ArchivDeutsches Ärzteblatt3/2003Zervixkarzinom, HPV-Infektion und Screening: Stand der Dinge und Zukunftsperspektiven

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Zervixkarzinom, HPV-Infektion und Screening: Stand der Dinge und Zukunftsperspektiven

Dtsch Arztebl 2003; 100(3): A-132 / B-120 / C-116

Klug, Stefanie; Blettner, Maria

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LNSLNS Zusammenfassung
Das Zervixkarzinom ist weltweit noch immer die zweithäufigste tumorbedingte Todesursache bei Frauen. Etwa 500 000 Frauen erkranken pro Jahr an einem Zervixkarzinom, und 350 000 Frauen sterben jährlich an dieser Erkrankung. Deutschland liegt, trotz der routinemäßigen zytologischen Früherkennungsuntersuchung, sowohl bei der Inzidenz als auch bei der Mortalität unter den Ländern mit den höchsten Raten in Europa. Höchstens die Hälfte aller berechtigten Frauen nehmen an der jährlichen Krebsfrüherkennungsuntersuchung teil. Eine Infektion mit humanen Papillomaviren (HPV) wurde als eine notwendige Ursache bei der Entstehung eines Zervixkarzinoms identifiziert. Die bevölkerungsbezogene HPV-Prävalenz in Deutschland ist unbekannt. Eine modifizierte Screeningstrategie, die sowohl durch die Implementation eines Einladungsmodells die Teilnahmeraten erhöhen könnte, als auch durch Aufnahme eines HPV-Nachweises ein risikoadaptiertes Screening anbieten würde, könnte bei gleichzeitiger Einsparung limitierter Ressourcen die Inzidenz des Zervixkarzinoms vermindern.

Schlüsselwörter: Zervixkarzinom, Papillomvirusinfektion, Epidemiologie, Zytodiagnostik, Krebsfrüherkennung

Summary
Cervical cancer, HPV Infection and Screening
Cervical cancer is still the second most common tumour-related cause of death in women worldwide. About 500 000 women develop cervical cancer and 350 000 die of the disease. In Germany, where women are supposed to be routinely screened with a cytological smear once a year, incidence and mortality rates are among the highest in Europe. Infection with human papillomavirus (HPV) is a necessary cause of cervical cancer. HPV prevalence of the German population is unknown. A novel modified screening strategy would implement both, a systematic personal invitation of eligible women as well as an HPV test. This risk-adapted screening strategy could save limited resources while reducing cervical cancer incidence in Germany.

Key words: cervical cancer, papillomavirus infection, epidemiology, cytological diagnosis, early cancer diagnosis


Das Zervixkarzinom ist weltweit noch immer die zweithäufigste tumorbedingte Todesursache bei Frauen, etwa 350 000 Frauen sterben jährlich an dieser Erkrankung. In Deutschland hat die Mortalität des Zervixkarzinoms in den letzten Jahrzehnten vor allem aufgrund fortschrittlicher Behandlungsmethoden und wahrscheinlich wegen der 1971 eingeführten, seitdem von den Krankenkassen finanzierten zytologischen Früherkennungsuntersuchung stetig abgenommen (1).
Allerdings ist die Mortalitätsrate im europäischen Vergleich noch immer sehr hoch. Mit einer standardisierten Mortalitätsrate von 4,4 pro 100 000 Patientinnen im Jahr 1993 lag Deutschland unter den drei Ländern mit der höchsten Mortalitätsrate in Westeuropa (16, 57).
Zwei Prozent aller Krebssterbefälle bei Frauen in Deutschland sind
dem Zervixkarzinom zuzuschreiben. Die Mortalitätsraten am Zervixkarzinom in Deutschland liegen höher als in Nachbarländern wie den Niederlanden, Frankreich und Italien (Grafik).
Inzidenz des Zervixkarzinoms
Die Inzidenz des Zervixkarzinoms in Deutschland schwankte im Jahre 1997 zwischen 12,0 pro 100 000 (altersstandardisiert mit der „BRD-Standardbevölkerung“) im Saarland (15) und 13,6 pro 100 000 (altersstandardisiert mit der Europabevölkerung) in Ostdeutschland (17). Deutschland hat damit zusammen mit Norwegen und Dänemark die höchsten Inzidenzraten in Europa (Grafik). Die Inzidenzraten für Frauen im Alter von 35 bis 64 Jahren lagen im Saarland im Jahr 1997 bei 18,2 pro 100 000 und in Ostdeutschland bei 21,2 pro 100 000. Da ein bundesweites Krebsregister fehlt, kann die Gesamtzahl der neuerkrankten Fälle nur geschätzt werden. Die Anzahl der Neuerkrankungen an einem invasiven Zervixkarzinom in Deutschland liegt bei circa 7 000 pro Jahr (1, 16, 57). Das entspricht einem Anteil von 4 Prozent an allen Krebserkrankungen bei Frauen. Das mittlere Erkrankungsalter liegt mit 54 Jahren für eine Tumorerkrankung relativ früh und trifft damit viele Frauen in ihrem produktivsten Lebensabschnitt (1). Die Inzidenz von genitalen Präkanzerosen der Frau liegt – verglichen mit dem Zervixkarzinom – um das 100fache höher. Damit dürfte in Deutschland die Inzidenz schwergradiger Präkanzerosen der Cervix uteri bei ungefähr 1 Prozent (circa 300 000 Frauen pro Jahr) liegen (51).
Krebsfrüherkennungs-untersuchung
In Deutschland wird seit 1971 eine zytologische Krebsfrüherkennungsuntersuchung von den Kassen finanziert und bei niedergelassenen Gynäkologen durchgeführt. Seit 1982 hat jede Frau ab dem 20. Lebensjahr ein Anrecht auf einen jährlichen zytologischen Abstrich (Pap-Abstrich). Die Teilnahmerate lag 1997 in Westdeutschland nach Angaben der Kassenärztliche Bundesvereinigung bei 51 Prozent (30), nach den Ergebnissen des Bundesgesundheitssurveys des Robert Koch-Instituts von 1997 dagegen nur bei 36 Prozent (29). Frauen, die nicht oder nicht mehr zu niedergelassenen Gynäkologen gehen, werden nicht untersucht. Dies betrifft vor allem ältere Frauen und Frauen aus niedrigeren sozialen Schichten, die ein erhöhtes Risiko haben, an einem Zervixkarzinom zu erkranken (13, 29). Damit ein Screeningprogramm effektiv ist, sollten mindestens 80 Prozent der Zielpopulation teilnehmen (10). Die beste Methode, um eine solche Teilnahmerate zu gewährleisten, ist die persönliche schriftliche Einladung der Zielgruppe (39). In England hat die Einführung eines Einladungssystems (call and recall system) zu einer Erhöhung der Teilnahmerate von 45 Prozent in den Jahren 1988/89 auf 85 Prozent in den Jahren 1996/97 geführt (18).
In Deutschland wird der zytologische Abstrich in Anlehnung an das Protokoll von Papanicolaou präpariert und nach der 1997 modifizierten Münchner Nomenklatur II klassifiziert (23, 44). Die Früherkennungsuntersuchung mit dem Pap-Abstrich wurde noch nie in einer randomisierten Studie evaluiert. Zunehmend wird Kritik an der Qualität und der Effizienz dieses Screeningverfahrens laut (2, 54). Bisher war angenommen worden, dass der Pap-Abstrich eine Sensitivität von 80 Prozent und eine Spezifität von 99,9 Prozent aufweist (56). Die Sensitivität für die Detektion einer präkanzerogenen Läsion muss heute dagegen als deutlich niedriger angesehen werden. In einem amerikanischen Technology Assessment Report wurde nur eine Sensitivität von circa 50 Prozent (95 Prozent-Konfidenzintervall: 37 bis 66) festgestellt (2). Die Spezifität der konventionellen Zytologie kann dagegen mit 98 Prozent (95-Prozent-Konfidenzintervall: 97 bis 99) als sehr hoch bezeichnet werden (2). Eine neuere Studie aus Deutschland berichtet sogar lediglich von einer Sensitivität des Pap-Abstrichs von 20 Prozent, bei einer Spezifität von 99 Prozent, für die Erkennung von CIN II/III (zervikale intraepitheliale Neoplasie) und invasivem Zervixkarzinom (54). Auch andere Autoren berichten von einer nicht optimalen Qualität des zytologischen Abstrichs in der Krebsfrüherkennung in Deutschland (22).
Als Alternative stellt sich die flüssige Zytologie (liquid based cytology) dar. Diese hat eine höhere Sensitivität bei einer ähnlich hohen Spezifität verglichen mit dem konventionellen Pap-Abstrich (45). Zusätzlich reduziert sich bei der flüssigen Zytologie der Anteil der inadäquaten Abstriche und der Interpretationszeit, allerdings insgesamt bei erhöhten Kosten. Eines der kommerziell erhältlichen Systeme, ThinPrep, ist in den USA von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen. In Deutschland gibt es derzeit nur wenige zytologische Labore, die routinemäßig flüssige Zytologie durchführen, auch wird diese nicht von den gesetzlichen Krankenkassen getragen.
Humane Papillomaviren
In den letzten zehn Jahren wurde in epidemiologischen und molekularbiologischen Studien eindeutig gezeigt, dass eine Infektion mit humanen Papillomviren (HPV) eine notwendige Ursache für die Entstehung eines Zervixkarzinoms ist (5, 40, 49, 62, 67, 68). Von den mehr als 75 bisher isolierten HPV-Typen infizieren mehr als 30 verschiedene Typen den Genitaltrakt (20). Die HPV-Typen 16 und 18 wurden bereits 1995 von der Welt­gesund­heits­organi­sation als kanzerogen für den Menschen (group I) klassifiziert (27). Seitdem wurden weitere Hochrisikotypen wie HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 56, 58 und 59 identifiziert (20). HPV-DNA konnte in 99,7 Prozent der Fälle aus den untersuchten Geweben von Zervixtumoren isoliert werden (62). Die so genannten Niedrigrisikotypen wie HPV 6 und 11 erzeugen Läsionen mit nur geringem Entartungspotenzial, wie zum Beispiel genitale Warzen.
In den beiden Tabellen sind eine Auswahl veröffentlichter epidemiologischer Fall- Kontroll-Studien (Tabelle 1) und Kohortenstudien (Tabelle 2) dargestellt, die den Zusammenhang zwischen der Entstehung vom Zervixkarzinom oder den Vorstufen und einer HPV-Infektion untersucht haben. Auffällig sind die hohen Risiken, die immer statistisch signifikant sind und bei vielen unterschiedlichen Bevölkerungsgruppen über mehr als ein Jahrzehnt in den verschiedensten Ländern reproduziert wurden. Die in den Fall-Kontroll-Studien berechneten odds ratios (Tabelle 1) bedeuten eine um das 18- bis 156fach erhöhte Wahrscheinlichkeit von HPV-infizierten Frauen, in diesen Studienpopulationen an einem Zervixkarzinom zu erkranken. Die Erkrankungswahrscheinlichkeit bei einer Infektion mit dem Hochrisikotypen HPV 16 liegt noch höher, nämlich um das 30- bis 910fache erhöht. Auch die Ergebnisse bisher veröffentlichter Kohortenstudien, deren Endpunkt präkanzerogene Läsionen waren, bestätigen die festgestellten Risiken (Tabelle 2).
Die Kriterien der Kausalität nach Bradford Hill (24) sind bei der Assoziation zwischen einer Infektion mit Hoch-Risiko-HPV-Typen und der Entstehung eines Zervixkarzinoms erfüllt. Die Stärke und Konsistenz der Beziehung sind reproduzierbar, die Spezifität des Effekts eindeutig. In Kohortenstudien kann auch die zeitliche Sequenz, also das Vorliegen der Exposition vor der Erkrankung und die Dosis-Wirkungs-Beziehung gezeigt werden (28, 61, 66). Biologische Plausibilität wurde in molekularbiologischen Experimenten wiederholt nachgewiesen (6769). Die viralen Onkoproteine E5, E6 und E7 von HPV interagieren mit Wachstumsmechanismen der Wirtszelle und können so zu einer malignen Transformation der Zelle beitragen (70). Nach den Kausalitätskriterien von Rothman (47) ist eine HPV-Infektion eine notwendige, aber nicht eine hinreichend Ursache für die Entstehung eines Zervixkarzinoms (62, 68).
HPV-Prävalenz und Verlauf der Infektion
HPV ist das weltweit am häufigsten sexuell übertragene Virus (6). Virale DNA kann auch bei gesunden, aber HPV-infizierten Frauen aus zervikalen Zellen nachgewiesen werden. International variiert die HPV-Prävalenz in verschiedenen Bevölkerungsgruppen abhängig vor allem von Alter, sozialer Schicht und Kulturkreis zwischen 3 und 50 Prozent.
Junge Frauen haben eine hohe genitale HPV-Prävalenz, die aber mit zunehmendem Alter abnimmt (3, 7, 21, 55, 64). An amerikanischen Universitäten sind zwischen 30 und 50 Prozent der Studentinnen mit HPV infiziert (4, 25, 64). Zwischen den sozialen Schichten schwankt die HPV-Prävalenz in den USA zwischen 17 Prozent bei Frauen mit einem niedrigen Risiko und 34 Prozent bei Frauen der Unterschicht (3, 21).
In Europa finden sich, ebenfalls in Abhängigkeit von Alter und sozialer Schicht, niedrigere HPV-Prävalenzen in der Bevölkerung (41, 59). In einer Population in Spanien waren 4,9 Prozent der Frauen HPV-positiv (41). In den Niederlanden, wo eine ähnlich niedrige Inzidenz des Zervixkarzinoms gefunden wird, wurden in einer Bevölkerungsstichprobe 3,5 Prozent der Frauen als HPV-positiv identifiziert. Dagegen waren dort bei einer Stichprobe von Patientinnen einer gynäkologischen Poliklinik 9,2 Prozent HPV-positiv (59).
Für Deutschland ist die bevölkerungsbezogene HPV-Prävalenz und der Anteil der einzelnen HPV-Typen in der Bevölkerung unbekannt. Eine Studie in Berlin fand eine HPV-Prävalenz von 19,7 Prozent (33), wohingegen in einer Studie in Thüringen die Prävalenz von HPV-Hochrisikotypen bei 7,8 Prozent lag (54). Beide Studien rekrutierten die teilnehmenden Frauen aus dem Patientinnenklientel niedergelassener Gynäkologen.
Die meisten neuen HPV-Infektionen sind, vor allem bei jüngeren Frauen, transient und nach einer medianen Dauer von circa acht Monaten (95-Prozent-Konfidenzintervall: 7 bis 10 Monate) nicht mehr nachweisbar (25). Die meisten mit HPV infizierten Frauen mit gutem Immunstatus erkranken nicht an einem Zervixkarzinom. Allerdings werden persistierende genitale HPV-Infektionen mit Hoch-Risiko-HPV-Typen, vor allem bei älteren Frauen, mit der Progression zytologischer Veränderungen zu CIN III und invasivem Zervixkarzinom assoziiert (25, 26, 35, 43, 63, 66).
HPV-Nachweismethoden
Der Nachweis einer HPV-Infektion sowohl bei gesunden Frauen als auch bei Frauen mit CIN oder mit einem invasiven Zervixkarzinom hängt von der Qualität des verwendeten HPV-Tests ab. Der Goldstandard hierfür ist die PCR-Methode (Polymerase-Kettenreaktion) mit hoher Sensitivität und Spezifität. Etabliert haben sich zwei unterschiedliche Primersets, GP5+/6+ und MY09/11 (53). Die Sensitivität der PCR mit den GP5+/6+ Primern liegt zwischen 81 und 100 Prozent, die Spezifität zwischen 52 und 71 Prozent, wie in einem Technology Assessment Report zusammengefasst wurde (11). Schneider und Kollegen berichten in ihrer Studie in Deutschland von einer Sensitivität der PCR von 89 Prozent und einer Spezifität von 94 Prozent (54). Die PCR mit den GP5+/6+ Primern erkennt mindestens 19 verschiedene genitale HPV-Typen (12). Die Sensitivität der PCR mit MY09/11 liegt zwischen 80 und 92 Prozent, die Spezifität zwischen 35 und 72 Prozent (11). Mittlerweile gibt es ein modifiziertes Primerset PGMY09/11 (19), und weitere Arbeitsgruppen entwickeln neue Primer für den HPV-Nachweis mit PCR (persönliche Mitteilung, Prof. T. Iftner).
In allen in Tabelle 1 aufgelisteten Studien wurde die HPV-Infektion mit der PCR-Methode (GP5+/6+ oder MY09/11 Primer) bestimmt. Anfang der 90er-Jahre befanden sich diese PCR-Primer noch in der Entwicklungsphase, das erklärt die etwas niedrigeren Assoziationen bei den frühen Studien (40). Auch bei den aufgeführten Kohortenstudien (Tabelle 2) wurde, mit Ausnahme einer frühen Studie (35), die PCR-Methode zum Nachweis von HPV-DNA verwendet.
Der seit einigen Jahren kommerziell erhältliche HCII-HPV-Test (HC, hybrid capture) hat ebenfalls eine gute Sensitivität (88 bis 100 Prozent) und Spezifität (57 bis 88 Prozent) (11). Der HCII-Test ist in den USA durch die FDA zugelassen und kann automatisiert werden. Allerdings können mit diesem Testsystem lediglich Hochrisikotypen (positiv ja/nein) oder Niedrigrisikotypen (positiv ja/nein) separat nachgewiesen werden, eine Genotypisierung der unterschiedlichen HPV-Typen ist nicht möglich. An der Weiterentwicklung und Automatisierung des Tests wird gegenwärtig gearbeitet.
Weitere viel versprechende Systeme zum Nachweis von HPV-DNA und zur Typisierung HPV-positiver Proben, zum Beispiel mit der DNA-Chip-Technologie, werden zurzeit entwickelt. Diese Systeme sind darauf ausgerichtet, in kurzer Zeit viele Proben möglichst automatisiert zu untersuchen.
Ausblick: Screening unter Einbezug eines HPV-Tests
Die molekularbiologischen und epidemiologischen Ergebnisse zum kausalen Zusammenhang zwischen einer Infektion mit bestimmten Hoch-Risiko-HPV-Typen und der Entstehung eines Zervixkarzinoms sollten im Screening in Deutschland umgesetzt werden. Daraus würde die Implementation eines HPV-Nachweises zusätzlich zum zytologischen Abstrich in die Routinefrüherkennungsuntersuchung folgen. Es kann davon ausgegangen werden, dass hauptsächlich Frauen mit persistierender Infektion mit Hoch-Risiko-HPV-Typen ein Risiko aufweisen, an einem Zervixkarzinom zu erkranken. Persistierende HPV-Infektionen finden sich hauptsächlich bei Frauen jenseits des 30. Lebensjahres (37). In Deutschland müsste in einer prospektiven Studie geklärt werden, ab welchem Alter ein HPV-Test sinnvoll ist und wie oft im Routinescreening ein HPV-Test erfolgen soll. Des Weiteren müsste in einer randomisierten Interventionsstudie untersucht werden, ob die Implementation eines HPV-Tests, zusätzlich zum zytologischen Abstrich, zu einer Reduktion der Zervixkarzinominzidenz führt. Außerdem müsste die Implementation eines systematischen Einladungsmodells evaluiert werden.
Die PCR-Methode und der HCII-Test sind gegenwärtig die einzigen HPV-Nachweissysteme, die in einem Screeningprogramm eingesetzt werden könnten und auch die einzigen Tests, die in der HPV-Diagnostik eingesetzt werden sollten. Ältere Methoden oder serologische Antikörpernachweise eignen sich hierfür nicht. Neue Methoden, wie die direkte Kombination von flüssiger Zytologie und einem HPV-Nachweis, werden momentan entwickelt. Diese müssen allerdings erst in wissenschaftlichen Studien evaluiert werden, bevor sie in Screening und Diagnostik eingesetzt werden können.
Die sich ebenfalls in der Entwicklung befindenden therapeutischen und prophylaktischen Vakzine werden die Früherkennungsuntersuchung in Zukunft nicht überflüssig machen, vor allem weil diese hauptsächlich gegen die HPV-Typen 16 und 18 wirken und weil eine bevölkerungsdeckende Immunisierung in näherer Zukunft nicht zu erwarten ist (52).
Die Kombination einer qualitätsverbesserten Zytologie, konventionell oder flüssig, mit einem HPV-Test könnte zu einer Verbesserung der Sensitivität bei gleichzeitiger Beibehaltung der hohen Spezifität für den Nachweis von CIN II/III führen. Die Einführung eines HPV-Tests bei Frauen ab einem Alter von 30 oder 35 Jahren könnte ein risikoadaptiertes Screening erlauben (11, 37, 38). Möglicherweise müsste der jährliche Pap-Abstrich nur noch bei Hochrisiko-HPV-positiven Frauen durchgeführt werden, wohingegen das Screeningintervall bei HPV-negativen Frauen auf drei bis fünf Jahre verlängert werden könnte. Die Einführung eines HPV-Tests unter gleichzeitiger Verbesserung der Qualität der Zytologie könnte mit größerer Effektivität bei gleichen oder niedrigeren Kosten für das Gesundheitssystem realisiert werden (31, 36, 58). Zusätzlich sollte eine Steigerung der Teilnahmerate an der Früherkennungsuntersuchung durch ein gezieltes Einladungssystem erreicht werden (34). Diese modifizierte Strategie könnte helfen, limitierte Ressourcen im deutschen Gesundheitssystem einzusparen und zugleich eine Reduktion der Inzidenz des Zervixkarzinoms zu erreichen.

Manuskript eingereicht: 23. 8. 2002, revidierte Fassung angenommen: 24. 10. 2002

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 132–136 [Heft 3]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit303 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasserinnen:
Dr. rer. nat. Stefanie Klug, MPH
AG3 Epidemiologie und Medizinische Statistik
Fakultät für Gesundheitswissenschaften
Universität Bielefeld
Postfach 100131
33501 Bielefeld
E-Mail: stefanie.klug@uni-bielefeld.de
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