ArchivDeutsches Ärzteblatt4/2003Diagnostik und Therapie des Morbus Wilson

MEDIZIN

Diagnostik und Therapie des Morbus Wilson

Dtsch Arztebl 2003; 100(4): A-192 / B-175 / C-171

Schmidt, Hartmut H.-J.

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS Zusammenfassung
Morbus Wilson (hepatolentikuläre Degeneration) ist eine seltene, autosomal rezessive Störung des Kupfermetabolismus. Die toxische Kupferakkumulation und die damit einhergehenden Funktionsstörungen betreffen beim Menschen insbesondere die Leber, das zentrale Nervensystem, die Augen und die Nieren. Das ATP7B-Gen wurde 1993 als Locus des M. Wilson identifiziert. Das Mutationsspektrum ist sehr heterogen. Im mitteleuropäischen Raum, und damit auch in Deutschland, kommt die H1069Q-Mutation häufig vor (bis zu 40 Prozent aller Mutationen). Die Diagnose eines M. Wilson ist meist einfach, vorausgesetzt, man hat einen Verdacht auf die Erkrankung. Unbehandelte Patienten entwickeln spezifische Symptome. Die Therapie mit Penicillamin ist infolge der Nebenwirkungen und äquipotenter alternativer Therapiemöglichkeiten (Zink, Trien[tine]) meist nicht mehr indiziert. Eine Progredienz kann unter regelrechter Therapie und Compliance des Patienten meist verhindert werden. Die Lebertransplantation ist bei rechtzeitiger Diagnose und Therapieeinleitung in der Regel nicht erforderlich. Im Falle einer Lebertransplantation wird der genetische Defekt korrigiert. Die Untersuchung der Geschwister von Patienten mit M. Wilson ist sinnvoll.

Schlüsselwörter: Morbus Wilson, Kupfer, Molekularbiologie, Mutation, ATP7B

Summary
Diagnosis and Therapy of Wilson’s disease
Wilson’s disease (hepatolenticular degeneration) is a rare, autosomal recessive disorder of copper metabolism, resulting in overload and dysfunction of several organs such as liver, CNS, eyes, and kidneys. In 1993 the 21 exons spanning ATP7B gene was identified as the responsible gene. The mutational spectrum is heterogeneous. In Central Europe the H1069Q mutation is the only common mutation (up
to 40 per cent of all mutations). The diagnosis of Wilson´s disease is usually easy, once the disease is considered. Untreated patients develop regularly symptoms. Treatment with penicillamine is usually not indicated anymore due to its side effects and potent alternative drugs (Zinc, Trien[tine]). Once adequate therapy and patient compliance is given the progress of the disease can usually be stopped. Early diagnosis and adequate treatment avoid the need for liver transplantation. The genetic defect is corrected by liver transplantation. The examination of siblings of index patients is indicated.

Key words: Wilson´s disease, copper, molecular biology, mutation, ATP7B


Morbus Wilson wurde erstmals 1912 als familiäre chronische Erkrankung der Leber und des zentralen Nervensystems (hepatolentikuläre Degeneration) beschrieben. Später wurde die Assoziation mit dem Kayser-Fleischer-Ring hergestellt (9, 17, 34, 35). Bei dem Kayser-Fleischer-Ring handelt es sich um eine in der Peripherie der Kornea gelegene Kupferablagerung mit konsekutiver bräunlicher Pigmentierung. Diese Manifestation stellt ein charakteristisches,
jedoch nicht obligates Symptom beim M. Wilson dar, insbesondere bei den Verlaufsformen mit überwiegend neuropsychiatrischer Beteiligung (Abbildung 1). Beim M. Wilson handelt es sich um eine autosomal rezessiv vererbte Störung des Kupfermetabolismus, die mit den klinischen Folgen der Kupferüberladung verschiedener Organe, insbesondere der Leber, der Basalganglien, der Augen, der Nieren und des Blutes, einhergeht (20, 27, 31). Die Krankheit manifestiert sich in der Regel nicht vor dem 5. und selten nach dem 32. Lebensjahr. Der Altersgipfel der Erstmanifestation liegt in der zweiten und dritten Lebensdekade.
Die Prävalenz des M. Wilson in Deutschland und auch weltweit liegt bei etwa 1 : 30 000. Für Heterozygote errechnet sich daraus eine Häufigkeit von etwa 1 : 87. In manchen ethnischen Gruppen, zum Beispiel in der Bevölkerung Sardiniens, ist jedoch die Prävalenz höher (1 : 10 000 bis 1 : 30 000) (13).
Mithilfe von Kopplungsanalysen gelang Frydman und seinen Mitarbeitern 1985 die Lokalisation des entsprechenden Gens auf dem langen Arm des Chromosoms 13 (10). 1993 wurde das Gen durch verschiedene Arbeitsgruppen kloniert und identifiziert (3, 24, 32). Es besteht aus 21 Exons und erstreckt sich mit allen seinen intronischen Sequenzen über eine Länge von ungefähr 100 Kilobasen (kb) (24, 25, 32). Wegen seiner
Homologie zu dem kurz zuvor identifizierten Gen der Menkes-Erkrankung (ATP7A) wurde es als ATP7B bezeichnet. Beide Gene kodieren für eine kupfertransportierende ATPase. Mittlerweile wurden mehr als 250 Mutationen im ATP7B-Gen identifiziert (Wilson Database: www.medgen.med. ualberta.ca/database.html).
Klinisch variable Verläufe
Die klinischen Manifestationen des Morbus Wilson sind durch die Kupferablagerung in den unterschiedlichen Geweben bedingt. Die diskutierten toxischen Wirkungen des Kupfers sind im Textkasten aufgeführt. Das Spektrum der Symptome ist vielgestaltig (Tabelle 1). Die hepatischen Manifestationen lassen sich in akute und chronische Verlaufsformen unterteilen. Das akute oder subakute Leberversagen tritt eher bei jüngeren weiblichen Patienten auf und entsteht zumeist aus völliger Gesundheit. Oft ist es innerhalb kurzer Zeit letal. Begleitet wird das Versagen häufig von einer Coombs-negativen hämolytischen Anämie (30). Außerdem bestehen oft gleichzeitig eine Koagulopathie und eine Niereninsuffizienz. Dieser Zustand lässt sich nur schwer mit konservativen Methoden behandeln. Therapeutisch bleibt meistens nur die Lebertransplantation (29). Ein Großteil des in der Leber gespeicherten Kupfers wird aus den nekrotischen Hepatozyten freigesetzt. Dieses geht dann in die Blutzirkulation über und zerstört Membranphospholipide der Erythrozyten, Hämoglobin und Enzyme. Bei ungefähr einem Viertel der Patienten besteht zum Zeitpunkt der Erstmanifestation eine akute Hepatitis. Sie tritt meistens bei älteren Patienten auf und kann spontan in einen inaktiven Zustand übergehen. Sowohl die akute als auch die chronische Hepatitis können mit einem Ikterus, mit Abgeschlagenheit und einer Transaminasenerhöhung einhergehen. Wird zu diesem Zeitpunkt nichts unternommen, kann sich das Vollbild einer Zirrhose mit den typischen Komplikationen, zum Beispiel portaler Hypertension, Ösophagusvarizen und Hypersplenismus, entwickeln.
Als neurologische Manifestation kann der M. Wilson mit geringgradigen Veränderungen wie einem leichten Tremor, Sprachschwierigkeiten oder einer Mikrographie beginnen (15). Später entwickeln die Patien-
ten Bewegungsstörungen wie Ataxien oder eindeutige Dysarthrien, die oft von Dysphagien begleitet werden. Zu den weiteren frühen neurologischen Manifestationen zählen die Hypersalivation und die Hypomimie. Ohne Behandlung verschlechtert sich der neurologische Zustand der Patienten bisweilen derart, dass sie bei nicht oder nur geringfügig geminderter Intelligenz und vollem Bewusstsein aufgrund progredienter Bewegungsstörungen mit Dystonie, Spastiken und Rigidität bettlägerig werden, Beugekontrakturen entwickeln, die Sprachfähigkeit verlieren und nicht mehr selbständig essen können. Die früher häufigen epileptischen Anfälle treten heute aufgrund wirksamer Therapeutika nur noch selten auf. Weitere pathologische Veränderungen können eine Dilatation des Ventrikelsystems, eine Basalganglienatrophie und eine generelle Kortex- und Hirnstamm-Atrophie sein. Häufig können im CT oder MRT Veränderungen im Thalamus, im Nucleus dentatus, in der Capsula interna oder der grauen Substanz dargestellt werden (16). Allerdings korrelieren die radiologisch nachweisbaren Veränderungen nicht unbedingt mit dem Ausmaß der neurologischen Störungen.
Die wichtigsten psychiatrischen Symptome sind Persönlichkeitsveränderungen (erhöhte Reizbarkeit, aggressiver oder gefühlsbetonter Habitus, Wutanfälle). Zusätzlich tritt oft eine Abnahme der Leistung in der Schule oder am Arbeitsplatz in Erscheinung. Manche Betroffene neigen zu Depressionen, manisch depressiver Symptomatik, Exhibitionismus, Neurosen oder Psychosen. Bei einer primär psychiatrischen Manifestation besteht die Problematik, dass die zugrunde liegende Erkrankung oft verkannt wird und es dann aufgrund einer fehlenden Therapie zu einer Progredienz der Erkrankung kommt. Insbesondere werden die bei jugendlichen Patienten auftretenden Stimmungsschwankungen und Apathien nicht selten als alterstypisch angesehen und es wird ihnen daher keine pathologische Bedeutung zugeschrieben.
Die 1 bis 3 mm breiten, grünlich-braunen, rötlichen oder goldbraunen Kayser-Fleischer-Ringe liegen am Rand der Kornea im inneren Drittel der Descemet-Membran und folgen streng deren Verlauf (1, 9, 17) (Abbildung 1). Für sich gesehen, besitzen sie keinen Krankheitswert, das Sehvermögen ist nicht eingeschränkt. Sie bestehen aus schwefel- und kupferreichen, elektronendichten Granula. Circa 80 Prozent der Patienten weisen Kayser-Fleischer-Ringe auf. Bei neurologischer Symptomatik sind sie fast immer vorhanden, seltener sind sie bei hepatischer Manifestation anzutreffen, dann vor allem im späteren Krankheitsverlauf. Die Kayser-Fleischer-Ringe sind zwar typisch für M. Wilson, aber nicht pathognomonisch, da sie bisweilen auch bei cholestatischen Lebererkrankungen, zum Beispiel der primär biliären Zirrhose, nachzuweisen sind. Selten können auch sonnenblumenförmige Katarakte vorkommen (Abbildung 2).
In seltenen Fällen können eine primäre oder sekundäre Amenorrhoe oder wiederholte unerklärte Spontanaborte die Erstmanifestation anzeigen. Gelegentlich führt eine routinemäßige ophthalmologische Untersuchung über den Befund von Kayser-Fleischer-Ringen zur Diagnose eines M. Wilson.
Diagnostik
Bei Patienten mit einer bislang ungeklärten Lebererkrankung oder neuropsychiatrischen Symptomen sollte nach dem Ausschluss der häufigeren Ursachen neben einer ophthalmologischen Untersuchung mit der Spaltlampe zur Detektion des Kayser-Fleischer-Rings eine Bestimmung der Kupferstoffwechselparameter (freies Kupfer im Serum, Coeruloplasmin im Serum und Kupferauscheidung im 24-Stunden-Sammelurin) durchgeführt werden. Für den M. Wilson ist eine erhöhte Konzentration des freien Kupfers, eine erniedrigte Konzentration des Coeruloplasmin im Serum und eine Erhöhung der Kupferausscheidung im Urin typisch. Sowohl das Kupfer im Serum als auch das Coeruloplasmin im Serum können jedoch im Normbereich sein.
Pathognomonisch, aber nicht obligat vorhanden, ist eine transiente Erniedrigung der Aktivität der alkalischen Phosphatase. Außerdem lassen sich im Verhältnis zum Bilirubin nur mäßig erhöhte Transaminasen messen. Eine Leberbiopsie mit der quantitativen Bestimmung des hepatischen Kupfergehalts hat für die Diagnose einen hohen Beweiswert. Eine Kupferkonzentration von mehr als 250 µg/g Trockengewicht einer Leberbiopsie erfasst auch präsymptomatische Patienten (Tabelle 2). Demgegenüber sind histologische Kupferfärbungen keine zuverlässigen Hilfsmittel, da diese zum Beispiel auch bei cholestatischen Lebererkrankungen auffällig sein können. Bestehen weiterhin diagnostische Probleme, können als zusätzliches Kriterium die Ergebnisse einer Testbehandlung mit Penicillamin oder eines Radiokupfertests zur Hilfe genommen werden.
Aufgrund des autosomal rezessiven Erbgangs des M. Wilson sind ein Viertel der Geschwister eines Patienten ebenfalls betroffen. Da die Geschwister meist klinisch unauffällig beziehungsweise subjektiv gesund sind, handelt es sich um eine prädiktive genetische Diagnostik. Einer derartigen Diagnostik sollte eine genetische Beratung vorausgehen, damit die Untersuchten sich mit dem möglichen Ergebnis und dessen Konsequenzen, zum Beispiel im Hinblick auf Kranken- und Lebensversicherungen, vorher auseinandersetzen können. Wenn keine Blutsverwandtschaft vorliegt, sind die Kinder eines Patienten mit M. Wilson nur mit einer Wahrscheinlichkeit von etwa 1 : 175 betroffen.
Therapie
Ziel einer Therapie des Morbus Wilson ist die konsequente Entfernung des überschüssigen Kupfers aus dem Körper und das Erreichen einer Homöostase des Kupferhaushaltes. Die Therapie sollte unmittelbar nach Diagnose unabhängig von den Symptomen eingeleitet und dauerhaft fortgeführt werden. Als Optionen stehen dabei eine kupferarme Diät, mehrere pharmakologische Therapeutika und die Lebertransplantation zur Verfügung. Bei der medikamentösen Behandlung wird eine Initial- und eine Erhaltungsphase unterschieden. Die initiale Phase umfasst durchschnittlich 4 bis 6 Monate und ist beendet, wenn die Serumkonzentration des freien Kupfers im Normbereich ist. Die 24-Stunden-Kupferausscheidung im Urin sollte weniger als 500 µg betragen. Bisher wurde in der Regel initial täglich 1 g Penicillamin per os, verteilt auf 1 bis 2 Dosen, verabreicht. Da Penicillamin Wirkungen von Pyridoxin antagonisieren kann, sollten zusätzlich 25 mg Pyridoxin täglich gegeben werden. Die Abbildung 3 zeigt eine seltene dermatologische Nebenwirkung einer Penicillamintherapie.
Infolge der relativ häufigen Unverträglichkeitsreaktionen von Penicillamin wie Hautausschlag, Fieber, Leuko- und Thrombopenien, Lymphadenopathien, nephrotisches Syndrom, Goodpasture Syndrom, systemischer Lupus erythematodes und Myasthenie werden zunehmend Zink oder Trien eingesetzt. In Einzelfällen kann auch eine neurologische Progredienz bei der Gabe von Penicillamin beobachtet werden und bei einer Dauer von mehr als einer Woche zu einem Umstellen der Therapie führen. Die genannten Nebenwirkungen können auch Jahre nach erfolgreich eingeleiteter Therapie auftreten.
Zink ist nebenwirkungsarm und wirkt sowohl über die Hemmung der Kupferabsorption als auch über die Induktion des intestinalen Metallothioneins, welches Kupfer bindet und hierdurch dessen Absorption verhindert. In einer Dosis von 150 mg pro Tag, verabreicht als Acetat oder Glukonat, ist die Einnahme von elementarem Zink eine effektive Erhaltungstherapie beim M. Wilson. Zink darf infolge möglicher Komplexbildungen nicht mit Trien oder Penicillamin zusammen verabreicht werden.
Trien, auch als Trientine, Triethylentetramin-Dihydrochlorid und TETA bezeichnet, ist ein oral verabreichbarer Chelator. Mehrfach wurden
als Nebenwirkungen eine Kontaktdermatitis und eine Eisenmangelanämie
beobachtet. Deshalb wird bei der Einnahme von Trien eine Eisensupplementation empfohlen. Die verabreichte Dosis bei Erwachsenen liegt zwischen 750 bis 1 250 mg verteilt auf 2 bis 4 Einnahmen pro Tag und wird individuell eingestellt. Trien wird nüchtern gegeben und ist ein effektives Therapeutikum.
Die Behandlung muss zeitlebens erfolgen. Mit einer Besserung zum Beispiel neurologischer Symptome ist frühestens ein halbes Jahr nach dem Abfall des Kupfers unter den toxischen Schwellenwert zu rechnen. Eine endgültige Genesung ist frühestens 1 bis 2 Jahre nach Behandlungsbeginn zu erwarten. Jedoch darf vom neurologischen Status keinesfalls auf den Stand der Therapie geschlossen werden. Hermann et. al entwickelten dazu ein Verfahren zur Therapiekontrolle, das auf einem standardisierten Scoreverfahren zur Beurteilung des klinisch neurologischen Schweregrads basiert (15).
Im Falle eines akut beziehungsweise subakut verlaufenden Leberversagens oder im Falle einer chronisch progredienten Leberzirrhose ist die Lebertransplantation indiziert. Die hepatozytäre ATP7B-Gen-Expression ist im Wesentlichen für das Krankheitsbild des M. Wilson verantwortlich. Die Lebertransplantation führt somit im Sinne einer somatischen Gentherapie zur Korrektur des genetischen Defektes. Nach Lebertransplantation ist keine spezifische Therapie des M. Wilson mehr erforderlich. Dennoch sind, soweit die terminale Le-
bererkrankung nicht im Vordergrund steht, die medikamentösen Therapiemöglichkeiten auszuschöpfen. Inwieweit sich nach Lebertransplantation neuropsychiatrische Symptome bessern können, wird kontrovers diskutiert. Fortgeschrittene neuropsychiatrische Symptome sind als Kontraindikation für eine Lebertransplantation
anzusehen.
Pathophysiologie
Die Hauptaufgabe des ATP7B-Proteins besteht in der Aufrechterhaltung der Kupferhomöostase der Zelle. Dazu befördert das ATP7B-Protein Kupfer aktiv vom Zytosol in das exkretorische Kompartiment der Zelle, damit das Schwermetall dort in Apocoeruloplasmin eingebaut und mit der Gallenflüssigkeit ausgeschieden werden kann. An der Bewegung der Kupferionen durch die Membran der Gallenkanälchen ist das ATP7B-Protein wahrscheinlich auch direkt beteiligt. Innerhalb der Leber wird das Protein an der Membran der Gallenkanälchen vermutet. Es wird angenommen, dass es in der Leber, vor allem aber am Trans-Golgi-Retikulum lokalisiert ist (2, 21, 33). Das Genprodukt des ATP7B-Gens kodiert 1 465 Aminosäuren (Grafik 1) (2, 19, 23). Der N-Terminus enthält 6 repetitive Metallbindungsmotive, die jeweils ungefähr 30 Aminosäuren umfassen und alle ein Glycin-Methionin-X-Cystein-X-Serin- Cystein- (GMXCXSC-)Motiv enthalten, das homolog auch in Metallbindungsdomänen von Bakterien vorkommt (X steht dabei für eine unspezifische Aminosäure).
Zusammen bilden die sechs repetitiven Motive die Kupferbindungsstelle. Es schließt sich der erste von insgesamt acht transmembranösen Bereichen (Tm1-Tm8) an. In Analogie zu den anderen Mitgliedern der Familie der P-Typ-ATPasen verfügt das Protein über eine Transduktions-, eine Phosphorylierungs- und eine ATP-bindende Domäne. Die Transduktionsregion (TGEA-Motiv) ist für die Nutzbarmachung
der Energie, die bei der Hydrolyse des ATPs entsteht, verantwortlich. Die ATP-Bindungsstelle, relativ nahe dem Carboxy-Ende, ist ein in der Evolution hochkonservierter Bereich.
Molekulargenetische Forschung
Die am häufigsten gefundene Mutation in Europa ist H1069Q im Exon 14 (4, 5, 18), was eigene Untersuchungen bestätigten. Der Nachweis dieser Mutation ist zwar einfach, jedoch meist nur begrenzt aussagekräftig, da die Mutation nur bei etwa 15 Prozent der Patienten homozygot vorliegt (36). Die bisher bekannten mehr als 250 Mutationen kommen in verschiedenen Exons des Gens vor (Grafik 2) (8, 11, 12, 14, 28). Das erschwert den routinemäßigen Einsatz der genetischen Diagnostik beim M. Wilson. Dennoch besteht bereits aktuell in speziellen Laboren die Möglichkeit einer umfassenden genetischen Diagnostik.
Die Detektionsrate für Mutationen im ATP7B Gen mittels direkten Sequenzierens aller Exons im untersuchten Kollektiv liegt bei 65 bis 85 Prozent. Diese Detektionsraten konnten die Autoren auch in Kollektiven aus Brasilien, Polen, China und Iran bestätigen.
Die vorläufigen Interpretationen zu den genetischen Ergebnissen zeigen, dass die Mutationen sowohl das Alter der initialen Symptome als auch das Erscheinungsbild mitprägen können, obwohl weitere bisher unbekannte modifizierende Faktoren bei der Expression der Erkrankung eine Rolle spielen (26). Wenn bei einem Patienten die Mutation im ATP7B-Gen auf beiden Chromosomen identifiziert ist, dann ist eine prädiktive genetische Diagnostik bei den Geschwistern einfach. Schwieriger ist es dagegen, das wenn auch relativ geringe Risiko für die Kinder eines Patienten auszuschließen, da bei dem Partner jegliche Anomalie im gesamten Gen ausgeschlossen werden müsste. Diese Untersuchung sollte nur unter Mitwirkung eines humangenetischen Beraters vorgenommen werden.
Momentan eröffnen sich vor allem in der molekulargenetischen Diagnostik Möglichkeiten, Analysen rentabler und schneller durchzuführen.
Die Identifizierung der die Krankheit verursachenden Mutationen ist insbesondere im Hinblick auf mögliche Genotyp-Phänotyp-Korrelationen von Interesse und spätestens dann erforderlich, wenn gentherapeutische Strategien zur Anwendung verfügbar sind.
Die Gentherapie wird vermutlich zukünftig die Therapie der Wahl darstellen. Auf dem Wege dahin müssen jedoch noch viele Probleme des gezielten Gentransfers für den Einsatz der Gentherapie beim Menschen gelöst werden (6, 7, 22).

Manuskript eingereicht: 3. 7. 2002, revidierte Fassung angenommen: 23. 10. 2002

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 192–197 [Heft 04]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit0403 abrufbar ist.

Anschrift des Verfassers:
Priv.-Doz. Dr. med. Hartmut H.-J. Schmidt
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt
Gastroenterologie, Hepatologie und
Endokrinologie
Campus Charité Mitte
Schumannstraße 20/21, 10117 Berlin
E-Mail: hartmut.schmidt@charite.de
1.
Becker M, Rohrschneider K: Ocular manifestations of Wilson disease. Ophthalmologe 1997; 94: 865–870. MEDLINE
2.
Bingham MJ, Ong TJ, Ingledew WJ, McArdle HJ: ATP-dependent copper transporter, in the Golgi apparatus of rat hepatocytes, transports Cu(II) not Cu(I). Am J Physiol 1996; 271: G741–746. MEDLINE
3.
Bull PC, Thomas GR, Rommens JM, Forbes JR, Cox DW: The Wilson disease gene is a putative copper transporting P-type ATPase similar to the Menkes gene. Nat Genet 1993; 5: 327–337. MEDLINE
4.
Caca K, Ferenci P, Kühn H.-J et al.: High prevalence of the H1069Q mutation in East German patients with Wilson disease: rapid detection of mutations by limited sequencing and phenotype-genotype analysis. J Hepatol 2001; 35: 575–581. MEDLINE
5.
Cauza E, Ulrich-Pur H, Polli C, Gangl A, Ferenci P: Distribution of patients with Wilson disease carrying the H1069Q mutation in Austria. Wien Klin Wochenschr 2000; 122: 576–579. MEDLINE
6.
Cichon G, Boeckh-Herwig S, Schmidt HH et al.: Complement activation by recombinant adenoviruses. Gene Ther 2001; 8: 1794–1800. MEDLINE
7.
Cichon G, Schmidt HH, Benhidjeb T et al.: Intravenous administration of recombinant adenoviruses causes thrombocytopenia, anemia and erythroblastosis in rabbits. J Gene Med 1999; 1: 360–371. MEDLINE
8.
Figus A, Angius A, Loudianos G et al.: Molecular pathology and haplotype analysis of Wilson disease in Mediterranean populations. Am J Hum Genet 1995; 57: 1318–1324. MEDLINE
9.
Fleischer B: Zwei weitere Fälle von grünlicher Verfärbung der Kornea. Klin Mbl Augenheilk 1903; 41: 489–491.
10.
Frydman M, Bonne-Tamir B, Farrer LA et al.: Assignment of the gene for Wilson disease to chromosome 13: linkage to the esterase D locus. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82: 1819–1821. MEDLINE
11.
Genschel J, Sommer G, Haas R et al.: Three novel mutations, c314C>A, c778insC, and c1285+2T>A, in exon 2 of the Wilson disease gene. Human Mutation 2000; 16: 278. MEDLINE
12.
Genschel J, Czlonkowska A, Sommer G et al.: Three novel mutations (P760L, L1305P, Q1351Stop) causing Wilson disease. Human Mutation 2001; 17: 156. MEDLINE
13.
Giagheddu A, Demelia L, Puggioni G et al.: Epidemiologic study of hepatolenticular degeneration (Wilson's disease) in Sardinia (1902–1983). Acta Neurol Scand 1985; 72: 43–55. MEDLINE
14.
Haas R, Gutierrez-Rivero B, Knoche J et al.: Mutation analysis in patients with Wilson disease: identification of 4 novel mutations. Mutation in brief no. 250. Online. Hum Mutat 1999; 14: 88. MEDLINE
15.
Hermann W, Tietze F, Villmann T, Grahmann F, Wagner A: Clinical and fine motor therapy assessment in Wilson disease. Nervenarzt 2000; 71: 970–974. MEDLINE
16.
Hermann W, Günther P, Hahn S et al.: Zerebrales MRT und evozierte Potenziale bei Morbus Wilson. Nervenarzt 2002; 73: 349–354. MEDLINE
17.
Kayser B: Über einen Fall von angeborener grünlicher Verfärbung der Kornea. Klin Mbl Augenheilk 1902; 40: 22–25.
18.
Maier-Dobersberger T, Ferenci P, Polli C et al.: Detection of the His1069Gln mutation in Wilson disease by rapid polymerase chain reaction. Ann Intern Med 1997; 127: 21–6. MEDLINE
19.
Mercer JFB: The molecular basis of copper-transport diseases. Review. Trends in Molecular Medicine 2001; 7: 64–69. MEDLINE
20.
Möhler M, Wagner V, Stremmel W: Hereditäre Lebererkrankungen. Neue molekulargenetische Aspekte. Dtsch Med Wochenschr 1998; 123: 466–471. MEDLINE
21.
Nagano K, Nakamura K, Urakami KI et al.: Intracellular distribution of the Wilson´s disease gene product (ATPase7B) after in vitro and in vivo exogenous expression in hepatocytes from the LEC rat, an animal model of Wilson´s disease. Hepatology 1998; 27: 799–807. MEDLINE
22.
Ott M, Schmidt HH, Cichon G, Manns M: Emerging therapies in hepatology: liver-directed gene transfer and hepatocyte transplantation. Cells Tissues Organs 2000; 167: 81–87. MEDLINE
23.
Payne AS, Kelly EJ, Gitlin JD: Functional expression of the Wilson disease protein reveals mislocalization and impaired copper-dependent trafficking of the common H1069Q mutation. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 10854–10859. MEDLINE
24.
Petrukhin K, Fischer SG, Pirastu M et al.: Mapping, cloning and genetic characterization of the region containing the Wilson disease gene. Nat Genet 1993; 5: 338–343. MEDLINE
25.
Petrukhin K, Lutsenko S, Chernov I, Ross BM, Kaplan JH, Gilliam TC: Characterization of the Wilson disease gene encoding a P-type copper transporting ATPase: genomic organization, alternative splicing, and structure/function predictions. Hum Mol Genet 1994; 3: 1647–1656. MEDLINE
26.
Riordan S, Williams R: The Wilson's disease gene and phenotypic diversity. J Hepatol 2001; 34: 165–171. MEDLINE
27.
Steindl P, Ferenci P, Dienes HP et al.: Wilson's disease in patients presenting with liver disease: a diagnostic challenge. Gastroenterol 1997; 113: 212–218. MEDLINE
28.
Shah AB, Chernov I, Zhang HAT et al.: Identification and analysis of mutations in the Wilson disease gene (ATP7B): population frequencies, genotype-phenotype correlation, and functional analyses. Am J Hum Genet 1997; 61: 317–328. MEDLINE
29.
Sternlieb I: Wilson's disease: indications for liver transplants. Hepatology 1984; 4: 15S–17S. MEDLINE
30.
Stremmel W: Diagnostic characteristics of acute hepatic failure in fulminant Wilson's disease. Z Gastroenterol 1992; 30: 162. MEDLINE MEDLINE
31.
Stremmel W, Meyerrose KW, Niederau C, Hefter H, Kreuzpaintner G, Strohmeyer G: Wilson disease: clinical presentation, treatment, and survival. Ann Intern Med 1991; 115: 720–726. MEDLINE
32.
Tanzi RE, Petrukhin K, Chernov I et al.: The Wilson disease gene is a copper transporting ATPase with homology to the Menkes disease gene. Nat Genet 1993; 5: 344–350. MEDLINE
33.
Walker JM, Tsivkovskii R, Lutsenko S: Metallochaperone Atox1 transfers copper to the N-terminal domain of the Wilson´s disease protein and regulates its catalytic activity. J Biol Chem 2002; 277: 27953–27959. MEDLINE
34.
Walshe JM: Wilson's disease: yesterday, today, and tomorrow. Mov Disord 1988; 10–29. MEDLINE
35.
Wilson SAK: Progressive lenticular degeneration: a familial nervous disease associated with cirrhosis of the liver. Brain 1912; 34: 295.
36.
Witt H, Landt O: Rapid detection of the Wilson´s disease H1069Q mutation by melting curve analysis with the LightCycler. Clin Chem Lab Med 2001; 39: 953–955. MEDLINE
1. Becker M, Rohrschneider K: Ocular manifestations of Wilson disease. Ophthalmologe 1997; 94: 865–870. MEDLINE
2. Bingham MJ, Ong TJ, Ingledew WJ, McArdle HJ: ATP-dependent copper transporter, in the Golgi apparatus of rat hepatocytes, transports Cu(II) not Cu(I). Am J Physiol 1996; 271: G741–746. MEDLINE
3. Bull PC, Thomas GR, Rommens JM, Forbes JR, Cox DW: The Wilson disease gene is a putative copper transporting P-type ATPase similar to the Menkes gene. Nat Genet 1993; 5: 327–337. MEDLINE
4. Caca K, Ferenci P, Kühn H.-J et al.: High prevalence of the H1069Q mutation in East German patients with Wilson disease: rapid detection of mutations by limited sequencing and phenotype-genotype analysis. J Hepatol 2001; 35: 575–581. MEDLINE
5. Cauza E, Ulrich-Pur H, Polli C, Gangl A, Ferenci P: Distribution of patients with Wilson disease carrying the H1069Q mutation in Austria. Wien Klin Wochenschr 2000; 122: 576–579. MEDLINE
6. Cichon G, Boeckh-Herwig S, Schmidt HH et al.: Complement activation by recombinant adenoviruses. Gene Ther 2001; 8: 1794–1800. MEDLINE
7. Cichon G, Schmidt HH, Benhidjeb T et al.: Intravenous administration of recombinant adenoviruses causes thrombocytopenia, anemia and erythroblastosis in rabbits. J Gene Med 1999; 1: 360–371. MEDLINE
8. Figus A, Angius A, Loudianos G et al.: Molecular pathology and haplotype analysis of Wilson disease in Mediterranean populations. Am J Hum Genet 1995; 57: 1318–1324. MEDLINE
9. Fleischer B: Zwei weitere Fälle von grünlicher Verfärbung der Kornea. Klin Mbl Augenheilk 1903; 41: 489–491.
10. Frydman M, Bonne-Tamir B, Farrer LA et al.: Assignment of the gene for Wilson disease to chromosome 13: linkage to the esterase D locus. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82: 1819–1821. MEDLINE
11. Genschel J, Sommer G, Haas R et al.: Three novel mutations, c314C>A, c778insC, and c1285+2T>A, in exon 2 of the Wilson disease gene. Human Mutation 2000; 16: 278. MEDLINE
12. Genschel J, Czlonkowska A, Sommer G et al.: Three novel mutations (P760L, L1305P, Q1351Stop) causing Wilson disease. Human Mutation 2001; 17: 156. MEDLINE
13. Giagheddu A, Demelia L, Puggioni G et al.: Epidemiologic study of hepatolenticular degeneration (Wilson's disease) in Sardinia (1902–1983). Acta Neurol Scand 1985; 72: 43–55. MEDLINE
14. Haas R, Gutierrez-Rivero B, Knoche J et al.: Mutation analysis in patients with Wilson disease: identification of 4 novel mutations. Mutation in brief no. 250. Online. Hum Mutat 1999; 14: 88. MEDLINE
15. Hermann W, Tietze F, Villmann T, Grahmann F, Wagner A: Clinical and fine motor therapy assessment in Wilson disease. Nervenarzt 2000; 71: 970–974. MEDLINE
16. Hermann W, Günther P, Hahn S et al.: Zerebrales MRT und evozierte Potenziale bei Morbus Wilson. Nervenarzt 2002; 73: 349–354. MEDLINE
17. Kayser B: Über einen Fall von angeborener grünlicher Verfärbung der Kornea. Klin Mbl Augenheilk 1902; 40: 22–25.
18. Maier-Dobersberger T, Ferenci P, Polli C et al.: Detection of the His1069Gln mutation in Wilson disease by rapid polymerase chain reaction. Ann Intern Med 1997; 127: 21–6. MEDLINE
19. Mercer JFB: The molecular basis of copper-transport diseases. Review. Trends in Molecular Medicine 2001; 7: 64–69. MEDLINE
20. Möhler M, Wagner V, Stremmel W: Hereditäre Lebererkrankungen. Neue molekulargenetische Aspekte. Dtsch Med Wochenschr 1998; 123: 466–471. MEDLINE
21. Nagano K, Nakamura K, Urakami KI et al.: Intracellular distribution of the Wilson´s disease gene product (ATPase7B) after in vitro and in vivo exogenous expression in hepatocytes from the LEC rat, an animal model of Wilson´s disease. Hepatology 1998; 27: 799–807. MEDLINE
22. Ott M, Schmidt HH, Cichon G, Manns M: Emerging therapies in hepatology: liver-directed gene transfer and hepatocyte transplantation. Cells Tissues Organs 2000; 167: 81–87. MEDLINE
23. Payne AS, Kelly EJ, Gitlin JD: Functional expression of the Wilson disease protein reveals mislocalization and impaired copper-dependent trafficking of the common H1069Q mutation. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 10854–10859. MEDLINE
24. Petrukhin K, Fischer SG, Pirastu M et al.: Mapping, cloning and genetic characterization of the region containing the Wilson disease gene. Nat Genet 1993; 5: 338–343. MEDLINE
25. Petrukhin K, Lutsenko S, Chernov I, Ross BM, Kaplan JH, Gilliam TC: Characterization of the Wilson disease gene encoding a P-type copper transporting ATPase: genomic organization, alternative splicing, and structure/function predictions. Hum Mol Genet 1994; 3: 1647–1656. MEDLINE
26. Riordan S, Williams R: The Wilson's disease gene and phenotypic diversity. J Hepatol 2001; 34: 165–171. MEDLINE
27. Steindl P, Ferenci P, Dienes HP et al.: Wilson's disease in patients presenting with liver disease: a diagnostic challenge. Gastroenterol 1997; 113: 212–218. MEDLINE
28. Shah AB, Chernov I, Zhang HAT et al.: Identification and analysis of mutations in the Wilson disease gene (ATP7B): population frequencies, genotype-phenotype correlation, and functional analyses. Am J Hum Genet 1997; 61: 317–328. MEDLINE
29. Sternlieb I: Wilson's disease: indications for liver transplants. Hepatology 1984; 4: 15S–17S. MEDLINE
30. Stremmel W: Diagnostic characteristics of acute hepatic failure in fulminant Wilson's disease. Z Gastroenterol 1992; 30: 162. MEDLINE MEDLINE
31. Stremmel W, Meyerrose KW, Niederau C, Hefter H, Kreuzpaintner G, Strohmeyer G: Wilson disease: clinical presentation, treatment, and survival. Ann Intern Med 1991; 115: 720–726. MEDLINE
32. Tanzi RE, Petrukhin K, Chernov I et al.: The Wilson disease gene is a copper transporting ATPase with homology to the Menkes disease gene. Nat Genet 1993; 5: 344–350. MEDLINE
33. Walker JM, Tsivkovskii R, Lutsenko S: Metallochaperone Atox1 transfers copper to the N-terminal domain of the Wilson´s disease protein and regulates its catalytic activity. J Biol Chem 2002; 277: 27953–27959. MEDLINE
34. Walshe JM: Wilson's disease: yesterday, today, and tomorrow. Mov Disord 1988; 10–29. MEDLINE
35. Wilson SAK: Progressive lenticular degeneration: a familial nervous disease associated with cirrhosis of the liver. Brain 1912; 34: 295.
36. Witt H, Landt O: Rapid detection of the Wilson´s disease H1069Q mutation by melting curve analysis with the LightCycler. Clin Chem Lab Med 2001; 39: 953–955. MEDLINE

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema

Anzeige