ArchivDeutsches Ärzteblatt5/2003Pulmonale Manifestation der Mukoviszidose im Erwachsenenalter
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LNSLNS Zusammenfassung
Die Mukoviszidose ist die häufigste frühletale Stoffwechselerkrankung der europäischen Bevölkerung. Während die Patienten in der Vergangenheit bereits im Kindesalter verstarben, ermöglichte das verbesserte pathophysiologische Verständnis und die Optimierung der Therapie ein medianes Überleben in Deutschland im Jahr 2000 von 32,2 Jahren. In Kürze wird die Mehrheit der Patienten das Erwachsenenalter erreicht haben, sodass dringender Bedarf an kompetenter Versorgung im Bereich der Inneren Medizin und der Etablierung spezialisierter Erwachsenenambulanzen besteht. Die Mukoviszidose kann als systemische Erkrankung eine Vielzahl unterschiedlicher Organsysteme betreffen. Die isolierte Betrachtung nur einer Krankheitserscheinung bildet die klinische Problematik nur unvollkommen ab. Zwar stehen insbesondere bei erwachsenen Patienten pulmonale Komplikationen im Vordergrund, die Schwere des pulmonalen Verlaufs, und damit auch die Lebenserwartung, hängen jedoch vom Ernährungszustand des Patienten ab. Die im Spätstadium auftretende respiratorische Insuffizienz bedingt gegenwärtig etwa 90 Prozent der krankheitspezifischen Mortalität. Bei schweren Verläufen und ausgeschöpfter konservativer Therapie ist eine Lungentransplantation eine mögliche Behandlungsoption.

Schlüsselwörter: Mukoviszidose, zystische Fibrose, Lungentransplantation, Lebenserwartung, respiratorische Insuffizienz

Summary
Pulmonary Manifestation in Adult Cystic Fibrosis Patients]
Cystic fibrosis (CF) continues to be the most frequent inherited disorder leading to premature death in the Caucasian population. Advances in knowledge and medical care resulted in a dramatic increase in life span for this group of patients: CF used to be fatal in childhood but now, median survival is up to 32.2 years in Germany and soon more than half of the patients will be adults, requiring their transition from paediatrics to internal medicine and the creation of specialized centres for adult care. The disease may affect most systems of the body and the isolated view on just one manifestation falls short of adequately describing the disease. Although the majority of morbidity and mortality in adult patients is due to lung disease, those caring for adult CF patients have to be aware of the fact that the severity of pulmonary impairment and prognosis shows a negative correlation with body weight. When conservative treatment fails in the late stage of the disease, lung transplantation becomes an additional management option.

Key words: mucoviscidosis, cystic fibrosis, lung transplantation, life expectancy, respiratory failure


Zu Beginn des neuen Jahrhunderts stellt die Mukoviszidose (zystische Fibrose, cystic fibrosis, CF) weiterhin die häufigste angeborene, nicht heilbare und lebensverkürzende Erkrankung der westlichen Gesellschaften dar (57). Dennoch ist eine aus früherer Zeit bekannte fatalistische Haltung gegenüber diesem Krankheitsbild längst einem lebhaften Interesse klinisch und wissenschaftlich interessierter Mediziner gewichen. Gründe hierfür stellen die weitgehende Aufklärung der pathophysiologischen und genetischen Grundlagen der Erkrankung sowie die durch eine optimierte Therapie erzielte dramatische Verbesserung des Überlebens der Patienten dar. Noch 1980 betrug das mittlere Lebensalter der CF-Patienten 8,3 Jahre, und weniger als 2 Prozent der Patienten waren älter als 18 Jahre, sodass praktisch keine Berührungspunkte mit der Erwachsenenmedizin bestanden (Grafik 1). Demgegenüber ist die Lebenserwartung der CF-Patienten bis heute weit in den Bereich des Erwachsenenalters fortgeschritten: Im Jahr 2000 betrug das durchschnittliche Alter in Deutschland bereits 16, 8 Jahre, das mediane Überleben 32,2 Jahre, bei einem Anteil volljähriger Patienten von 43,6 Prozent. Es wird bereits in diesem Jahrzehnt mit einem Überwiegen Erwachsener gegenüber Kindern gerechnet (1, 48, 49).
Im Gegensatz zu der überaus erfreulichen Altersentwicklung der Betroffenen steht ihre mangelnde Versorgung durch spezialisierte Einrichtungen im Bereich der Erwachsenenmedizin: Noch im Jahr 2000 wurden in Deutschland weniger als 30 Prozent der betroffenen Erwachsenen in einer Erwachsenenambulanz betreut, während sich die übrigen noch in pädiatrischer Behandlung befanden (49). Der adäquaten Entwicklung der Versorgungsstruktur steht eine unzureichende Entgeltregelung der aufwendigen medizinischen Betreuung entgegen, die in multidisziplinären Spezialambulanzen mit hoher Kompetenz erfolgen muss.
Die Mukoviszidose kann als systemische Erkrankung eine Vielzahl von Organsystemen betreffen (Textkasten), wobei die Beteiligung der Lungen und deren progrediente Verschlechterung mit zunehmendem Alter im Vordergrund für die Prognose der Betroffenen steht. Die respiratorische Insuffizienz ist heute bereits für etwa 90 Prozent der Todesfälle verantwortlich (34, 48). Der Beitrag möchte einen Überblick über den Stand der Versorgung erwachsener CF-Patienten unter besonderer Berücksichtigung der Atemwegs- und Lungenbeteiligung geben. Dies soll nicht den Eindruck erwecken, dass nicht auch andere Probleme beim Erwachsenen von eminenter Bedeutung sind und direkt oder indirekt einen erheblichen Einfluss auf den Verlauf ausüben. So ist zur Betreuung von erwachsenen CF-Patienten in der Regel ein multiprofessionelles Team erforderlich, in dem unter anderem Ärzte verschiedener Fachrichtungen mit Physiotherapeuten, Ökotrophologen und Betreuern aus dem psychosozialen Feld zusammenarbeiten.
Genetik und Pathophysiologie
Die Identifizierung des CF-Gens auf dem langen Arm des Chromosoms 7 sowie seine Klonierung im Jahr 1989 haben zu einem wesentlich detaillierteren Verständnis der pathophysiologischen Grundlagen der CF-Erkrankung beigetragen (21, 43, 44). Von den über 1 000 in diesem Genlocus beschriebenen Mutationen findet sich in Deutschland am häufigsten deltaF508 (67,1 Prozent), alle weiteren Mutationen sind selten und wurden in der Mehrzahl nur für einen so genannten Indexfall beschrieben (49). Bei dem Hauptgenprodukt, dem cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) handelt es sich um ein membrangebundenes Protein aus 1 480 Aminosäuren, welches als cAMP-abhängiger Chloridkanal fungiert. In Abhängigkeit von dem zugrunde liegenden genetischen Defekt wird zwischen einem völligen Fehlen (Klasse-1-Mutation), einer Reifungsstörung (Klasse 2), einer Blockierung der Regulation (Klasse 3), einer gestörten Leitfähigkeit (Klasse 4) sowie einer eingeschränkten Synthese des CFTR-Proteins (Klasse 5) unterschieden, woraus sich unterschiedliche Konsequenzen auf zellulärer Ebene und in der phänotypischen Erkrankungsausprägung ergeben (59).
In den Schweißdrüsen der Haut führt der CFTR-Defekt über eine verminderte Chlorid-Reabsorption zu einem gesteigerten Salzgehalt im Schweiß (diagnoseweisend). Im Pankreas ist der Bikarbonat-Chlorid-Austausch gestört, durch Sekreteindickung und -retention entsteht regelmäßig eine exokrine Pankreasinsuffizienz (5). Bei chronischem Fortschreiten einer zystisch fibrotischen Organdegeneration wird im Erwachsenenalter häufig auch eine endokrine Pankreasinsuffizienz und die Manifestation eines Diabetes mellitus beobachtet (58).
Im Atemwegsepithel bewirkt der CFTR-Defekt eine Störung des Chloridtransports aus den Zellen, wodurch kompensatorisch ein Natrium-Einwärtsstrom begünstigt wird. Daraus resultiert eine intraluminale Dehydrierung und veränderte Zusammensetzung der Atemwegssekrete (30). Die Folge ist eine Retention zäher Sekrete, welche die mukoziliäre Clearance behindern und zu endobronchialer Inflammation und bakterieller Infektion prädisponieren. Das im Vergleich zum Gesunden hypertone Milieu bedeutet einen osmotischen Zellstress und inhibiert die Funktion wichtiger Komponenten der endobronchialen Abwehr (wie Surfactantproteine, Defensine, Lysozym, Phospholipase A) (3, 4, 51). Die chronische bakterielle Besiedlung bewirkt einen exzessiven Einstrom von neutrophilen Granulozyten, deren proteolytische Enzyme (zum Beispiel neutrophile Elastase) die Aktivität endogener Antiproteasen bei weitem übersteigen. In der Folge kommt es zur Ausbildung der für die CF-Erkrankung typischen Destruktionen und Umbauprozesse im Bereich der Atemwege und des Lungenparenchyms (10, 55). Ausgehend von einer Bronchitis kommt es mit Fortschreiten der Entzündung und Infektion zur Bronchiektasenbildung und Zerstörung des funktionellen Lungenparenchyms mit Emphysemarealen, Dystelektasen und Infiltraten, die dann schließlich im Spätstadium zur respiratorischen Insuffizienz führen (Grafik 2).
Chronische pulmonale Infektion
Während sich aus CF-Atemwegssekreten im Säuglings- und Kleinkindesalter im Wesentlichen Staphylokokkus aureus und Hämophilus influenzae isolieren lassen, treten mit zunehmendem Alter multiresistente gramnegative Keime in den Vordergrund. Bei erwachsenen Patienten lässt sich in Deutschland in 73,8 Prozent der Fälle eine chronische Besiedelung mit Pseudomonas aeruginosa nachweisen (49). Dieser ubiquitär (zum Beispiel in Wasserreservoiren) anzutreffende Keim gilt als wesentliches Langzeitpathogen bei der chronisch progredienten Lungenzerstörung. Als Ursache für die hohe Prävalenz werden spezifische Adhäsionsfaktoren zur Anbindung an die Mukosazelloberfläche angesehen, wobei auch eine Anbindung an das veränderte CFTR-Protein diskutiert wird (35, 36). Während in der Frühphase der Kolonisierung vorwiegend nichtmukoide Stämme isoliert werden, mutieren die Erreger nach einer Latenzzeit von Monaten bis Jahren in die für die CF charakteristische mukoide Form. Diese Stämme weisen eine verminderte Motilität auf und neigen in einer nährstoffreichen, häufig anaeroben Umgebung zur Ausbildung von Mikrokolonien. Durch Produktion von Exopolysacchariden, dem so genannten Alginat, umgeben sich diese Kolonien mit Biomembranen, welche einen Schutzfaktor gegen Phagozytose oder Penetration auch hochdosierter Antibiotikaregime darstellen (16, 18, 50).
Die Auswirkungen einer Infektion mit Burkholderia cepacia sind variabel, wobei kürzlich gezeigt werden konnte, dass Variationen im Genom zu unterschiedlicher Virulenz führen (25). Während bei der Mehrzahl der Neuinfektionen keine außergewöhnliche klinische Verschlechterung beobachtet wird, können virulente Stämme im Rahmen eines Burkholderia-cepacia-Syndroms eine gravierende Schädigung der Lunge bewirken. Neben einer konsequenten antimikrobiellen Therapie ist eine strenge Isolation innerhalb des Krankenhausbereiches sowie gegenüber anderen CF-Patienten angezeigt, um einen Keimtransfer zu verhindern (46).
Eine pulmonale Kolonisierung der Atemwege mit Aspergillus fumigatus ist häufig und besitzt zumeist keinen Krankheitswert. Bei bis zu zehn Prozent der Erwachsenen tritt jedoch eine allergische Reaktion (allergische bronchopulmonale Aspergillose, ABPA) auf, welche durch vermehrten Hustenreiz und wiederholte Atemwegsinfekte imponiert und einer immunsuppressiven Therapie bedarf (28, 29).
Diagnostik und Differenzialdiagnose
Ein Neugeborenenscreening auf Mukoviszidose wird in Deutschland bisher nicht durchgeführt. Deshalb wird die Diagnose bis heute in einem medianen Alter von 1,0 Jahren (Mittelwert 3,4 Jahre) gestellt. Eine Diagnosestellung nach dem 18ten Lebensjahr ist selten (2,5 Prozent der Fälle) (49). Dabei ist mit untypischen oder abortiven Verläufen zu rechnen, und die Sicherung der Grunderkrankung wird teilweise erheblich erschwert. Die Diagnose einer Mukoviszidose ergibt sich aus dem Nachweis typischer klinischer Symptome (inklusive Azoospermie und Pankreatitis) bei zusätzlich bestehender CFTR-vermittelter Ionentransportstörung, nachweisbar durch Schweißtest und Potenzialdifferenzmessung an der Nasen- beziehungssweise Rektumschleimhaut oder durch den Nachweis von krankheitsverursachenden Mutationen in beiden Allelen des CFTR-Gens. Da die Sicherung der Diagnose einer zystischen Fibrose im Erwachsenenalter immer eine Ausnahme bleiben wird, können die notwendigen Schritte (Schweißtest, mindestens zweimal) in der Regel in der Kinderklinik durchgeführt werden, wo die notwendige Routine dazu ohnehin etabliert sein muss. Eine ausführliche Darstellung erübrigt sich in diesem Rahmen. Es ist notwendig darauf hinzuweisen, dass eine genetische Untersuchung eine Mukoviszidose nicht ausschließen kann, wenn bislang unbekannte oder von den durchgeführten Tests nicht erfasste Allele vorliegen. Zum sicheren Ausschluss einer Mukoviszidose ist ein wiederholt normaler Schweißtest erforderlich.
Im Erwachsenenalter drängt sich die Differenzialdiagnose einer Mukoviszidose bei Patienten mit Bronchiektasen auf, insbesondere wenn bei diesen auch noch Zeichen der Malnutrition oder Maldigestion infolge einer exokrinen Pankreasinsuffizienz bestehen. Bei männlichen Patienten kann insbesondere der Nachweis einer Vas-deferens-Aplasie einen Verdacht auf das Vorliegen einer Mukoviszidose begründen (7, 45). Bei allen Krankheitszeichen, die im Textkasten zusammen gefasst sind, kommt grundsätzlich das gesamte Spektrum der internistischen Differenzialdiagnosen in Betracht. Eine Mukoviszidose kann mithilfe eines Schweißtests leicht ausgeschlossen oder wahrscheinlich gemacht werden. Ergibt sich aus diesem Test der dringende Verdacht auf das Vorliegen einer Mukoviszidose, empfiehlt sich die Vorstellung in einer der Erwachsenenambulanzen für CF-Patienten (Anschriften bei den Selbsthilfeorganisationen: beispielsweise www.muko.info).
Klinische Manifestation
Die physischen Stigmata der Mukoviszidose zeigen eine hohe Variabilität, am häufigsten besteht ein bis ins Erwachsenenalter persistierendes Untergewicht, Thoraxdeformitäten (Fassthorax) und Trommelschlegelfinger und Uhrglasnägel. Die Auskultation kann lange unauffällig bleiben, typisch sind apikal betonte feuchte Rasselgeräusche sowie Giemen und Brummen; bei größeren Bullae können amphorische Atemgeräusche auftreten. Ein chronischer Husten mit häufig großen Mengen von zähem und purulentem Auswurf wird bei erwachsenen Patienten regelmäßig beobachtet. Wegen häufig vorkommender Nasenpolypen fällt eine nasale Sprache auf. Neben der mikrobiologischen Untersuchung stellt die klinische Bewertung der Auswurfsqualität (Volumen, Purulenz, Viskosität, Färbung, Blutbeimengung) ein wichtiges Verlaufskriterium dar.
Viele erwachsene Patienten klagen über Episoden von Brustschmerzen, wobei die Differenzierung zwischen pleuraler (Atelektase, subpleurales pneumonisches Infiltrat, Pneumothorax) und osteogener (Osteoporose, statische Wirbelsäulenveränderung) Genese schwierig sein kann.
Typische Komplikationen bei erwachsenen Patienten stellen Hämoptysen dar (3,3 Prozent gegenüber 0,3 Prozent bei Kindern) (49), in Ausnahmefällen kann eine bronchoskopische oder transvenös gefäßembolisierende Intervention zur Blutstillung notwendig werden. Wesentlich häufiger zu beobachtende geringe Blutbeimengungen im Sputum gelten als Indikator einer bakteriellen Infektexazerbation.
Eine respiratorische Insuffizienz manifestiert sich aufgrund der hohen Kompensations- und Reservekapazität der Lungen häufig erst im fortgeschrittenen Erwachsenenalter. Neben den klassischen Zeichen der Dyspnoe und einer peripheren Zyanose kann eine zunehmende respiratorische Insuffizienz durch eine vermehrte Kachexie, morgendliche Zephalgien, Abnahme der Schlafqualität oder der intellektuellen Fähigkeiten angezeigt werden (37). Eine Rechtsherzinsuffizienz infolge eines Cor pulmonale tritt bei der relativ jungen Patientengruppe selten auf; sie stellt ein besonders schlechtes Prognosemerkmal dar und ist mit einem medianen Überleben unter einem Jahr korreliert (13).
Lungenfunktion
Die regelmäßige Messung der Lungenfunktion dient dem Ziel, die Evolution der Erkrankung zu verfolgen, schleichende Veränderungen zu dokumentieren und den Effekt therapeutischer Maßnahmen zu überprüfen. Während in Deutschland aufgrund einer konsequenten Therapie etwa 60 Prozent der Patienten im Kindes- und Jugendalter noch eine Einsekundenkapazität (FEV1) von mindestens 80 Prozent des Solls aufweisen, erreichen bei den Erwachsenen nur noch 19 Prozent einen normalen Wert (49). Ein Abfall der FEV1 unter 30 Prozent des Soll ist mit einer mittleren Sterblichkeit von 50 Prozent innerhalb von zwei Jahren assoziiert und stellt ein wichtiges Schwellenkriterium zur Evaluation für eine Lungentransplantation dar (15, 53).
Eine darüber hinaus bestehende respiratorische Insuffizienz, ein rasch progredienter Abfall der Lungenfunktion beziehungsweise eine zunehmende Belastungsintoleranz sind mit einer weiteren Prognoseverschlechterung vergesellschaftet (31).
Radiologische Befunde
Die radiologischen Anomalien bei der Mukoviszidose sind unspezifisch, jedoch gerade bei erwachsenen Patienten in Topographie und Intensität häufig sehr charakteristisch (Abbildung a–b). Patienten mit nur milden pulmonalen Symptomen können über lange Zeit eine unauffällige Röntgenaufnahme aufweisen, wohingegen sich in der CT-Aufnahme bereits diskrete bronchiale Veränderungen nachweisen lassen (47). Bei schwerer klinischer Symptomatik finden sich vielfältige Veränderungen wie pulmonale Überblähung, bandförmige Bronchuswandverdickungen, multiple, unscharf begrenzte fleckförmige Verschattungen sowie zystische und teilweise bullöse Veränderungen. Zur Verlaufsbeobachtung und Evaluation von Prognose und Therapieerfolgen ist eine systematische vergleichende Interpretation der Veränderungen notwendig; in der Literatur werden verschiedene semiquantitative Score-Systeme (zum Beispiel Crispin-Norman-Score) beschrieben, welche bisher jedoch nicht für erwachsene Patienten evaluiert wurden (6, 8).
Therapie
Wenngleich kein Zweifel daran besteht, dass der dramatische Anstieg der Lebenserwartung der Mukoviszidosepatienten im Wesentlichen durch verbesserte Therapiestrategien erzielt werden konnte, ist die Zahl evidenzbasierter Therapieansätze weiterhin ausgesprochen gering. Kontrollierte Studien existieren bisher nur über den kurzfristigen Einsatz einzelner therapeutischer Elemente, zum Beispiel der Inhalation mit rekombinanter humaner DNase (14) oder Antibiotika (39) und eine Übertragung auf langfristige Parameter wie Lebensqualität und Prognose ist problematisch. Zur Langzeitdokumentation und zum Vergleich der Behandlungsstrategien der verschiedenen Zentren wurden nationale und internationale Register aufgebaut, welche im Jahr 2000 in Deutschland 5 495, in den USA 22 301 CF-Patienten erfassten (1, 22, 49). Während der Schwerpunkt der Therapie bei erwachsenen Patienten auf der Behandlung der Atemwegserkrankung liegt, bedingt der systemische Charakter der Erkrankung einen multidisziplinären Therapieansatz. Eine optimierte Versorgung kann nur durch spezialisierte und akkreditierte Zentren in enger Zusammenarbeit von Internisten, Thoraxchirurgen, Physiotherapeuten, Ernährungsberatern und Sozialarbeitern geleistet werden. Sowohl durch die amerikanischen als auch durch die deutschen Qualitätssicherungsprojekte konnte gezeigt werden, dass mit zunehmender Größe, Ausstattung und Spezialisierung einer Versorgungseinrichtung die Langzeitergebnisse in der Patientenversorgung wesentlich verbessert werden können (27, 52). In Deutschland existierten bis Mitte 2001 80 zertifizierte Ambulanzen, davon waren nur 11 spezialisierte Erwachsenenambulanzen.
Antimikrobielle Therapie
Mit einer persistierenden bakteriellen Infektion im Bereich der Atemwege ist praktisch bei allen erwachsenen CF-Patienten zu rechnen. Über die Frage, wann und wie lange antimikrobielle Substanzen eingesetzt werden sollten, herrschen erhebliche Diskrepanzen. Während für den regelmäßigen beziehungsweise prophylaktischen Antibiotikaeinsatz exzellente Ergebnisse in Bezug auf die Lungenfunktionswerte und das Überleben der Patienten gezeigt werden konnten, stehen dieser Therapiestrategie deutlich erhöhte Kosten sowie die Selektion multiresistenter Problemkeime gegenüber (9, 20, 40). Allgemein akzeptiert ist der Einsatz von Antibiotika bei Nachweis bakterieller Infektexazerbationen, wobei die Auswahl geeigneter Substanzen gemäß Sputumkultur und Antibiogramm vorzunehmen ist (56). Bei Nachweis von Pseudomonas aeruginosa stellt die intravenöse Applikation hochdosierter Antibiotika, grundsätzlich in Kombination mit einem Aminoglykosid über mehrere Wochen, den therapeutischen Standard dar (11). Bei vielen erwachsenen Patienten kann diese Behandlung als heimparenterale Therapie ambulant durchgeführt werden.
Da bei chronischer Pseudomonas-Besiedelung eine vollständige Erregerelimination auch durch intravenöse Therapieregime nicht erreicht werden kann, wird seit einigen Jahren versucht, über die langfristige Inhalation von Antibiotika eine Reduktion der Keimlast zu erreichen. Inzwischen sind speziell für die Inhalation zugelassene, Pseudomonas-aktive Antibiotikapräparationen verfügbar, welche sich durch hohe Wirkspiegel am Ort der Infektion bei nur geringem systemischen Nebenwirkungsprofil auszeichnen und für einen dauerhaften Einsatz geeignet erscheinen (32, 39).
Mukolytika, Sekretolytika und Physiotherapie
Da bei der Mukoviszidose eine vermehrte Viskosität der Atemwegssekrete im Vordergrund steht, werden Mukolytika wie N-Acetylzystein und Sekretolytika wie Ambroxol oft eingesetzt. Es ist jedoch anzumerken, dass der praktische Nutzen für die Patienten bisher in Studien nicht ausreichend gesichert werden konnte (41) und diese Substanzen in den USA deutlich restriktiver verwendet werden. Seit einigen Jahren ist die Substanz rhDNase (Dornase alpha), ein gentechnisch hergestelltes Enzym, zur Inhalation in Deutschland zugelassen. Dieses Enzym bewirkt eine Verflüssigung des Sputums durch Aufspaltung von hochviskösen, polymerisierten DNA-Ketten, welche aus dem Zerfall von Neutrophilen stammen. Die klinische Wirksamkeit konnte in verschiedenen kontrollierten Studien gezeigt werden, erwies sich aber innerhalb weniger Wochen nach Absetzen der Substanz als reversibel (14, 38). Da die Therapie sehr teuer ist und Nebenwirkungen (Husten, Heiserkeit, Hämoptysen) nicht selten auftreten, kann sie nicht bei allen Patienten eingesetzt werden.
Die Physiotherapie stellt weiterhin eine wichtige Basismaßnahme bei der Mukoviszidosetherapie dar. Ziel ist die möglichst vollständige Sekretdrainage aus den zentralen und peripheren Atemwegen. Dazu wurden zahlreiche unterschiedliche Methoden entwickelt, deren Wirksamkeit jedoch nicht immer in geeigneten Studien belegt werden konnte (54).
Antiinflammatorische Therapie
Da die chronische Inflammation wesentlich an der Zerstörung der Atemwege und des Lungengerüstes beteiligt ist, liegt es nahe, den Prozess durch eine antientzündliche Therapie zu unterbrechen oder zumindest zu verlangsamen. Dennoch eignen sich die bis heute verfügbaren Substanzen nicht für einen routinemäßigen Einsatz. Systemische Steroide zeigen auch bei CF-Patienten typische Nebenwirkungen (Katarakt, Diabetes, Osteoporose) (12). Ein möglicher Nutzen der topischen Applikation inhalativer Steroide konnte in den bisherigen Studien nicht belegt werden (2). Für nichtsteroidale Antirheumatika (zum Beispiel Ibuprofen) oder Makrolidantibiotika wurde wiederholt in vitro und in vivo eine antientzündliche Potenz demonstriert, jedoch fehlen bisher klinische Daten im Langzeitverlauf, insbesondere für erwachsene Patienten (19, 24). Theoretisch vielversprechend erscheinen verschiedene in der Entwicklung befindliche synthetisch oder gentechnisch hergestellte Antiproteasen, welche jedoch bisher nur im Rahmen klinischer Prüfungen verfügbar sind (42).
Lungentransplantation
Während die Korrektur des Gendefektes auf absehbare Zeit und insbesondere für heute bereits erwachsene Patienten keine klinische Bedeutung erlangen wird, stellt die Lungentransplantation eine realistische Therapieoption im Endstadiums der Mukoviszidoseerkrankung dar. Diese Intervention hat inzwischen das experimentelle Stadium verlassen und kann zu einer deutlich verlängerten Lebenserwartung des Empfängers beitragen. Nach einer bei Mukoviszidose notwendigen bilateralen sequenziellen Transplantation beträgt die mittlere 5-Jahres-Überlebenszeit inzwischen 40 bis 75 Prozent, abhängig unter anderem von der sorgfältigen Empfängerauswahl sowie der Größe und Erfahrung des Transplantationszentrums (53). Die Ergebnisse der Lungentransplantation sind im internationalen Vergleich bei CF-Patienten mindestens genauso gut wie die aus anderen Indikationen, wobei die durchschnittlich jüngeren CF-Patienten zumindest in den ersten Jahren nach der Transplantation eine besonders ausgeprägte Steigerung ihrer Lebensqualität erfahren (33). Indikationen zur Lungentransplantation stellen unter anderem eine hochgradig eingeschränkte Lungenfunktion (FEV1 < 30 Prozent) und respiratorische Insuffizienz (pO2 < 50, pCO2 > 50) bei ausgeschöpfter konservativer Therapie sowie ein stark progredienter Krankheitsprogress in den vorausgegangenen vier Jahren dar (33). Komplikationen der Transplantation sind im Wesentlichen die chronische Abstoßung, das Bronchiolitis-obliterans-Syndrom sowie Infektionen und lymphoproliferative Erkrankungen, jedoch werden inzwischen Verläufe von mehr als 10 Jahren beobachtet. Im Jahr 2000 wurden in Deutschland 56 zumeist erwachsene CF-Patienten transplantiert, wobei eine weitere Steigerung bereits zum jetzigen Zeitpunkt durch das eingeschränkte Organangebot limitiert wird (53). Die Wartezeit für ein Organ übersteigt in Deutschland häufig ein Jahr, sodass viele Patienten auf der Warteliste versterben. Es sollte daher vonseiten des betreuenden Arztes frühzeitig die Möglichkeit einer Transplantation mit dem Patienten besprochen werden. Zunehmend werden auch intensivmedizinische Maßnahmen zur Überbrückung bis zur Transplantation eingefordert und angewendet. Moderne Verfahren wie die nichtinvasive (Masken-) Beatmung könnten eine sinnvolle Alternative zur Überbrückung der Wartezeit der CF-Patienten darstellen (17, 26).
Ausblick
Erfreulich ist, dass schon jetzt mehr als ein Drittel der Mukoviszidosepatienten in Deutschland erwachsen sind und in Spezialambulanzen kompetent betreut werden. Inakzeptabel ist allerdings, dass für mehr als zwei Drittel dieser erwachsenen Patienten nicht die Möglichkeit einer fachgerechten Behandlung durch Internisten oder speziell Pneumologen zur Wahl steht. Diese Patienten werden aus Mangel an internistischer Versorgungsmöglichkeit in Kinderarztpraxen und Ambulanzen an Kinderkliniken betreut. Aufgrund des Problemspektrums im Erwachsenenalter bietet sich eine Versorgung durch Pneumologen an Kliniken der Maximalversorgung (zum Beispiel Unikliniken) an. Patientenselbsthilfeorganisationen und betreuende Ärzte (Pädiater und andere) haben die Voraussetzungen für eine angemessene Versorgungsstruktur für erwachsene Patienten mit Diagnose- und Therapieleitlinien und einem aufwendigen Qualitätssicherungsprogramm geschaffen (49). Eine Finanzierung der qualitätsgesicherten flächendeckenden Versorgung muss durch die Kostenträger sichergestellt werden.

Manuskript eingereicht: 16. 5. 2002, revidierte Fassung angenommen: 14. 10. 2002

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 264–270 [Heft 5]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit0503 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Thomas O. F. Wagner
Pneumologie/Allergologie
Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität
Theodor Stern Kai 7
60590 Frankfurt am Main
E-Mail: t.wagner@em.uni-frankfurt.de
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