ArchivDeutsches Ärzteblatt3/2003Dendritische Zellen – Träger tumorgerichteter Immuntherapie: Schlusswort
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LNSLNS Wir bedanken uns für den wichtigen Hinweis von Professor Schirrmacher und Kollegen, dass die Erkennung von „Gefahrensignalen“ eine entscheidende Bedeutung in der Regulation der funktionellen Aktivität von dendritischen Zellen besitzt. Solche Gefahrensignale sind in der Regel mikrobielle Moleküle, die von der dendritischen Zelle über eine neue Familie von Rezeptoren, den so genannten Toll-ähnlichen Rezeptoren (Toll-like receptors, TLR) erkannt werden (7). Dendritische Zellen sind so in der Lage, über konservierte bakterienassoziierte Moleküle wie Endotoxin (Lipopolysaccharid, LPS; über Rezeptor TLR4) das Eindringen von Bakterien in den Organismus zu detektieren und eine Immunabwehr einzuleiten. Diese Information erlaubt nun die Verwendung von chemisch exakt definierten Molekülen zur gezielten Stimulation von dendritischen Zellen. Diese Moleküle werden bakterielle Lysate wie das Freundsche Adjuvans als Vakzineadjuvans ersetzen, das wegen seiner hohen ungerichteten Toxizität beim Menschen nicht angewendet werden kann. Im Leserbrief wird beschrieben, dass mit Lysaten von virusinfizierten Tumorzellen die Wirksamkeit einer auf dendritischen Zellen basierten Vakzine verbessert werden kann. Dies öffnet in Analogie zu bakteriellen Lysaten die drängende Frage nach den verantwortlichen Molekülen, um den präzisen therapeutischen Einsatz dieses virusbasierten Prinzips auch hier zu ermöglichen.
Anders als bei einer Infektion durch Bakterien ist für die erfolgreiche Abwehr einer Virusinfektion eine qualitativ unterschiedliche Immunantwort erforderlich, die sich auf Helfer-T-Zellen vom Typ Th1, auf zytotoxische T-Zellen und auf NK-Zellen stützt, also einer Antwort, die die Eliminierung von infizierten körpereigenen Zellen ermöglicht. Diese Art der Immunantwort ist auch für die erfolgreiche Immuntherapie von Tumoren zwingend (6). Ein aus aktuellen Befunden abgeleitetes Konzept ist, dass das Immunsystem für die erregerangepasste Steuerung der Immunantwort verschiedene Arten von dendritischen Zellen entwickelt hat, die mit einem unterschiedlichen Repertoire von TLR ausgestattet sind und damit ein unterschiedliches Erregerspektrum erkennen. So ist seit kurzem bekannt, dass die so genannte plasmazytoide dendritische Zelle eine zentrale Funktion bei der Erkennung von Viren besitzt. Die plasmazytoide dendritische Zelle ist spezialisiert auf die Synthese großer Mengen von Typ-1-Interferonen (IFN-a und IFN-b), über die eine antivirale Immunantwort gesteuert wird.
Im Gegensatz zu myeloiden dendritischen Zellen (wie den in den
klinischen Studien bislang eingesetzten Monozyten-abgeleiteten dendritischen Zellen) exprimieren plasmazytoide dendritische Zellen TLR9 (3). Über TLR9 erfolgt die Erkennung von so genannten CpG-Motiven, die mikrobielle DNA gegenüber der Wirbeltier-DNA kennzeichnen (1, 5). Synthetische Oligonukleotide mit solchen Sequenzmotiven sind in der Lage, die Aktivierung und die Typ-1-Interferon-Produktion der plasmazytoiden dendritischen Zelle maximal zu stimulieren (4) und imitieren in dieser Hinsicht die Erkennung eines Virus durch die plasmazytoide dendritische Zelle. CpG-Oligonukleotide können als chemisch exakt definiertes Molekül eingesetzt werden, um eine Immunantwort zu initiieren, die zur Abwehr einer Virusinfektion und damit möglicherweise auch zur Eliminierung von Tumorzellen geeignet ist. Tatsächlich hat sich im Tiermodell bereits eine Wirksamkeit von CpG-Oligonukleotiden in der Immuntherapie von bestimmten Tumoren bestätigt (2). Unsere Befunde weisen darauf hin, dass die plasmazytoide dendritische Zelle und deren bislang einziger mikrobieller molekularer Stimulus, CpG-Oligonukleotide, experimentelle Protokolle zur Therapie von Tumoren mit dendritischen Zellen verbessern können. Wir möchten in diesem Zusammenhang auch auf eine aktuelle Publikation von Herrn Professor Schirrmacher und Kollegen hinweisen, die in eleganten Versuchsreihen nachwiesen, dass neben CpG-DNA auch ein virales Protein, die virale Hämaglutinin-Neuraminidase des Newcastle Disease Virus, als definiertes mikrobielles Molekül die Produktion von IFN-a stimuliert (8). Dieser Befund unterstreicht die Bedeutung, die der weiteren Charakterisierung virusspezifischer Stimuli und deren Erkennung durch die plasmazytoide dendritische Zelle zukommt.

Literatur
1. Bauer S, Kirschning CJ, Hacker H, Redecke V, Hausmann S, Akira S, Wagner H, Lipford GB: Human TLR9 confers responsiveness to bacterial DNA via species-specific CpG motif recognition. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 9237.
2. Heckelsmiller K, Rall K, Beck S, Schlamp A, Seiderer I, Jahrsdörfer B, Krug A, Rothenfusser S, Endres S, Hartmann G: Peritumoral CpG DNA elicits a coordinated response of CD8 T cells and innate effectors to cure established tumors in a murine colon carcinoma model. J Immunol 2002; 169: 3892.
3. Hornung V, Rothenfusser, S, Britsch S, Krug A, Jahrsdorfer B, Giese T, Endres S, Hartmann G: Quantitative expression of toll-like receptor 1-10 mRNA in cellular subsets of human peripheral blood mononuclear cells and sensitivity to CpG oligodeoxynucleotides. J Immunol 2002; 168: 4531.
4. Krug A, Rothenfusser S, Hornung V, Jahrsdörfer B, Blackwell S, Ballas ZK, Endres S, Krieg AM, Hartmann G: Identification of CpG oligonucleotide sequences with high induction of IFN-a/b in plasmacytoid dendritic cells. Eur J Immunol 2001; 31: 2154.
5. Rothenfußer S, Jahrsdörfer B, Krug A, Endres S, Hartmann G: CpG oligonucleotide: Immuntherapie nach dem Muster bakterieller DNA. Dtsch Arztebl 2001; 98: A 981–985 [Heft 15].
6. Schnurr M, Galambos P, Scholz C, Then F, Dauer M, Endres S, Eigler A: Tumor cell lysate-pulsed human dendritic cells induce a T-cell response against pancreatic carcinoma cells: an in vitro model for the assessment of tumor vaccines. Cancer Res 2001; 61: 6445.
7. Wagner H: Toll meets bacterial CpG-DNA. Immunity 2001; 14: 499.
8. Zeng J, Fournier P, Schirrmacher V: Induction of interferon-alpha and tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand in human blood mononuclear cells by hemagglutinin-neuraminidase but not F protein of Newcastle disease virus. Virology 2002; 297: 19.

Priv.-Doz. Dr. med. Gunther Hartmann
Dr. med. Maximilian Schnurr
Dr. med. Andreas Eigler
Prof. Dr. med. Stefan Endres
Abteilung für Klinische Pharmakologie
Medizinische Klinik Innenstadt
Klinikum der Universität München
Ziemssenstraße 1,
80336 München
Internet: www.klinische-pharmakologie.de
E-Mail: endres@lmu.de

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