ArchivDeutsches Ärzteblatt6/2003Gentherapie: Erste Erfolge – viele noch unerfüllte Hoffnungen

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Gentherapie: Erste Erfolge – viele noch unerfüllte Hoffnungen

Dtsch Arztebl 2003; 100(6): A-314 / B-280 / C-270

Förstermann, Ulrich

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LNSLNS Die Gentherapie befindet sich noch in den Anfängen, aber an die weltweit 600 Studien werden große Erwartungen geknüpft.
Ulrich Förstermann

Die rasante Entwicklung „klassischer“ Pharmaka hat im 20. Jahrhundert nie gekannte therapeutische Fortschritte ermöglicht. Doch alle klassischen Pharmaka (antimikrobielle Substanzen ausgenommen) greifen im Wesentlichen an vier Proteinstrukturen menschlicher Zellen an (1, 2): den Rezeptoren, Ionenkanälen, Transportern oder Enzymen. Sind diese Proteine defekt oder fehlen sie gar, ist mit herkömmlichen Pharmaka keine Wirkung zu erzielen.
Mithilfe der Gentechnik ist es möglich, zahlreiche defekte humane Proteine „rekombinant“ herzustellen und so endokrine Störungen, hämatologische Erkrankungen, Krebs- und Herz-Kreislauf-Krankheiten besser zu behandeln. Auch zahlreiche Impfstoffe werden heute gentechnisch hergestellt. Mitte 2001 waren in Deutschland 80 rekombinante Arzneimittel mit 60 verschiedenen Wirkstoffen zugelassen.
Doch die Molekularbiologie ermöglicht nicht nur die Herstellung menschlicher Proteine in vitro; sie lässt sich auch einsetzen, um körpereigene Zellen und Gewebe zu veranlassen, die gewünschten Proteine selbst herzustellen. Darüber hinaus kann man die Produktion unerwünschter Genprodukte (Entzündungsmediatoren oder Tumorproteine) gentherapeutisch unterdrücken oder therapeutisch erwünschte Gene (Tumorsuppressorgene) vermehrt zur Expression bringen.
Somatische Gentherapie und Keimbahntherapie
Die somatische Gentherapie dient dem Ziel, in den behandelten Zellen das gewünschte Protein zu exprimieren und durch dessen Funktion einen therapeutischen Nutzen zu erzielen. Es ist gleichsam die Herstellung rekombinanter Proteine in vivo. Die Auswirkungen der somatischen Gentherapie auf das behandelte Individuum werden nicht auf die Nachkommen übertragen.
Eine Behandlung von Erbkrankheiten auch für Folgegenerationen setzt gentherapeutische Eingriffe in die Keimbahn voraus. Hier müsste das korrekte Gen in ein genetisch defektes Individuum so eingebracht werden, dass es dieses und auch seine Nachkommen von der Krankheit befreit. Das klingt attraktiv, jedoch gibt es kein Verfahren, das erlaubt, in einen Organismus genau eine Kopie eines Gens ohne unerwünschte Nebeneffekte einzubringen.
Bei verschiedenen Tierspezies ist es dagegen gelungen, Gene einzuschleusen. Doch bedarf auch bei diesen Tieren eine erfolgreiche Genbehandlung mehrerer Generationen, und einmalige Erfolge gehen mit großen Zahlen an nicht gelungenen Versuchen einher. Ein solches Szenario ist beim Menschen ethisch inakzeptabel. Die Keimbahntherapie beim Menschen ist daher in vielen Ländern – so auch in Deutschland – gesetzlich verboten.
Blockierung unerwünschter Genexpression: Antisense
Während bei der Gentherapie zusätzliche genetische Information in die Zelle eingefügt wird, zielt die Anwendung von Antisense-Oligonukleotiden auf eine spezifische Hemmung der Bildung von Zielproteinen. Als Antisense-Oligonukleotide bezeichnet man kurze DNA- oder RNA-Fragmente (15 bis 25 Bausteine), die aus der komplementären Sequenz einer mRNA bestehen.
Gelingt es, ein solches Oligonukleotid in eine Zelle einzubringen (oder dort synthetisieren zu lassen), so bilden das Oligonukleotid und die mRNA einen Doppelstrangbereich. Hierdurch wird das Ablesen der mRNA an den Ribosomen blockiert, und die Komplexe werden schnell von der RNase H abgebaut. So kann in der Zelle gezielt die Bildung eines bestimmten Genprodukts (Proteins) verhindert werden (3).
Das Antisense-Oligonukleotid-Fomivirsen (Vitravene®) ist das erste Antisense-Medikament auf dem deutschen Markt (4, 5). Aidspatienten, die an einer Cytomegalovirus-(CMV-)assoziierten Retinitis leiden, können mit diesem Medikament behandelt werden. Es handelt sich um ein DNA-21-mer, welches gegen das wichtigste „immediate early gene“ des Cytomegalovirus gerichtet ist. Das entsprechende Protein ist für die Vermehrung des Virus notwendig. Die Bindung von Fomivirsen an die Ziel-mRNA unterbricht die Proteinsynthese und unterdrückt somit die Virusreplikation. Weitere Antisense-Medikamente befinden sich in verschiedenen Phasen der klinischen Entwicklung (6, 7).
Ribozyme als alternative Technologie
Eine interessante Alternative zu Antisense-Oligonukleotiden sind so genannte katalytische RNAs oder Ribozyme. Ribozyme sind entwicklungsgeschichtlich sehr alt; bevor die Natur Protein-Enzyme entwickelte, existierte bereits das Prinzip katalytischer RNAs. Die Arbeitsweise ist ähnlich wie bei Proteinen (7). Die praktische Anwendung am Menschen wird gegenwärtig für verschiedene Präparate geprüft.
Ein Beispiel: Die Verbindung HeptazymeTM ist ein chemisch synthetisiertes Ribozym, das sich in den USA in Phase II der klinischen Prüfung befindet. Es schneidet spezifisch Hepatitis-C-(HCV-)Virus-RNA und verhindert so die virale Replikation. Es wird erwartet, dass Heptazyme gegen alle Genotypen des HCV wirksam ist, da es gegen eine konservierte Region der HCV-RNA gerichtet ist, die von Mutationen selten betroffen ist.
Methoden des Gentransfers in somatische Zellen
Grundsätzlich unterscheidet man zwei Strategien der somatischen Gentherapie, die Ex-vivo- und die In-vivo-Behandlung. Bis heute wurde der Gentransfer in den meisten Fällen ex vivo (in vitro) durchgeführt. Bei dieser Behandlung werden die Zielzellen (zum Beispiel Lymphozyten, hämatopoetische Stammzellen, Leberzellen) aus dem Organismus isoliert, in Zellkultur mit dem gewünschten Gen transduziert und anschließend in den Organismus reimplantiert. Die Anwendbarkeit der Ex-vivo-Gentherapie ist aber beschränkt auf jene Zellen, die relativ leicht aus dem Körper isoliert und in genügenden Mengen gezüchtet werden können. Zudem gelingt die Reimplantation der in vitro transfizierten Zellen in den Körper oft nur unvollständig, und/oder die Expression des Transgens geht in vivo relativ rasch wieder verloren. Andererseits sind In-vitro-Gentransfermethoden generell effizienter als die bis heute zur Verfügung stehenden In-vivo-Methoden.
Bei der In-vivo-Behandlung wird das gesunde Gen direkt in die von der Krankheit betroffenen Körperzellen (zum Beispiel Lungenzellen, Leberzellen) dirigiert. Der In-vitro- und der In-vivo-Gentransfer ist im Prinzip eine Fortentwicklung der Herstellung rekombinanten Proteins und beruht auf dem Einsatz ähnlicher molekularbiologischer Verfahren. In naher Zukunft ist der weitere Fortschritt der somatischen Gentherapie vor allem abhängig von der Entwicklung von sicheren und leicht anwendbaren In-vivo-Gentransfermethoden, welche eine effiziente und stabile Genexpression in bestimmten Zielorganen erlauben. Um genetisches Material in Zellen einzuschleusen, muss es in ein Vehikel (Vektor) verpackt werden. Bei menschlichen Zellen sind die Vektoren häufig Viren, seltener nichtvirale Vektoren (Tabelle).
Virale und nichtvirale Transfermethoden
Für die Gentherapie werden Viren mit molekularbiologischen Mitteln verändert. Typischerweise entfernt oder zerstört man Virusgene, die zur Vermehrung des Virus benötigt werden. In diese vermehrungsunfähigen Viren bringt man dann das zu übertragende Gen ein. Es entsteht ein rekombinantes Virus, das man nun zur Gentherapie einsetzen kann. Die wesentlichen Virusvektoren sind in der Tabelle dargestellt (1216). Über 75 Prozent aller Gentherapiestudien wurden und werden mit Viren durchgeführt (17) – am häufigsten mit replikationsdefizienten Retro- und Adenoviren.
Transiente Genexpression kann auch mit einer Reihe nichtviraler Transfermethoden erreicht werden, wie zum Beispiel durch Injektion „nackter“ DNA (in Form eines Plasmid) in das Gewebe (zum Beispiel Muskulatur, Schilddrüse), oder mit Liposomen (feinen Fetttröpfchen, in die die DNA verpackt wird). Man kann auch winzige Metallteilchen aus Wolfram oder Gold mit Erbgut beschichten und dann in das Zielgewebe hineinschießen („Genkanone“). Diese Technik wird unter anderem zur Gen-Impfung eingesetzt (vergleiche unten).
Erfolge und Rückschläge
Man kennt bis heute über 1 000 menschliche Krankheitsgene (25). Diese sind verantwortlich für ein Drittel der vermuteten 3 000 monogenen Erbkrankheiten. Das eigentliche Therapieziel wäre dabei der Genersatz für das defekte oder fehlende Gen; die gegenwärtig verfügbaren Gentransfermethoden erlauben lediglich eine Genaddition mit transienter Genexpression.
Die größte Erfolgsgeschichte der Gentherapie ist die Behandlung des schweren kombinierten Immundefekts (SCID), eine Gruppe seltener (Inzidenz 1 : 100 000) kongenitaler Störungen, die durch wenig oder gar keine Immunantwort gekennzeichnet sind. Allen gemeinsam ist ein Defekt im T- und B-lymphozytären System, sodass die Patienten viralen, bakteriellen und Pilzinfektionen hilflos ausgesetzt sind.
Die erste Gentherapie wurde von amerikanischen Ärzten im September 1990 an der vierjährigen Ashanti DeSilva vorgenommen. Das Ergebnis dieser und einiger weiterer Gentherapien bei jungen Patienten mit derselben Erbkrankheit verlief ermutigend: Während vor der Behandlung schon jede Erkältungskrankheit für die Kinder lebensbedrohlich war, konnten sie nun sogar öffentliche Schulen besuchen. Die Gentherapie muss allerdings einige Male im Jahr wiederholt werden, da die weißen Blutzellen nur eine begrenzte Lebensdauer besitzen (Grafik).
Die Mukoviszidose (zystische Fibrose) tritt etwa bei einem von 2 000
Neugeborenen auf. Ursache ist ein Gendefekt im „cystic-fibrosis-transmembrane-conductance-regulator“-(CFTR-) Gen. Mehrere hundert Defektmutationen in diesem Gen sind mittlerweile beschrieben; die häufigste (circa 70 Prozent der Patienten) ist eine Deletion der Aminosäure Phenylalanin (F) an Position 508 des CFTR-Proteins (so genannte F508-Mutation) (35). Die bisherigen klinischen Ergebnisse mit adenoviralen Vektoren sowie nichtviralen, liposomalen Vektoren waren eher ernüchternd.
Die Hämophilie ist ein attraktives Modell zur Entwicklung gentherapeutischer Ansätze, die Gene sind kloniert und verfügbar, es gibt gute Tiermodelle für die Erkrankung. In einem Hundemodell bewirkte die intramuskuläre Injektion eines adenoassoziierten Virus- (AAV-)Vektors, der mit dem Faktor-IX-Gen bestückt war, eine dosisabhängige und lang anhaltende Produktion von Faktor IX (bisher über drei Jahre) (40). In den vergangenen Jahren wurden daraufhin mehrere klinische Studien zur Behandlung der Hämophilie B begonnen. Sie alle verwenden die intramuskuläre Injektion eines AAV-Vektors. Die Ergebnisse der ersten Patientenstudien sind ermutigend in Bezug auf Verträglichkeit und therapeutischen Effekt (4042). Auch für die Hämophilie A gibt es Erfolg versprechende präklinische Studien (43).
Nur mäßig eindrücklich waren bisher die Resultate bei der familiären Hypercholesterinämie (Defekt im „low density lipoprotein“, LDL-Rezeptor in der Leber) (44). Auch für die kongenitale Form des Lungenemphysems (ererbtes Fehlen des Schutzproteins a1-Antitrypsin) gibt es erste Versuche zur liposomalen Transfektion der Nasenschleimhaut mit a1-Antitrypsin-cDNA (45). Weitere Erkrankungen, bei denen Gentherapie versucht wird, sind Thalassämien (Defekte im Proteinanteil des Hämoglobins) (46, 47), Phenylketonurie (Defekt des in der Leber gebildeten Enzyms Phenylalanin-Hydroxylase) (48, 49), der Morbus Gaucher (Defekt des Enzyms Glucocerebrosidase in Makrophagen und Leukozyten) (5052).
Der Fall Jesse Gelsinger
Der wohl bekannteste Todesfall im Rahmen einer Gentherapie ist das Schicksal des 18-jährigen Jesse Gelsinger, der an dem seltenen Mangel des Enzyms Ornithin-Transcarbamoylase in der Leber litt. Ornithin-Transcarbamoylase-Defizienz (OTCD) ist ein dominant X-chromosomal vererbter Defekt im Harnstoffzyklus, dessen Leitsymptom eine Hyperammonämie ist. Nachdem das OTCD-Gen isoliert war, erschien der gentherapeutische Ansatz recht klar. Forscher der University of Pennsylvania verpackten das Gen in ein replikationsdefizientes Adenovirus und injizierten im September 1999 über 30 Milliarden Viren direkt in die Arteria hepatica. Vier Tage später war Gelsinger tot. Die genaue Todesursache ist nicht völlig geklärt, aber sein Immunsystem schien einen massiven Angriff auf den adenoviralen Vektor lanciert zu haben, gefolgt von Ikterus, Gerinnungsstörungen und Multiorganversagen.
Seither werden sechs bis acht weitere Todesfälle mit gentherapeutischen Studien in Zusammenhang gebracht. Allerdings handelte es sich bei den meisten um schwer kranke Krebspatienten, sodass die Kausalität zur Gentherapie weniger eindeutig war als im Fall Gelsinger. Diese Fälle machen deutlich, dass Gentherapie nicht nur unzureichend wirksam, sondern auch gefährlich sein kann.
Neue Strategien gegen Krebs
Von den weltweit etwa 3 500 Patienten, die eine Gentherapie erhielten, wurden die meisten (etwa 70 Prozent) nicht wegen eines Erbleidens, sondern wegen eines Malignoms behandelt. Der gentherapeutische Ansatz ist bei Erkrankungen, die mit vielen Genen verknüpft sind, ein anderer als bei „monogenen“ Erkrankungen. Wissenschaftler erproben derzeit vor allem vier Wege, wie man Krebspatienten mit einer Gentherapie helfen könnte:
- Immunpotenzierung/Tumorvakzinierung,
- molekulare Chemotherapie (gentechnische Sensibilisierung von Tumorzellen gegen tumorizide Pharmaka, Einführung von Selbstmordgenen),
- Einführung tumorrevertierender und Zelltod-auslösender Gene oder
- Inaktivierung von Onkogenprodukten.
Mit den verschiedenen Ansätzen sind bei einzelnen Patienten Erfolge erzielt worden, ein wirklicher therapeutischer „Durchbruch“ blieb aber bisher aus.
Ziel der Immunpotenzierung ist es, die Antwort des Immunsystems auf Krebszellen zu erhöhen und so zu ihrer Zerstörung beizutragen; diese Ansätze werden auch Tumorvakzinierung genannt.
Bei der passiven Immuntherapie werden zumeist tumorinfiltrierende Lymphozyten isoliert und gentechnisch verändert, sodass sie vermehrt Zytokine wie Interleukin-2 oder Tumornekrosefaktor sezernieren. Die Zellpopulation wird dann in vitro expandiert und dem Patienten reinfundiert (5356). Auch direkte Injektionen für Interleukin-2 kodierender, adenoviraler Vektoren in solide Tumoren sind versucht worden (57).
Aktive Immuntherapie wird mit Tumorzellen durchgeführt, die operativ gewonnen werden. Diese werden genetisch modifiziert, um die Expression antigenpräsentierender/kostimulatorischer Moleküle zu erhöhen (zum Beispiel die MHC- oder die CD80/B7-Struktur), Zytokine (wie Interleukin-2) oder Tumorantigene (beispielsweise das erbB2-Onkoprotein). Die Zellen werden dann bestrahlt, um sie replikationsunfähig zu machen, bevor sie dem Patienten zurückgegeben werden (häufig in dem Tumorareal nahe gelegene Lymphknoten) (53, 56, 58, 59).
Bei einer anderen Form der Gentherapie nutzt man die Aktivität eines übertragenen Gens, um in den malignen Zellen eine Selbstzerstörung einzuleiten (Selbstmordgen). Ein Beispiel für ein solches Gen ist die Thymidinkinase des Herpes-simplex-Virus (60). Diese konvertiert das Virustatikum Ganciclovir zu dem toxischen Metaboliten Ganciclovir-Triphospat, der bei sich teilenden Zellen zu DNA-Strangbrüchen führt; ruhenden Zellen schadet er nicht. Bei Ratten und Mäusen hat das Verfahren zu erstaunlich guten, langfristigen Heilungen von Hirntumoren geführt (61), im Menschen waren die ersten Behandlungsversuche von Hirntumoren bislang weniger spektakulär (62, 63).
Trotz unterschiedlicher Ursachen und genetischer Abnormalitäten von Tumoren kann die Ausstattung entarteter Zellen mit einem Tumorsuppressorgen wie etwa p53 (64) zur Apoptose (programmiertem Zelltod) führen und das Tumorwachstum hemmen. Auch wirkt die Ausstattung von Tumorzellen mit p53 synergistisch mit Chemotherapeutika wie zum Beispiel Cisplatin (65). Diese Methode hatte sich als effektiv genug erwiesen, um in einer Reihe klinischer Studien erprobt zu werden (66, 67), leider mit mäßigem Erfolg. Auch mit anderen Tumorsuppressorgenen wie BRCA1sv sind erste Studien unternommen worden (68).
Die Onkogeninaktivierung verwendet die gleichen Techniken, die für die Inaktivierung anderer unerwünschter Gene eingesetzt werden (vergleiche Antisense- und Ribozym-Technologie) (6971). Verschiedene Onkogene (besonders bcl-2, c-raf-1, Proteinkinase-C- und H-ras) sind als therapeutische Ziele für Antisense-Oligodeoxynukleotide in klinischen Studien der Phasen I und II untersucht worden (3, 7276). Dramatische Tumorregressionen waren aber die Ausnahme.
Gentherapie gegen Infektionskrankheiten
Ein neuartiger Ansatz zur Bekämpfung von Aids beruht auf einer Impfung mit Genen des HI-Virus. Das Gen, das für die Herstellung des HIV-Hülleiweißes verantwortlich ist, wird direkt in den Muskel des Kranken gespritzt. Dort wird das Hülleiweiß dann in sehr geringen Mengen über einen längeren Zeitraum produziert (77, 78). Der Geimpfte ist so sein eigener Impfstoff-Produzent. Bisher sind die klinischen Ergebnisse aber eher ernüchternd.
Gen-Impfungen werden häufig mit „nackter DNA“ (in Form eines Plasmids) oder mit an Metallpartikel gebundener DNA als Impfstoff durchgeführt (79, 80). Auch Pockenviren-Vektoren kommen bei dieser Indikation zum Einsatz (23, 24). Weltweit sind Anstrengungen im Gange, auch gegen andere Krankheitserreger Gen-Impfungen zu entwickeln, so gegen Hepatitis-C-Viren, Genitalwarzenviren, Herpesviren, Malaria-Plasmodien oder Mycobacterium tuberculosis (79, 80).
Resümee
Trotz erheblichen wissenschaftlichen Aufwands und eines massiven Erkenntniszugewinns in den letzten 20 Jahren steht die Gentherapie vergleichsweise heute etwa dort, wo sich die konventionelle Pharmakotherapie Anfang des 20. Jahrhunderts befand. Verhaltener Optimismus erscheint angezeigt, auch wenn bislang nur sehr wenige Patienten mit Gentherapie dauerhaft von ihrem Leiden befreit worden sind. Gentherapie deckt ein definiertes therapeutisches Segment ab, ein Allheilmittel wird auch die Behandlung mit Genen nicht sein.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 314–318 [Heft 6]
Eine Langversion des Textes und Literaturangaben finden Sie auf den Internetseiten des Deutschen Ärzteblattes unter www.aerzteblatt.de/plus0603.
Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Ulrich Förstermann
Pharmakologisches Institut
Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Obere Zahlbacher Straße 67
55131 Mainz
E-Mail: Ulrich.Forstermann@Uni-Mainz.de
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