch ein Betrag von 285 000 Euro aufzubringen, um in einer Gruppe nichtselektierter Patienten in einem einzigen Fall ein Ansprechen von einjähriger Dauer zu beobachten.
Da Erythropoetin in den Vereinigten Staaten von Amerika nur etwa halb so viel kostet wie in Deutschland, errechnet sich dort ein Betrag von
150 000 US-Dollar.
Beim derzeitigen Kenntnisstand beschränkt sich der Nutzen der Erythropoetintherapie auf eine Verbesserung der Lebensqualität. Um die-
sen Nutzen als Geldbetrag auszudrücken, wurden zwei verschiedene Modelle angewendet. Im ersten Ansatz wurden Krebspatienten gefragt, welche Summe sie selbst gewillt wären, für die Vorteile einer dreimonatigen Erythropoetintherapie auszugeben (52). Die durchschnittliche Bereitschaft, sich finanziell zu beteiligen, deckte weniger als 20 Prozent der tatsächlichen Erythropoetinkosten; nur 4 Prozent der Patienten waren bereit, den vollen Betrag zu bezahlen.
Im zweiten Ansatz wurde durch Multiplikation der Lebensjahre mit einem von 0 (Tod) bis 1 (perfekte Gesundheit) reichenden Qualitätskoeffizienten eine Qualitätsanpassung der tatsächlich verlebten Jahre erreicht (so genanntes „quality-adjusted life year“).
Eine qualitativ gute Lebensphase wurde hierdurch rechnerisch länger als eine qualitativ schlechte Phase gleicher zeitlicher Dauer (5, 26). Bei derartigen Berechnungen ergab sich für den Hinzugewinn eines einzigen „quality-adjusted life year“ durch eine Erythropoetinbehandlung ein Preis zwischen 110 769 und 214 391 US-Dollar (3, 9).
Schlussfolgerungen
Zur Prävention oder Behandlung von Anämien bei Krebspatienten können Erythropoetin oder Bluttransfusionen verwendet werden. Erythropoetin ist nahezu nebenwirkungsfrei, jedoch auch teuer, langsam in seiner Wirkung und bei einem beträchtlichen Teil der Patienten unwirksam. Bluttransfusionen sind mit einem geringen Risiko infektiöser, allergischer oder toxischer Komplikationen behaftet, sie sind jedoch kostengünstig und in ihrer prompten Wirkung sehr verlässlich.
Bei vielen Krebspatienten tritt eine Anämie erst in weit fortgeschrittenen Stadien auf. Wegen ihrer kurzen Lebenserwartung werden diese Patienten durch langfristige Transfusionsrisiken nicht gefährdet. Bei anderen Patienten ist die Anämie ein vorübergehendes therapieinduziertes Problem. Da diese Patienten meist keine oder nur sehr wenige Bluttransfusionen benötigen, ist das Risiko eines langfristigen Transfusionsschadens gering. Die Behandlung mit Erythropoetin wäre insbesondere bei Patienten mit langer Lebenserwartung und chronischer Transfusionsbedürftigkeit attraktiv, zum Beispiel bei prognostisch günstigen myelodysplastischen Syndromen. Leider sprechen diese Patienten nur selten auf Erythropoetin an.
Kostenanalysen aus verschiedenen Ländern kommen übereinstimmend zu dem Ergebnis, dass die Erythropoetintherapie beträchtlich teurer ist als die Erythrozytentransfusion. Die Wahl zwischen den beiden Behandlungsmöglichkeiten wird daher in entscheidendem Maße von ökonomischen Überlegungen und den finanziellen Ressourcen des
zugrunde liegenden Gesundheitssystems abhängen.

Manuskript eingereicht: 14. 8. 2002, angenommen: 21. 8. 2002

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 3470–3475 [Heft 51–52]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit5102 abrufbar ist.

Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Ulrich Dührsen
Klinik für Hämatologie
Universitätsklinikum Essen
Hufelandstraße 55
45122 Essen
E-Mail: ulrich.duehrsen@uni-essen.de
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