ArchivDeutsches Ärzteblatt42/1996Systemische Chemotherapie beim Urothelkarzinom

MEDIZIN: Zur Fortbildung

Systemische Chemotherapie beim Urothelkarzinom

Dtsch Arztebl 1996; 93(42): A-2697 / B-2299 / C-2163

Jocham, Dieter; Böhle, Andreas

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LNSLNS Während beim oberflächlichen Harnblasenkarzinom die Prognose der Patienten eher günstig ist, sind die Ergebnisse beim muskelinfiltrierenden und organüberschreitenden Urothelkarzinom trotz radikaler Operation schlecht. Bei geringer operativer Mortalität und geringer Lokalrezidivrate ist es im wesentlichen eine systemische Progression, die hierfür verantwortlich ist. In dieser Situation ist nur ein systemischer Therapieansatz sinnvoll – die systemische Polychemotherapie. Die vorliegende Übersichtsarbeit untersucht die Therapieergebnisse im adjuvanten Bereich und beim metastasierten Karzinom und gibt einen Überblick auf die zu erwartenden Nebenwirkungen und Risiken.


Die primäre Therapie oberflächlicher Harnblasenkarzinome ist die transurethrale Elektroresektion des Tumors (TUR), eventuell gefolgt von der sich anschließenden intravesikalen Chemo- oder Immuntherapie. Mit diesen lokalen Therapiemaßnahmen läßt sich die Rezidivhäufigkeit des Blasentumors im Vergleich zur alleinigen transurethralen Resektion signifikant reduzieren (9, 35). Die primäre Therapie der Wahl beim infiltrierenden Harnblasenkarzinom ist die radikale Zystoprostatovesikulektomie beim Mann beziehungsweise die vordere Exenteration unter Mitnahme von Harnblase, Uterus und gegebenenfalls der vorderen Scheidenmanschette bei der Frau. Die konsekutive supravesikale Harnableitung kann als kontinentes (Ileum-Neoblase, katheterisierbarer Pouch) oder auch als inkontinentes (Ileum-conduit) Harnableitungsverfahren in Abhängigkeit vom Tumorstadium, vom Alter des Patienten und von weiteren individuellen Entscheidungsmerkmalen durchgeführt werden.
Nach den genannten Operationsverfahren ist die Lebenserwartung der Patienten mit Harnblasenkarzinom sehr unterschiedlich: Patienten mit oberflächlichen Harnblasenkarzinomen (Stadien pTa, pT1 und Carcinoma in situ) haben eine relativ gute Überlebensrate zwischen 80 bis 100 Prozent innerhalb von fünf Jahren (35). Die Prognose muskelinfiltrierender Tumoren des Stadiums pT2 oder tiefer infiltrierender Stadien (T3a, T3b, und T4) ist deutlich schlechter. Die durchschnittliche Fünf-Jahres-Überlebensrate liegt auch bei den Patienten, welche vermeintlich durch eine radikale Operation geheilt sind, unter 50 Prozent. Entscheidend scheint hier die Begrenzung des Tumorwachstums auf das Organ zu sein: Während in jüngeren Arbeiten in den Stadien pT2 und pT3a in 77 Prozent der Patienten nach alleiniger radikaler Zystektomie ein krankheitsfreies fünfjähriges Überleben berichtet wurde (38), liegt die Überlebensrate bei organüberschreitendem Wachstum in den Stadien pT3b und pT4 unter 30 Prozent (17, 19). Zur Beeinflussung dieser schlechten Prognose ist einerseits eine genaue Analyse der Ursachen hierfür und andererseits ein entschlossenes therapeutisches Vorgehen nötig. Die folgende Übersicht beschäftigt sich mit den Ursachen der reduzierten Lebenserwartung und stellt Behandlungsmöglichkeiten sowie deren Erfolgsaussichten dar.


Ursachenanalyse
Angesichts der schlechten Prognose bei Patienten nach radikaler Operation muß zunächst die Frage geklärt werden, ob eine hohe operative Mortalität zur schlechten Prognose beiträgt. Der Vergleich der Literaturergebnisse aus den vergangenen 40 Jahren zeigte erfreulicherweise eine Senkung der operativen Mortalität von ungefähr 14 Prozent auf 1 bis 3 Prozent (14, 15, 24, 37). Die operative Mortalität trägt somit nicht negativ zur Prognose der Patienten bei. Im gleichen Zeitraum läßt sich jedoch nur eine geringe Verbesserung der Fünf-Jahres-Überlebensrate darstellen. Nur etwa 30 Prozent der Patienten mit organüberschreitendem Wachstum des Harnblasenkarzinoms haben demnach auch heutzutage eine Chance, länger als fünf Jahre zu leben.
Ist mangelnde operative Radikalität eine andere mögliche Ursache für die reduzierte Lebenserwartung? Die Antwort ist: nein. Die Inzidenz von Lokalrezidiven nach radikaler Zystektomie ist niedrig und liegt seit mehreren Jahrzehnten zwischen 6 und 10 Prozent. Offensichtlich bestimmt also nicht die lokale, sondern eher eine systemische Progression das Schicksal der Patienten mit infiltrierendem Urothelkarzinom der Harnblase. Insbesondere sind Patienten mit einer Lymphknotenmetastasierung eine prognostisch schlechte Untergruppe (Tabelle 1). Bei nachgewiesenem Lymphknotenbefall haben die Patienten unabhängig von der Ausdehnung eine Fünf-Jahres-Überlebensrate von unter 20 Prozent. Lediglich innerhalb der ersten drei Jahre haben Patienten mit nur einem positiven Lymphknoten eine bessere Überlebensrate (30 Prozent) als Patienten mit zwei oder mehr befallenen Lymphknoten (18,5 Prozent). Nach fünf Jahren ist statistisch kein Unterschied mehr in der Überlebensrate zwischen beiden Gruppen vorhanden (18) (Tabelle 1). Die eingetretene Lymphknotenmetastasierung muß somit als ein Zeichen einer systemischen Tumorprogression gesehen werden, die durch lokale Maßnahmen nicht mehr zu sanieren ist. Lediglich systemische Therapieansätze wie die systemische Chemotherapie können hier mit Aussicht auf Erfolg eingesetzt werden.


Systemische Chemotherapie
Mehrere zytotoxische Einzelsubstanzen zeigen eine Aktivität gegen das Urothelkarzinom, wobei sich in klinischen Sudien insbesondere Cisplatin, Methotrexat und Doxorubicin/Adriamycin durch das Auftreten von Vollremissionen als wirksam ausgezeichnet haben. Die objektive Ansprechrate (die Summe aus Vollremission und Teilremission) lag in Studien mit Einzelsubstanzen zwischen 14 und 40 Prozent, durchschnittlich bei 27 Prozent. Erst duch eine Kombinationstherapie mit mehreren Zytostatika konnte ein weiterer Fortschritt verzeichnet werden (Tabelle 2). Bei bis auf 70 Prozent ansteigender objektiver Remissionsrate (durchschnittlich 53 Prozent) konnte nunmehr auch mit dem Auftreten von Vollremissionen bei einem nicht geringen Teil der Patienten gerechnet werden. Die Kombination aus Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin und Cisplatin (MVAC) erschien hier erfolgversprechend, was sich in weiteren Studien bestätigte. Die Ergebnisse mehrerer aktueller Studien zeigen, daß Vollremissionen heute bei durchschnittlich 22 Prozent der Patienten erzielt werden können (2).
Mehrere Phase-III-Studien mit einem unselektionierten Patientengut untersuchten den Vorteil unterschiedlicher Kombinationen systemischer Polychemotherapie im Vergleich zur Monotherapie mit der wirksamsten Einzelsubstanz, dem Cisplatin (DDP) (Tabelle 3). Während sich in den Studien zwischen Cisplatin und der Kombination aus Cisplatin und Methotrexat (CM) (6) und zwischen Cisplatin und Cisplatin, Cyclophosphamid und Adriamycin (CisCA) (8) kein signifikanter Unterschied zur Monotherapie zeigt, wiesen Loehrer und andere (1990) die Überlegenheit der Kombinationschemotherapie mit M-VAC gegenüber der Monotherapie mit Cisplatin nach (10). Derzeit kann somit diese Kombination als die effektivste Chemotherapie bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Urothelkarzinom angesehen werden. Allerdings wird aus dieser Untersuchung auch deutlich, daß bei einem unselektionierten Patientengut die Rate an Vollremissionen auf 13 Prozent sinken kann.
In einer weiteren Studie wurden die Kombinationen CisCA und M-VAC miteinander verglichen (11). Im CisCA-Patientenkollektiv war eine Vollremissionsrate von 25 Prozent gegenüber 35 Prozent im M-VACPatientenkollektiv zu verzeichnen. Obwohl hier bereits ein Unterschied zugunsten von M-VAC deutlich wird, erreichte dieser jedoch nicht das geforderte statistische Signifikanzniveau. Die Rate an objektivem Ansprechen lag mit 46 Prozent in der CisCA-Gruppe ebenfalls deutlich niedriger als mit 65 Prozent in der M-VAC-Gruppe (p < 0,05 Prozent). Entscheidend war jedoch die statistisch längere Überlebenszeit der Patienten, welche MVAC erhalten hatten. Diese lag bei 62,6 Wochen gegenüber 40,4 Wochen im CisCA-Kollektiv (p < 0,05 Prozent). Aufgrund dieses eindeutigen Überlebensvorteils wurde die Studie vorzeitig abgebrochen.
Die mittlere Überlebenzeit von 62,6 Wochen entspricht etwa 15 Monaten und bezieht sich auf alle Patienten des M-VAC-Behandlungsschemas. Welche Patienten profitieren jedoch tatsächlich von dieser Therapie? Diese Frage läßt sich bei Analyse der Daten von Sternberg et al. (1989) (28) beantworten. Die Autoren untersuchten das Langzeit-Überleben von Patienten, welche nach systemischer M-VAC Chemotherapie mit einer Vollremission (CR), partieller Remission (PR), unveränderten Krankheitszeichen (NC) oder Progression (PR) reagiert hatten. Lediglich Patienten, bei denen durch die Chemotherapie eine Vollremission erzielt werden konnte, zeigten eine Verlängerung der Überlebenszeit oder gar eine Heilung. In dieser Untersuchung mit herausragend guten Ergebnissen konnten immerhin 35 Prozent der Patienten eine Vollremission verzeichnen (28).
Die Wahrscheinlichkeit, daß ein Patient auf eine Chemotherapie anspricht, läßt sich in gewissen Grenzen vorhersagen. Metastasen verschiedener Lokalisation reagieren unterschiedlich gut auf die M-VACChemotherapie. Es zeigten immerhin 41 Prozent der Patienten mit pulmonalen Läsionen ein vollständiges Verschwinden, während in der Leber nur 9 Prozent Vollremissionen zu verzeichnen waren. Auch bei Knochenmetastasen, welchen sonst üblicherweise ein schlechtes Ansprechen nachgesagt wird, war eine Vollremission in über 20 Prozent zu verzeichnen (26, 28) (Tabelle 4). Patienten mit ausschließlich pulmonaler Filialisierung haben somit eine relativ günstige Ausgangssituation für eine systemische Chemotherapie.


Adjuvante Therapie
Wie eingangs dargelegt, stellen Patienten mit organüberschreitenden Tumoren (T3b) oder mit Lymphknotenmetastasen eine prognostisch außerordentlich ungünstige Population dar. Ist bei diesen Patienten eine frühzeitige Chemotherapie – vor dem Auftreten manifester Fernmetastasen – zu vertreten? Mehrere Arbeitsgruppen haben sich mit der Frage nach der adjuvanten Chemotherapie beschäftigt (13, 25, 30, 32, 33). Die Patienten wurden in diesen Untersuchungen randomisiert in eine primär therapierte und in eine erst beim Auftreten von Metastasen therapierte Behandlungsgruppe. Die Studien wiesen unterschiedliche Therapiekriterien auf und zeigten inhomogene Ergebnisse. Bei nur geringer Fallzahl konnte in der jüngsten Untersuchung (31, 30) eine längere Zeit bis zum Progreß in der chemotherapeutisch behandelten Patientengruppe festgestellt werden. Diese Studie wurde vorzeitig beendet, so daß eine weitere Bestätigung dieser an zwei Kliniken gewonnenen Daten in einer multizentrischen Untersuchung nötig ist. Aus diesem Grund wird zur Zeit im Rahmen der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO) innerhalb der Deutschen Krebsgesellschaft eine adjuvante Chemotherapie-Studie beim Harnblasenkarzinom durchgeführt, um die Indikation zur adjuvanten Chemotherapie und die Frage nach einer Verlängerung der Überlebenszeit zu beantworten (AUO-Studie ABO Januar 1994).


Nebenwirkungen und Risiken
Der Preis für die Erfolge der systemischen Chemotherapie ist hoch: Alle Chemotherapieverfahren zeigen vergleichbar hohe Raten an Nebenwirkungen (Tabelle 5). Es muß nahezu immer mit Übelkeit, Myelosuppression und anderen typischen Problemen der systemischen Zytostase gerechnet werden. Die Sepsisrate liegt bei etwa vier Prozent, die Hospitalisationszeit der Patienten liegt bei knapp einer Woche pro Behandlungszyklus. Hier ergibt sich zwangsläufig die Frage nach der Risiko-Nutzen-Relation für unsere Patienten. Es muß in jedem Einzelfall entschieden werden, ob ein Patient für eine systemische Chemotherapie geeignet ist. Wenn die biologischen Reserven ausreichend sind und der Patient einwilligt, sollte die Indikation jedoch eher großzügig gefällt werden, da therapeutische Alternativen zur systemischen Chemotherapie bisher nicht vorliegen. Hieraus ergibt sich für die klinische Therapieforschung die Aufgabe, die Risiko-NutzenRelation zu verbessern. Eine der wenigen gegebenen Möglichkeiten ist es, nach Substanzkombinationen gleicher Effektivität, aber mit geringerer Nebenwirkungsrate zu suchen, um hierdurch die Belastung für den Patienten zu verringern und die Lebensqualität zu verbessern. Vor diesem Hintergrund scheint die Kombination Etoposid-Ifosfamid bisherigen Phase-II-Untersuchungen zufolge ein günstigeres Nebenwirkungsprofil bei gleicher therapeutischer Effektivität zu haben (20, 22). In einer aktuellen multizentrischen Phase-III-Studie wird deshalb die genannte Substanzkombination unter besonderer Berücksichtigung von Nebenwirkungsrate und Lebensqualität gegen die etablierte Kombination mit M-VAC bei Patienten mit meßbaren Tumorparametern überprüft (Jocham D, Böhle A, Studienprotokoll bei den Verfassern anzufordern).
Zusammenfassend ist festzustellen, daß die systemische Kombinations-Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom der Harnblase die einzige Therapieoption mit – wenn auch geringer – Aussicht auf Heilung darstellt. Nur Patienten, bei denen eine Vollremission erzielt werden kann, haben die Chance, quoad vitam von der Therapie zu profitieren. Diese Chance darf geeigneten Patienten nicht vorenthalten werden. Sowohl die Fragen nach dem generellen Nutzen einer adjuvanten Therapie als auch nach verbesserten Therapiemöglichkeiten mit verringerter Nebenwirkungsrate lassen sich nur in multizentrischen Studien beantworten. Aus diesem Grunde sollte eine systemische Chemotherapie beim Harnblasenkarzinom grundsätzlich nicht außerhalb klinischer Studien durchgeführt werden. Nur so kann ein Erkenntniszuwachs bei der Behandlung des Urothelkarzinoms erzielt werden, der auch unseren Patienten zugute kommt.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-2697–2700
[Heft 42]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.


Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Andreas Böhle
Klinik für Urologie
Medizinische Universität zu Lübeck
Ratzeburger Allee 160
23538 Lübeck

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