ArchivDeutsches Ärzteblatt5/2003Fehlverhalten in der Forschung: Liste von Fehlern und Schlampereien

POLITIK: Medizinreport

Fehlverhalten in der Forschung: Liste von Fehlern und Schlampereien

Dtsch Arztebl 2003; 100(5): A-238 / B-217 / C-207

Koch, Klaus

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Göttinger Ombudsgremium urteilt über eine Studie zur Impfung bei metastasiertem Nierenzellkarzinom, die im März 2000 in Nature Medicine veröffentlicht worden war.

Kaum eine Veröffentlichung der letzten Jahre hat so viele Hoffnungen geweckt. Als eine Gruppe von Autoren aus Göttingen, Tübingen und Berlin im März 2000 in Nature Medicine beschrieb, dass sie durch eine Impfung bei sieben von 17 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom Remissionen erreicht hatte, gab es weltweit Schlagzeilen. Mehr als 400 Todkranke wurden daraufhin in Göttingen im Rahmen „individueller“ Heilversuche behandelt, davon etwa 300 in der Klinik für Urologie.
Umso größer war die Enttäuschung, als im November 2002 ein im Juli 2001 von der Göttinger Universität eingesetztes Ombudsgremium feststellte, „dass die Publikation den Anforderungen guter wissenschaftlicher Praxis nicht genügt“ (DÄ, Heft 47/2002). Die Verantwortung für eine lange Liste von Fehlern und Ungereimtheiten gab das Ombudsgremium dem Erstautor Dr. Alexander Kugler, der damals an der Abteilung für Urologie von Prof. Rolf-Hermann Ringert habilitierte, jetzt Göttingen aber verlassen hat. Den Bericht des Ombudsgremiums hat die Universität bislang nicht veröffentlicht. Er liegt aber dem Deutschen Ärzteblatt vor, das Experten um eine Bewertung gebeten hat.
„Ich bin erschüttert über die lange Liste an Ungenauigkeiten, Fehlern und Schlampereien“, urteilt Prof. Peter Hans Hofschneider vom Max-Planck-Institut für Biochemie in München. Prof. Dolores Schendel vom GSF Forschungszentrum in München, die ebenfalls an Impfstoffen gegen Nierenzellkrebs arbeitet, sagt: „So gravierend habe ich mir die Kritik an den Autoren nicht vorgestellt.“ Insgesamt zählt der Bericht zehn Gründe auf, warum die Publikation guter wissenschaftlicher Praxis nicht genügt. Die Kritik reicht von der Feststellung, dass die Studie „entgegen den Angaben in der Publikation“ keiner Ethikkommission vorgelegen habe, bis hin zum Vorwurf, dass unter den Autoren ein Röntgendiagnostiker fehlte, „der die Verantwortung für die klinische Therapiekontrolle hätte übernehmen müssen“.
Tatsächlich zeigt der Bericht, dass die Schlüsselaussage der Publikation, es habe bei sieben der 17 Patienten „Regressionen von Metastasen gegeben“, mit der Glaubwürdigkeit der Röntgendiagnostik dieser Patienten steht und fällt. Ziel der Studie war es, den Effekt einer Impfung mit „Hybridzellen“ auf Metastasen des Nierenzellkarzinoms nachzuweisen. Dazu waren Tumorzellen der Patienten mit dendritischen Zellen von Fremdspendern verschmolzen worden.
Die 15 Autoren berichten in Nature Medicine (2000; 6: 332), dass es bei vier Patienten komplette Remissionen von Metastasen gab, bei zweien partielle Remissionen und bei einem Patienten eine „gemischte“ Antwort. Doch der Bericht des Ombudsgremiums „weckt erhebliche Zweifel, ob die in der Arbeit geschilderte Bilanz wirklich der Therapie zu verdanken ist“, sagt Hofschneider. Das Gremium hat die Krankenakten und Befunde von sechs Patienten (Focus-Patienten) „eingehend röntgendiagnostisch geprüft“. Das waren die vier Patienten, bei denen es laut Nature Medicine komplette Remissionen gegeben hatte (Patienten 1, 7, 8 und 15). Hinzu kamen zwei weitere Patienten (2 und 9), die im Februar 2002 noch lebten. Laut Publikation waren die Metastasen „durch Computertomographie (CT), Ultraschalluntersuchungen und Knochenszintigraphie vor und zwölf Wochen nach der ersten Impfung evaluiert“ worden.
Doch bei der Überprüfung dieser Unterlagen stieß das Gremium auf Schwierigkeiten: „Die Krankenakten wurden dem Ombudsgremium unvollständig und nicht in der Form vorgelegt, die zur Dokumentation einer klinischen Studie und als Basis für die Publikation geeignet gewesen wäre. Insbesondere behinderte es die Evaluation, dass nicht alle Röntgenbilder verfügbar waren.“ Die Folge war, dass das Gremium bei keinem der sechs Focus-Patienten zu einer Bestätigung der in der Publikation geschilderten Beurteilung kam:
Patient 1 – complete response: „Da dem Ombudsgremium kein Ausgangs-CT verfügbar war, konnte der Vakzinierungserfolg nicht überprüft werden“, heißt es in dem Bericht. Falls tatsächlich keine Referenz-CT-Untersuchung durchgeführt wurde, hätte dieser Patient „ausgeschlossen werden müssen“.
Patient 2 – partial response: „Unklarheiten ergaben sich wegen einer zwischenzeitlich durchgeführten Strahlentherapie.“ Allerdings schienen auch Effekte außerhalb des Strahlenfeldes nachweisbar zu sein, was das Gremium „als Ansprechen auf die Vakzinierung“ wertet.
Patient 7 – complete response: Die Bewertung als „complete response“ ist [. . .] nicht überzeugend, „weil die Messläsion nach Vakzinierung operativ entfernt wurde“, heißt es im Bericht.
Patient 8 – complete response: Lungenmetastasen waren mit den vorliegenden Unterlagen nicht überprüfbar. Skelettläsionen waren nicht beurteilbar, da nach der Vakzinierung eine Strahlentherapie erfolgte. Da der Patient im Februar 2002 noch lebte, sei „ein Ansprechen zwar wahrscheinlich, aber anhand der . . . vorliegenden Unterlagen nicht nachzuweisen“.
Patient 9 – stable disease: Laut Bericht ist die Ausgangssituation „unklar“. „Metastasen waren nicht mit Sicherheit nachgewiesen.“ Dieser Patient hätte schon deswegen ausgeschlossen werden müssen, weil er den Einschlusskriterien nicht genügte.
Patient 15 – complete response: „Im Hinblick auf den Erfolg der Immunisierungstherapie ist dieser Patient nicht bewertbar, weil die einzige nachgewiesene Metastase einen Monat vor der ersten Vakzinierung operativ entfernt wurde“, schreibt das Gremium. Auch in diesem Fall sah es einen Verstoß gegen die Einschlusskriterien.
Die Signifikanz der Studienergebnisse ist damit fraglich
Zusammenfassend zeigt sich, dass in der Publikation bei vier dieser sechs Focus-Patienten eine Behandlung mit weiteren Therapien unerwähnt blieb, bei den beiden übrigen sind dem Gremium entscheidende Unterlagen nicht vorgelegt worden. Zwei bis drei dieser sechs – für die Bewertung des Erfolges der Therapie wichtigen – Patienten hätten ausgeschlossen werden müssen. Zusätzlich hätten auch zwei weitere Patienten ausgeschlossen werden müssen. „Damit ist fraglich, ob die Ergebnisse noch signifikant sind“, sagt Hofschneider.
Selbst wenn es ein oder zwei Remissionen gegeben haben sollte, müssen die nicht ein Erfolg der Impfung sein. Spontanremissionen sind bei metastasiertem Nierenzellkarzinom ein relativ häufiges Phänomen. So beschreiben kanadische Urologen, dass sie im Rahmen einer placebokontrollierten Studie, in der sie Interferon Gamma-1b gegen metastasierte Nierenzellkarzinome erprobt haben, bei sechs der 90 mit Placebo behandelten Patienten Spontanremissionen gesehen haben (in der Interferon-Gruppe gab es vier Remissionen). „Unsere Studie zeigt, dass die Inzidenz von Spontanremissionen in ausgewählten Gruppen höher sein kann als erwartet“, so die Autoren (BJU International 2000; 86: 613).
Und US-Ärzte beschreiben, dass aufgrund ihrer Erfahrung auch trotz Metastasierung nach fünf Jahren noch zehn bis 20 Prozent der Patienten leben (J Clin Oncol 2002; 20: 1368). Nach diesen Daten wäre es durchaus möglich, dass unter 17 Patienten einige Spontanremissionen beziehungsweise Langzeitüberlebende zu beobachten sind.
Eine Schlüsselstellung für die Beurteilung der Frage, wie glaubwürdig die Publikation insgesamt ist, haben vier in Nature Medicine gezeigte CT-Aufnahmen (Figure 3). Laut Legende zeigen sie „CT-Scans des Patienten 8 vor (Mai 1998) und sechs Monate nach (Dezember 1998) der Hybridzell-Vakzinierung“. Die Bilder sollten Rückbildungen von Knochen- und Lungenmetastasen belegen. Tatsächlich, so schildert der Bericht, wurden zwei der Bilder zu ganz anderen Terminen und in acht (nicht sechs) Monaten Abstand erstellt, zwei weitere der vier Bilder stammten gar nicht von Patient 8, sondern vermutlich von einem 1997 außerhalb der Studie mit einer anderen Therapie behandelten Patienten.
Diese „Verwechslung“ konnte sich Erstautor Kugler nicht erklären, heißt es in dem Bericht. Kugler übergab dem Ombudsgremium dann weitere Thoraxaufnahmen des „Patienten 8“, doch diese Aufnahmen stellten sich erneut als Bilder eines anderen Patienten heraus. Angesichts der Fülle und Schwere der Mängel kommt das Gremium zu einer „ausgesprochen wohlwollenden Bewertung“ (Hofschneider), wenn es schreibt, dass es „ein weniger günstiges Bild als das in der Publikation vermittelte“ gewonnen habe.
Nach Auskunft von Dr. Peter Walden (Charité Berlin), einem der Co-Autoren, wollen die Autoren nun ein Erratum erarbeiten und an Nature Medicine schicken. Walden sieht trotz der langen Liste an Vorwürfen und Kritikpunkten die Grundaussage der Studie „nicht infrage gestellt“. Nach Bericht des Magazins Science sieht auch Ringert keinen Grund für einen Rückzug der Arbeit.
Schendel sieht der Korrektur mit Spannung entgegen. Die 15 Autoren müssten Nature Medicine alle Fehler mitteilen und der Fachwelt eine neue Auswertung vorlegen. Es sei zweifelhaft, ob dann genügend Substanz übrig bleibe, um die Aussage, es habe durch die Impfung bedingte Remissionen gegeben, aufrechtzuerhalten, sagt sie. Sollte sich die alte Schlussfolgerung nicht halten lassen, „dann gehöre die Arbeit zurückgezogen“, so Schendel.
Kommission der DFG prüft den Bericht
Prof. Ulrike Beisiegel, Prodekanin für Forschung am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, urteilt ähnlich: „Wenn die Kritik des Ombudsgremiums zutrifft, dann muss die Arbeit zurückgezogen werden.“ Alleine der Sachverhalt, dass es nach Feststellung des Gremiums kein Ethikvotum gegeben habe, „entziehe der Arbeit eine fundamentale Voraussetzung für eine Publikation“.
Spannend wird sein, wie Nature Medicine den Bericht des Ombudsgremiums und die Reaktion der Autoren bewertet. Chefredakteurin Dr. Beatrice Renault hat über ihr weiteres Vorgehen „noch nicht entschieden“. „Wenn ich Editor wäre, würde ich die Publikation mit dem Bedauern, die Mängel nicht erkannt zu haben, zurücknehmen“, sagt Beisiegel.
In der Schwebe ist noch, wie die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) die Angelegenheit beurteilt. Auch dort prüft eine Kommission den Bericht des Ombudsgremiums. Dabei geht es vor allem um die Rolle von Prof. Ringert und Prof. Lothar Kanz von der Universität Tübingen, ein weiterer Co-Autor der Arbeit, die beide als Fachgutachter für die DFG tätig sind. Kanz hatte im Sommer 2001 eine Arbeit aus dem New England Journal of Medicine zurückgezogen, bei der nach DFG-Urteil „wissenschaftliches Fehlverhalten“ im Spiel war (DÄ, Heft 23/2001). Klaus Koch

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