ArchivDeutsches Ärzteblatt42/1996Morbus Basedow: Neuester Stand zur Pathogenese, Diagnostik und Therapie

MEDIZIN: Die Übersicht

Morbus Basedow: Neuester Stand zur Pathogenese, Diagnostik und Therapie

Dtsch Arztebl 1996; 93(42): A-2690 / B-2293 / C-2156

Heufelder, E.; Hofbauer, C.; Hörmann, Rudolf

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS Der Morbus Basedow, eine systemische Autoimmunerkrankung mit thyreoidalen und extrahyreoidalen Manifestationen, stellt eine häufige Ursache einer Hyperthyreose dar. Die Diagnose kann meist schon klinisch beziehungsweise mit wenigen Zusatzuntersuchungen gestellt werden. Optimale Therapieergebnisse erfordern ein individuelles, interdisziplinär abgestimmtes Behandlungskonzept.


Die Immunthyreopathie vom Typ Morbus Basedow (MB) stellt eine Autoimmunerkrankung mit thyreoidalen (Struma diffusa, Hyperthyreose) und extrathyreoidalen Manifestationen (endokrine Orbitopathie [EO], prätibiales Myxödem, Akropathie) dar, welche mit anderen Autoimmunerkrankungen assoziiert sein kann. Das gemeinsame histologische Merkmal der intra- und extrathyreoidalen Manifestationen beim MB ist eine lymphozytäre Infiltration der betroffenen Gewebe. Die Diagnose kann durch Anamnese, körperliche Untersuchung, wenige Labortests und ergänzende bildgebende Verfahren sicher und ökonomisch gestellt werden. Eine interdisziplinäre Kooperation (Hausarzt, Endokrinologe, Nuklearmediziner, Chirurg, Ophthalmologe) ist für eine optimale individuelle Patientenbetreuung und einen langfristigen Therapieerfolg nötig. Neben den bewährten Therapieverfahren, die auf absehbare Zeit unverändert Gültigkeit behalten werden, wecken neue Erkenntnisse der Grundlagenforschung Hoffnungen auf innovative, stärker kausal orientierte Therapieformen.


Pathogenese des Morbus Basedow
Die Entstehung des MB ist nicht auf einen singulären Defekt, sondern auf ein komplexes, multifaktorielles Geschehen zurückzuführen (8, 37). Neben einer ethnisch gebundenen genetischen Prädisposition (Gewebsantigene HLA-B8, -DR3 und -DQA1*0501 bei Kaukasiern) (4, 40) spielen vielfältige immunologische Mechanismen sowie psychosoziale Faktoren und Umwelteinflüsse eine wesentliche Rolle. Wenngleich die primäre Ursache des MB nach wie vor ungeklärt ist, konnten in den letzten Jahren relevante molekulare und immunologische Details in der Pathogenese des MB näher charakterisiert werden. Ein Zusammenhang zwischen infektiösen und emotionalen Streßfaktoren und dem Auftreten eines MB wird schon seit langem vermutet (36). Die in den letzten Jahren gewonnenen Hinweise für Antigengemeinsamkeiten ("molecular mimicry") zwischen Schilddrüsenautoantigenen, Antigenen in extrathyreoidalen Geweben (Orbitagewebe, Subkutis der Prätibialregion), bestimmten Streßproteinen, viralen oder bakteriellen Antigenen (zum Beispiel Yersinia-enterocolitica-Proteine) und Superantigenen reflektieren interessante Facetten eines komplizierten Immunprozesses, die sich jedoch noch nicht zu einem schlüssigen Gesamtkonzept zusammenfügen (2, 19). Nach heutigem Kenntnisstand könnte der Autoimmunprozeß bei genetisch prädisponierten Personen durch eine Immunantwort gegen bakterielle oder virale Antigene angestoßen werden, die Ähnlichkeiten mit Antigenen in der Schilddrüse, beispielsweise dem humanen TSH-Rezeptor (TSH-R) aufweisen. Zudem könnten neuen Befunden zufolge extrathyreoidale oder lösliche TSH-R-Formen und -Längenvarianten immunologisch bedeutsam sein. Durch den Zusammenbruch der natürlichen Selbsttoleranz gegenüber Schilddrüsenantigenen könnten aktivierte autoreaktive Lymphozyten (CD4+- und CD8+-T-Lymphozyten, B-Lymphozyten) über bestimmte Adhäsionsmoleküle (ICAM-1, ICAM-2, E-Selektin, VCAM-1, LFA-1, LFA-3, CD44) in das Schilddrüsengewebe infiltrieren und dort Schilddrüsenantigene erkennen, die von dendritischen Zellen, Makrophagen, B-Lymphozyten und HLA-DR-exprimierenden Schilddrüsenfollikelzellen prozessiert und präsentiert werden (7, 33, 35). Im Rahmen des fortschreitenden Immunprozesses setzen diverse von TLymphozyten gebildete Zytokine und Signalstoffe eine humorale Immunantwort in Gang, die über eine antigenspezifische Stimulation von B-Lymphozyten in Schilddrüsengewebe, in den drainierenden Lymphknoten sowie in Milz und Knochenmark zur Ausreifung von Plasmazellen führt und so die Bildung spezifischer Immunglobuline gegen Schilddrüsenantigene (Antikörper gegen TSH-R, Schilddrüsenperoxidase, Thyreoglobulin) anregt (8). Pathogenetisch entscheidend für die Auslösung der Immunhyperthyreose vom Typ MB sind die gegen den humanen TSH-R gerichteten Antikörper (TSH-R-Ak) (3, 15, 17, 18, 22). Mit der Verfügbarkeit des rekombinanten humanen TSH-R konnte diese lange bekannte Hypothese definitiv gesichert werden und der Beweis für die Antigenität des TSH-R und die Spezifität der Antikörper (AK) erbracht werden. Die TSH-R-Ak stellen keine einheitliche Population dar, sondern repräsentieren ein heterogenes Spektrum polyklonaler Immunglobuline, die mit unterschiedlichen Regionen des TSH-R in Kontakt treten und diesen je nach Bindungsspezifität und -affinität unterschiedlich stark stimulieren oder blockieren (10). Die Messung der TSH-R-Ak im konventionellen TSH-R-Ak-Assay erfaßt lediglich das Ausmaß der verdrängbaren TSH-Bindung an Schilddrüsenmembranen durch die Gesamtheit der vorliegenden TSH-R-Ak, ermöglicht jedoch keine Unterscheidung ihrer funktionellen Aktivitäten (Stimulation oder Blockade des TSH-R). Die bei Patienten mit floridem MB im Serum in erhöhten Konzentrationen zirkulierenden stimulierenden TSH-R-Ak aktivieren durch Bindung an den TSH-R diverse intrazelluläre Signalwege (vor allem die Bildung von cAMP und IP3) und stimulieren neben der Jodaufnahme und dem Schilddrüsenwachstum die Bildung und Freisetzung von Schilddrüsenhormonen. Die funktionelle Stimulation kann experimentell an mit dem humanen TSH-Rezeptor transfizierten Zellinien bestimmt werden, doch sind diese Methoden derzeit noch nicht für den Routineeinsatz geeignet. Nach eigenen Untersuchungen besitzen die TSH-R-Ak neben ihrer funktionell stimulierenden Wirkung auch immunmodulierende Eigenschaften, die ebenfalls über den TSH-R vermittelt werden (16). Emotionale Streßfaktoren (30), Noxen (Zigarettenrauchen) (23) sowie Umweltfaktoren (Jodkontamination) begünstigen die Manifestation einer Immunhyperthyreose bei genetisch prädisponierten Personen und können den Immunprozeß über immunmodulatorische Effekte antigenunabhängig und unspezifisch verstärken. Zwischen dem Auftreten eines MB und starken psychischen Streßsituationen wie dem Verlust des Lebenspartners besteht eine deutliche zeitliche Assoziation (32, 39).


Diagnostik des Morbus Basedow
Bei etwa 50 Prozent der Patienten präsentiert sich die Immunhyperthyreose vom Typ MB mit der klinischen Symptomenkonstellation der "Merseburger Trias" (Struma, Tachykardie und Exophthalmus) (Abbildung 1), die in allen Altersgruppen auftreten kann. Bei zwei Dritteln der Patienten manifestiert sich ein MB nach dem 35. Lebensjahr, Frauen sind etwa fünfmal häufiger betroffen als Männer. Lebensabschnitte, die Frauen für die Manifestation eines MB prädisponieren, umfassen vor allem Phasen eines sich verändernden Endokriniums (Pubertät, Peripartalzeit, Klimakterium). Interessanterweise scheint eine zeitliche Häufung beziehungsweise häufigere Diagnosestellung in den Monaten Mai bis September zu bestehen (38). Anamnestisch klagen Patienten mit MB über Symptome, die aus einer Stimulation peripherer Organe durch die erhöhten Serumkonzentrationen an Schilddrüsenhormonen und die damit verbundene Sensibilisierung für die Wirkung von Katecholaminen resultieren: Gewichtsverlust bei gesteigertem Appetit, Schweißneigung, Wärmeintoleranz, Herzklopfen, Schlaflosigkeit, innere Unruhe, Nervosität, Zittern der Hände, Kraftlosigkeit, Müdigkeit, Muskelkrämpfe sowie Durchfälle. In der Regel beginnt ein MB akut und mit ausgeprägter Symptomatik, während funktionelle Autonomien eher schleichend und symptomärmer verlaufen. Bei älteren Patienten mit MB dominieren oligosymptomatische Verlaufsformen mit uncharakteristische Symptomen wie Anorexie, Kraftlosigkeit oder Müdigkeit, die häufig als "Alterungserscheinungen" oder neuropsychiatrische Krankheitsbilder verkannt werden. Auch monosymptomatische Verlaufsformen mit kardialen Arrhythmien (Sinustachykardie, Vorhofflimmern) sind im höheren Alter häufig. Gerade im Rahmen der Diagnostik bei unklarem Gewichtsverlust besteht daher die Gefahr, durch den Einsatz jodhaltiger Kontrastmittel krisenhafte hyperthyreote Zustände bei bis dato latenter Immunhyperthyreose zu provozieren.
Soll eine Hyperthyreose bei einem Patienten mit uncharakteristischen Symptomen nur ausgeschlossen werden, genügt zunächst die Bestimmung des basalen TSH-Serumspiegels. Hochsensitive immunoradiometrische Assays erlauben heute eine sichere Differenzierung noch meßbarer von komplett supprimierten TSHSerumkonzentrationen, wie sie praktisch nur bei Hyperthyreose vorkommen. Ein normaler basaler TSHSerumspiegel (0,4 bis 4,0 mU/Liter) schließt eine hyperthyreote Funktionslage mit großer Wahrscheinlichkeit aus (Ausnahmen: TSH-produzierender Hypophysentumor, partielle Schilddrüsenhormonresistenz). Bei erniedrigtem oder supprimiertem basalem TSH-Spiegel sollten zusätzlich die freien Fraktionen der peripheren Schilddrüsenhormone (fT3, fT4) bestimmt werden. Bei begründetem klinischem Verdacht einer Hyperthyreose (Grafik 1) schließt sich nach ausführlicher Anamnese (Jodexposition, Symptome der Hyperthyreose, EO) und der körperlichen Untersuchung (schwirrende Struma diffusa, feuchte Haut, Ruhetachykardie, Tremor, symmetrische Hyperreflexie, Orbitabefund) die Messung des basalen TSH in Verbindung mit den freien Schilddrüsenhormon-Serumspiegeln (fT3, fT4) an.
Mit der Sonographie steht ein nichtinvasives, rasch durchführbares und kostengünstiges Verfahren zur Verfügung, das bei der differentialdiagnostischen Eingrenzung und ätiologischen Zuordnung einer Hyperthyreose vorzügliche Dienste leistet (Tabelle). Mit der Sonographie können Volumen, Binnenstruktur und Echogenität der Schilddrüse beurteilt und dokumentiert werden. Beim MB stellt sich die Schilddrüse sonographisch bei etwa drei Viertel der Patienten als symmetrische, diffuse Struma mit abgerundeten Schilddrüsenlappen, vergrößerter Tiefenausdehnung und auffällig echoarmem Binnenmuster dar (Abbildung 2). Differentialdiagnostisch ist bei sonographisch echoarmer Schilddrüse vor allem eine Immunthyreopathie vom Typ Hashimoto abzugrenzen, die jedoch nur selten mit einer transienten Hyperthyreose in Erscheinung tritt. Auch eine Postpartum-Thyreoiditis oder eine subakute Thyreoiditis de Quervain (schmerzhaftes Schilddrüsenlager) kann sich in der Schilddrüsensonographie als echoarme Struma diffusa präsentieren. Im Gegensatz hierzu finden sich bei funktionellen Autonomien der Schilddrüse (unifokal, multifokal) typischerweise noduläre Anteile. Ferner fehlt hier ebenso wie bei der disseminierten Autonomie die diffuse Echoarmut. Im Rahmen der Diagnostik eines MB ist die Schilddrüsenszintigraphie bei typisch echoarmem sonographischem Schilddrüsenbefund als fakultativ anzusehen. Beim sonographischen Nachweis fokaler Läsionen ist eine quantitativ ausgewertete Schilddrüsenszintigraphie differentialdiagnostisch hilfreich, vor einer geplanten Radiojodtherapie (RJT) obligatorisch. Als typischer szintigraphischer Befund beim MB gilt eine diffuse, homogene Mehrspeicherung in einer symmetrisch vergrößerten Schilddrüse mit erhöhter Technetium-Gesamtaufnahme (5 bis 20 Prozent) (Abbildung 3). In Gebieten mit endemischem Jodmangel und erhöhter Prävalenz einer Knotenstruma sind bei etwa zehn Prozent der Patienten mit MB sonographisch und szintigraphisch gleichzeitig Zeichen einer funktionellen Autonomie nachzuweisen (Marine-Lenhart-Syndrom), was gelegentlich zu differentialdiagnostischen Problemen führen kann. Differentialdiagnostisch ist insbesondere zur Abgrenzung einer disseminierten Autonomie in Abwesenheit einer EO die initiale Bestimmung der TSH-R-Ak (TRAK-Assay) für die Einordnung einer Hyperthyreose als Immunhyperthyreose vom Typ MB hilfreich. Routinemäßige Wiederholungsbestimmungen sind jedoch unökonomisch und ohne klinische Relevanz. Eine TSH-R-Ak-negative Immunthyreopathie vom Typ MB ohne klinische Zeichen einer EO ist selten (etwa fünf Prozent).


Therapie des Morbus Basedow
Die Behandlung einer Immunhyperthyreose vom Typ MB ist durch die klare Differenzierung der verschiedenen Hyperthyreoseformen und die individuell angepaßten Therapiemodalitäten in den letzten Jahren sicherer und zuverlässiger geworden (20). Da noch nicht zu allen Aspekten der Therapie kontrollierte Studien vorliegen, bestehen nach wie vor Unsicherheiten über eine Reihe zentraler Fragen in der Therapie der BasedowHyperthyreose (Therapiedauer, optimale Dosierung, Kombinationstherapie mit L-Thyroxin, prognostische Kriterien). Dies hat zur Folge, daß häufig noch empirisch anstatt auf der Basis kontrollierter klinischer Studien verfahren werden muß.


Antithyreoidale Medikation
Die Behandlung der Immunhyperthyreose vom Typ MB erfolgt in Deutschland im Gegensatz zu anderen Ländern (USA) traditionell in erster Linie mit antithyreoidalen Substanzen, welche die Synthese von Schilddrüsenhormonen hemmen (20) (Grafik 2). Im Gegensatz zur früheren Empfehlung einer hochdosierten Gabe antithyreoidaler Medikamente (29) wird heute zunehmend ein Niedrigdosiskonzept verfolgt, dessen Vorteile in einer günstigeren Nutzen-Risiko-Bilanz ohne Einbuße an Effektivität liegen (27). In Regionen mit endemischem Jodmangel wie Deutschland ist eine erfolgreiche Therapie der immunogenen Hyperthyreose vom Typ MB bereits mit geringeren Dosen möglich, da antithyreoidale Substanzen aufgrund ihres Wirkmechanismus mit dem intrathyreoidalen Jod um das Enzym Schilddrüsenperoxidase kompetitieren (28). Abgesehen von Ausnahmesituationen (Jodkontamination, Patienten mit ausreichender Jodsupplementation, schwere immunogene Hyperthyreose), in denen eine höhere Dosierung oder ein rasches operatives Vorgehen indiziert sein können, sind in der Initialtherapie üblicherweise 10 bis 30 Milligramm Thiamazol (20 bis 40 Milligramm Carbimazol), gegebenenfalls in Kombination mit einem Betarezeptorenblokker (zum Beispiel Propranolol dreimal 20 bis 40 mg/Tag) ausreichend (20). Die Kontrollintervalle sollten zunächst drei bis vier Wochen, nach Erreichen einer euthyreoten Stoffwechsellage zwei bis drei Monate betragen. Um das Nebenwirkungsrisiko (Pruritus, Hautexantheme, Arthralgien, Myalgien, Cholestase, Geschmacksstörungen) nach erreichter Euthyreose möglichst gering zu halten, sollte die Erhaltungstherapie kontinuierlich über ein Jahr in angepaßt niedriger Dosierung (Thiamazol 2,5 bis 10 Milligramm, Carbimazol 5 bis 15 Milligramm) erfolgen (20). Eine anhaltende Remission nach Absetzen der antithyreoidalen Medikation nach einem Jahr ist jedoch nur bei etwa 50 Prozent der Patienten zu erwarten. Bei jugendlichen Patienten mit BasedowImmunhyperthyreose liegt die Erfolgsquote sogar noch deutlich niedriger, so daß mehr als die Hälfte der Patienten mit Immunhyperthyreose vom Typ MB langfristig einer definitiven Therapie (RJT oder Operation) bedarf.


Wahl der Dosis und Behandlungszeit Empfehlungen zur Dauer der antithyreoidalen Langzeittherapie sowie zum therapeutischen Vorgehen beim Eintreten eines Hyperthyreoserezidivs nach Absetzen der antithyreoidalen Therapie sind nicht durch kontrollierte Studien abgesichert (1). Nach antithyreoidaler Kurzzeittherapie (< 6 Monate) werden Rezidivraten von bis zu 80 Prozent beobachtet. Eine antithyreoidale Dauertherapie über mehrere Jahre scheint zwar das hohe Rezidivrisiko etwas abzusenken, birgt jedoch ihrerseits Nebenwirkungsrisiken und Complianceprobleme (14). Nach initialer Kontrolle der Hyperthyreose bevorzugen wir die Fortführung der Therapie für ein Jahr in der niedrigsten Dosis, mit der sich eine euthyreote Stoffwechsellage dauerhaft einstellen läßt. Um diesen Therapieerfolg kontinuierlich zu garantieren, sind adäquate Verlaufskontrollen des klinischen Befundes und der Schilddrüsenfunktionsparameter (bTSH, fT4, fT3) erforderlich (20). Die Kontrollen dienen dazu, einerseits eine optimale Einstellung (TSH-Spiegel zwischen 0,4 und 1,0 mU/l) mit suffizienter Kontrolle der Hyperthyreose (Vermeidung negativer Einflüsse auf Herz, Nervensystem, Knochen, EO) zu gewährleisten (9, 25) und andererseits eine medikamentös induzierte Hypothyreose mit deren negativen Effekten auf das Allgemeinbefinden und den Verlauf einer EO zu vermeiden (24, 34).


Behandlung des Hyperthyreoserezidivs
Kommt es beim Auslaßversuch nach einjähriger kontinuierlicher Therapie zu einem Hyperthyreoserezidiv, bevorzugen wir in erster Linie eine definitive Anschlußbehandlung (RJT oder Operation) (20). Beim Vorliegen von Kontraindikationen oder begründeter Indikation für eine Behandlungsalternative kann ein erneuter medikamentöser Therapieversuch mit einer antithyreoidalen Substanz für ein weiteres Jahr erfolgen. Spätestens nach dem zweiten Hyperthyreoserezidiv sollte jedoch eine definitive Sanierung erfolgen. Bei Patienten mit EO, deren Hyperthyreose unter konsequenter antithyreoidaler Medikation nicht ausreichend kontrolliert ist oder rezidiviert, sollte ohne Zögern eine definitive Therapie (Operation; RJT unter Glukokortikoidschutz) erfolgen. In der Praxis kann jedoch bei älteren oder multimorbiden Patienten, die beide Verfahren ablehnen oder bei denen beide Verfahren logistisch nicht möglich sind, eine langfristige Therapie mit antithyreoidalen Medikamenten erfolgen. Die im TSH-R-Ak-Assay gemessenen, verdrängenden Antikörper (6) erlauben großen europäischen und deutschen Multizenterstudien zufolge keine verläßliche Abschätzung des Verlaufs beziehungsweise der Rezidivwahrscheinlichkeit einer Basedow-Hyperthyreose beim individuellen Patienten (12, 31).


Medikamentöse Kombinationstherapie
Offen bleibt die Frage, ob eine Kombination von antithyreoidalen Substanzen mit L-T4 einer Monotherapie hinsichtlich der Rezidivwahrscheinlichkeit nach Beendigung der antithyreoidalen Medikation überlegen ist (20). Die Vorzüge einer kombinierten Gabe von antithyreoidalen Substanzen und L-T4 liegen in den längeren Intervallen zwischen den Therapiekontrollen mit dem geringeren Risiko einer behandlungsinduzierten Hypothyreose und deren möglichen Folgen eines Strumawachstums oder einer Verschlechterung der EO. Japanische Autoren konnten bei Patienten mit Basedow-Hyperthyreose, die eine Kombinationstherapie erhielten und nach dem Absetzen der antithyreoidalen Medikation weiter über drei Jahre L-T4 einnahmen, einen drastischen Rückgang der Hyperthyreoserezidive nach Absetzen der antithyreoidalen Medikation registrieren (13). Der beobachtete therapeutische Nutzen einer derartigen Kombinationstherapie im gut mit Jod versorgten Japan hat sich für Regionen mit alimentärem Jodmangel bislang nicht bestätigen lassen. Andere japanische Studien, eine kürzlich publizierte schottische Studie (21) und vorläufige Daten aus dem deutschsprachigen Raum konnten bei allerdings relativ kleinen Fallzahlen keinen Vorteil einer derartigen Kombinationstherapie nachweisen. Auch eine europäische Multizenterstudie hat keine Überlegenheit einer antithyreoidalen Kombinationstherapie bezüglich Antikörperstatus und Prognose im Vergleich zu einer niedrig dosierten Monotherapie gezeigt (29). Für die Praxis ergibt sich nach dem gegenwärtigen Stand folgende Empfehlung: Eine hochdosierte antithyreoidale Dauertherapie in Kombination mit L-T4 bringt keine Vorteile und erhöht nur das Risiko von Nebenwirkungen. Ist der basale TSH-Spiegel unter niedrigdosierter antithyreoidaler Therapie nicht mehr vollständig supprimiert, kann aus Gründen einer besseren Steuerbarkeit der Therapie und stabileren Einstellung eine Kombination mit L-T4 (zum Beispiel 50 bis 75 µg/Tag) begonnen werden. Keine Daten liegen bislang zum Nutzen und zur Möglichkeit einer Rezidivprophylaxe durch eine individuell abgestimmte Gabe von L-T4 im Anschluß an eine antithyreoidale Therapie in Gebieten mit endemischem Jodmangel vor. Eine definitive Antwort auf diese wichtige Frage wird erst möglich sein, wenn die Ergebnisse einer kürzlich in Deutschland und benachbarten Ländern begonnenen Multizenterstudie beim MB vorliegen. Bei einer Basedow-Hyperthyreose in der Schwangerschaft ist immer eine alleinige antithyreoidale Therapie durchzuführen, durch welche die erhöhten freien Schilddrüsenhormonspiegel in den oberen Referenzbereich abgesenkt werden sollten.


Radiojodtherapie
Bei der RJT der Basedow-Hyperthyreose werden heute höhere Dosen eingesetzt als früher üblich, um Hyperthyreoserezidive sowie eine wiederholte RJT zu vermeiden (26). Durch eine Herddosis von 150 bis 200 Gy wird die Hyperthyreose meist sicher beseitigt (20). Eine ausgeprägte Hyperthyreose ist vor Applikation des radioaktiven Jods medikamentös zu korrigieren. Hingegen muß eine niedrig dosierte antithyreoidale Therapie vor Durchführung der RJT nicht abgesetzt werden. Zur Vermeidung einer Hypothyreose (erkennbar am Absinken von fT3 und fT4, nicht am oft langfristig supprimierten TSH-Spiegel), die sich ungünstig auf den Verlauf einer EO auswirkt, sollte bereits frühzeitig im Anschluß an eine ablative RJT eine Substitution mit LT4 (50 bis 75 µg pro Tag) erfolgen. Insgesamt muß bei mehr als der Hälfte der Patienten nach einer RJT mit der Entwicklung einer latenten oder manifesten Hypothyreose gerechnet werden, die oft erst Jahre nach der Therapie als sogenannte Späthypothyreose auftritt (20). Die Patienten bedürfen einer langfristigen Überwachung mit jährlichen Kontrollen. Aufgrund der gesetzgeberischen Reglementierung und im Vergleich zu anderen Ländern äußerst restriktiven Auslegung der Strahlenschutzbestimmungen in Deutschland sind für die sehr effektive und risikoarme RJT Kapazitätsengpässe entstanden, welche ihre kurzfristige Anwendung als definitive Therapieform der Basedow-Hyperthyreose stark erschweren. Diese unbefriedigende Situation hat dazu geführt, daß Patienten mit MB in Deutschland eine sichere, effiziente, prinzipiell ambulant durchführbare und kostengünstige Therapiealternative häufig vorenthalten bleibt (Textkasten), die bei korrekter Durchführung keine relevanten Nebenwirkungen aufweist und lediglich bei Schwangerschaft, Kinderwunsch innerhalb der nächsten sechs Monate, Laktation und schwerer Hyperthyreose ohne antithyreoidale Vorbehandlung kontraindiziert ist (26). Die möglichen Nebenwirkungen, Complianceprobleme und das hohe Rezidivrisiko unter medikamentöser Therapie sowie die Folgekosten durch Therapiekontrollen und stationäre Behandlung zur definitiven Therapie lassen eine gesetzgeberische Lösung dieses Kapazitätsengpasses als vordringlich erscheinen (11). Von der Angleichung der europäischen Strahlenschutznormen dürften deutsche Patienten mit immunogener Hyperthyreose besonders profitieren, da sie sich dann einfacher und schneller in ihrem Heimatland einer RJT unterziehen könnten, anstatt ins benachbarte Ausland auszuweichen. Bei Patienten mit MB und EO sollte eine RJT aufgrund der für den Verlauf der EO ungünstigen Antigenfreisetzung nur unter passagerem Glukokortikoidschutz (zum Beispiel 30 bis 40 Milligramm Prednison/Tag über zwei Wochen, danach ausschleichende Dosierung) durchgeführt werden (5).


Operation beim Morbus Basedow
Bei der Operation einer Basedow-Struma besteht das Hauptziel in der Vermeidung eines Hyperthyreoserezidivs mit der möglichen Konsequenz eines Zweiteingriffs beziehungsweise einer RJT. Unter Inkaufnahme einer postoperativ substitutionspflichtigen Hypothyreose sollte daher nur ein geringes Schilddrüsenvolumen von zirka drei bis fünf Gramm belassen werden (20). Der Eingriff kann als beidseitige nahezu totale Thyreoidektomie oder als einseitige Hemithyreoidektomie mit einer subtotalen Resektion des kontralateralen Schilddrüsenlappens von einem erfahrenen Schilddrüsenchirurgen durchgeführt werden. Nennenswerte Komplikationen sind das Nachblutungsrisiko (zirka fünf Prozent), passagere und permanente Rekurrensparesen (ein bis vier Prozent) und ein passagerer oder permanenter Hypoparathyreoidismus (ein bis zehn Prozent). Präoperativ ist durch Behandlung mit antithyreoidalen Substanzen eine euthyreote Stoffwechsellage herbeizuführen (20). Bei großen Strumen wird von manchen Chirurgen eine Plummerung mit hohen Joddosen (Lugolsche Lösung für acht bis zehn Tage) bevorzugt. Eine primär operative Therapie (nach kurzzeitiger medikamentöser Vorbehandlung und Erreichen einer euthyreoten Stoffwechsellage) ist bei der Immunhyperthyreose vom Typ MB relativ selten erforderlich (Textkasten). Indikationen zur primär chirurgischen Intervention ergeben sich bei schwerer therapierefraktärer Immunhyperthyreose, beim Auftreten eines MB mit großer Struma (> 60 ml) mit oder ohne lokale mechanische Komplikationen sowie beim Malignitätsverdacht (20). Bei der thyreotoxischen Krise muß zusätzlich zur medikamentösen Anbehandlung frühzeitig die Entscheidung zur Operation (innerhalb von 48 Stunden) getroffen werden, da nur so eine rasche Beseitigung des Hormonexzesses erreicht und die ansonsten schlechte Prognose dieser Patienten verbessert werden kann (20). Ob bei Patienten mit aktiver EO eine bevorzugte Indikationsstellung zur nahezu vollständigen Thyreoidektomie erfolgen sollte, ist bislang nicht ausreichend belegt. Eine sekundäre Operationsindikation besteht bei Therapieresistenz einer schweren Hyperthyreose unter ausreichend dosierter antithyreoidaler Medikation, beim Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen unter antithyreoidaler Medikation oder schlechter Compliance sowie beim Frührezidiv nach einjähriger medikamentöser Therapie. Nach nahezu totaler Thyreoidektomie sollte binnen weniger Tage eine Substitution mit 50 bis 75 µg L-T4 pro Tag einsetzen, um eine postoperative Hypothyreose zu vermeiden. Darüber hinaus sind postoperativ Nachuntersuchungen (nach ein und sechs Monaten, anschließend alle 12 Monate) erforderlich, um langfristig eine euthyreote Stoffwechsellage zu gewährleisten.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-2690–2696
[Heft 42]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.


Für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Armin E. Heufelder
Medizinische Klinik Klinikum Innenstadt
Ludwig-Maximilians-Universität
Ziemssenstraße 1
80336 München

1.Allanic H, Fauchet R, Orgiazzi J et al: Antithyroid drugs and Graves' disease. A prospective randomized evaluation of the efficacy of treatment duration. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70: 675-679
2.Arscott P, Rosen ED, Koenig RJ: Immunoreactivity of Yersinia enterocolitica antigens in patients with autoimmune thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75: 295-300
3.Bahn RS, Dutton CM, Heufelder AE, Sarkar G: A genomic point mutation in the extracellular domain of the TSH receptor in patients with Graves' ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 256-260
4.Barlow ABT, Wheatcroft N, Watson P, Weetman AP: Association of HLA-DQA1*0501 with Graves' disease in English Caucasian men and women. Clin Endocrinol 1996; 44: 73-78
5.Bartalena L, Marocci C, Bogazzi F, Panicucci M, Lepri A, Pinchera A: Use of corticosteroids to prevent progression of Grave's ophthalmopathy after radioiodine therapy for hyperthyroidism. N Engl J Med 1989; 321: 1349-1352
6.Costagliola S, Swillens S, Niccoli P, Dumont JE, Vassart G, Ludgate M: Binding assay for thyrotropin receptor autoantibodies using the recombinant receptor protein. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75: 1540-1544
7.Davies TF, Martin A, Concepcion ES: Evidence of limited variability of antigen receptors on intrathyroidal T cells in autoimmune thyroid disease. N Engl J Med 1991; 325: 238-44
8.DeGroot LJ, Quintans J: The causes of autoimmune thyroid disease. Endocr Rev 1989; 10: 537-562
9.Diamond T, Vine J, Smart R, Butler P: Thyrotoxic bone disease in women: a potentially reversible disease. Ann Int Med 1994; 120: 8-11
10.Endo T, Ohmori M, Ikeda M, Anzai E, Onaya T: Heterogeneous responses of recombinant human thyrotropin receptor to immunoglobulins from patients with Graves' disease. Biochem Biophys Res Comm 1992; 186: 1391-1396
11.Farrar JJ, Toft AD, Farrar JJ, Toft AD: Iodine-131 treatment of hyperthyroidism: current issues. Clin Endocrinol 1991; 35: 207-212
12.Feldt-Rasmussen U, Schleusener H, Carayon P: Meta-analysis evaluation of the impact of thyrotropin receptor antibodies on long term remission of medical therapy for Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 98-103
13.Hashizume K, Ichikawa K, Sakurai A et al: Administration of thyroxine in treated Graves' disease. Effects on the level of antibodies to thyroid-stimulating receptors and on the risk of recurrence of hyperthyroidism. N Engl J Med 1991; 324: 947-53
14.Hedley AJ, Young RE, Jones SJ, Alexancer WD, Bewsher PD: Antithyroid drugs in the treatment of hyperthyroidism of Graves' disease. Long-term follow-up of 434 patients. Clin Endocrinol 1989; 31: 209-218
15.Heldin NE, Gustavsson B, Westermark K, Westermark B: A somatic point mutation in a putative ligand binding domain of the TSH receptor in a patient with autoimmune hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 1374-6
16.Hoermann R, Schumm-Draeger PM, Mann K: Inhibition of functional and immunological responses to thyroid-stimulating antibodies from patients with Graves' disease by blockade of the thyrotropin receptor. Thyroid 1993; 3: 273-8
17.Hunt N, Willey KP, Jähner D: Multiple forms of thyroid stimulating hormone receptor associated with Graves' disease. Exp Clin Endocrinol 1992; 100: 22-27
18.Kosugi S, Ban T, Akamizu T, Kohn LD: Identification of separate determinants on the thyrotropin receptor reactive with Graves' thyroid-stimulating antibodies and with thyroid-stimulating blocking antibodies in idiopathic myxedema: these determinants have no homologous sequence on gonadotropin receptors. Mol Endocrinol 1992; 6: 168-180
19.Luo GL, Fan JF, Seetharamaiah GS: Immunization of mice with Yersinia enterocolitica leads to the induction of antithyrotropin receptor antibodies. J Immunol 1993; 151: 922-928
20.Mann K, Dralle H, Gärtner R, Grußendorf M, Grüthers-Kießlich A, Meng W, von zur Mühlen, A, Reiners C: Schilddrüse, Rationelle Therapie in der Endokrinologie einschließlich Diabetes und Stoffwechsel, Thieme- Verlag 1996 (im Druck)
21.McIver B, Rae P, Beckett G, Wilkinson E, Gold A, Toft A: Lack of effect of thyroxine in patients with Graves' hyperthyroidism who are treated with an antithyroid drug. N Engl J Med 1996; 334: 220-224
22.Nagayama Y, Rapoport B: The thyrotropin receptor 25 years after its discovery - new insights after its molecular cloning. Mol Endocrinol 1992; 6: 145-156
23.Prummel MF, Wiersinga WM: Smoking and risk of Graves' disease. J Am Med Assoc 1993; 269: 479-482
24.Prummel MF, Wiersinga WM, Mourits MP, Koornneef L, Berghout A, van der Gaag R: Influence of abnormal thyroid function on the severity of accompanying Graves' ophthalmopathy. Arch Int Med 1990; 150: 1098-1101
25.Prummel MF, Wiersinga WM, Mourits M P: Amelioration of eye changes of Graves' ophthalmopathy by achieving euthyroidism. Acta Endocrinol 1989; 121 (Suppl. 2): 185-189
26.Reiners C: Radiojodtherapie. Indikation, Durchführung und Risiken. Dt Ärztebl 1993; B2217-B2221
27.Reinwein D, Benker G, Lazarus JH, Alexander WD, and the European Multicenter Study Group on antithyroid drug treatment. A prospective randomized trial of antithyroid drug dose in Graves' disease therapy. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 1516-1521
28.Reinwein D, Röher H-D, Emrich D: Therapie der Hyperthyreose: Aktueller Stand. Dtsch med Wschr 1993; 118: 1036-1043
29.Romaldini JH, Bromberg N, Werner RS et al: Comparison of effects of high and low dosage regimens of antithyroid drugs in the management of Graves' hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1983; 57: 563-570
30.Rosch P J: Stressful life events and Graves' disease. Lancet 1993; 342: 566-567
31.Schleusener H, Peters H, Fischer C, Bogner U, Finke R, Kotulla P: Ist eine Verlaufsprognose nach thyreostatischer Behandlung bei Basedow-Hyperthyreose möglich? Akt Endokr Stoffw 1992; 13: 47-52
32.Sonino N, Girelli ME, Boscaro M: Life events in the pathogenesis of Graves' disease: a controlled study. Acta Endocrinol 1993; 128: 293-296
33.Springer TA: Adhesion receptors of the immune system. Nature 1990; 346: 425-434
34.Tallstedt L, Lundell G, Torring O et al: Occurrence of ophthalmopathy after treatment for Graves' disease hyperthyroidism. N Engl J Med 1992; 326: 1733-1738
35.Tamura K, Woo J, Murase N, Carrieri G, Nalesnik MA, Thomson AW: Suppression of autoimmune thyroid disease by FK 506; influence on thyroid-infiltrating cells, adhesion molecule expression and anti-thyroglobulin antibody production. Clin Exp Immunol 1993; 91: 368-375
36.Tomer Y, Davies TF: Infection, thyroid disease, and autoimmunity. Endocr Rev 1993; 14: 107-120
37.Weetman AP, McGregor AM: Autoimmune thyroid disease: further developments in our understanding. Endocr Rev 1994; 15: 778-830
38.Westphal SA: Seasonal variation in the diagnosis of Graves' disease. Clin Endocrinol 1994; 41: 27-30
39.Winsa B, Adami HO, Berstrom R: Stressful life events and Graves' disease. Lancet 1991; 338: 1475-1479
40.Yanagawa T, Mangklabruks A, DeGroot LJ: Strong association between HLA-DQA1*0501 and Graves' disease in a male Caucasian population. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 227-229

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema