ArchivDeutsches Ärzteblatt8/2003Rendu-Osler-Weber-Syndrom: Klinik, Genetik und Therapie der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie

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Rendu-Osler-Weber-Syndrom: Klinik, Genetik und Therapie der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie

Dtsch Arztebl 2003; 100(8): A-490 / B-421 / C-398

Pasche, Bastian; Wollstein, Ana Cerra; Zoll, Barbara; Folz, Benedikt

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LNSLNS Zusammenfassung
Die hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (HHT), auch als Rendu-Osler-Weber-Syndrom oder Morbus Osler bekannt, ist eine autosomal dominant vererbte Erkrankung des Gefäßbindegewebes. Zu den wichtigsten Manifestationen gehören Epistaxis, Teleangiektasien im Mund-Nasen-Bereich und arteriovenöse Fehlbildungen in inneren Organen, vor allem in der Lunge und im Gastrointestinaltrakt. Man unterscheidet drei Typen dieser Erkrankung (HHT 1 bis 3), die auf Mutationen in unterschiedlichen Genen zurückzuführen sind. Dabei ist bei Patienten mit HHT 1 meist ein schwererer Krankheitsverlauf als bei Patienten mit HHT 2 und 3 zu beobachten. Diese Patienten haben weiterhin ein deutlich erhöhtes Risiko, pulmonale arteriovenöse Malformationen (AVM) auszubilden. Dagegen scheint bei Patienten mit HHT 3 das Risiko für hepatische AVM erhöht zu sein. Bislang konnten zwei Gene identifiziert werden, deren Mutationen zur Ausbildung von HHT führen: Endoglin (HHT 1) und die Aktivin-Rezeptor-ähnliche Kinase 1 (ALK-1, HHT 2). In den letzten Jahren wurden zahlreiche unterschiedliche Mutationen in beiden Genen beschrieben, wobei jedoch eine Phänotyp-/Genotypkorrelation bisher nicht nachgewiesen werden konnte. Die Mutationen sind über die gesamten Gene verteilt, sodass die molekulargenetische Diagnostik die komplette Sequenzierung der Gene erfordert.

Schlüsselwörter: hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie, Genmutation, Molekularbiologie, Morbus Osler, Diagnosestellung, Endoglin

Summary
Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia
Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT)
is an autosomal dominant inherited disorder of the connective tissue of vessels. The most important manifestations are epistaxis, telangiectases in the mouth, nose region and arteriovenous malformations of inner organs, especially of the lung and the gastrointestinal tract. Three
different types of this disorder (HHT 1 to 3) can be differentiated, which are caused by mutations in different genes. Patients with HHT 1 show a clinically more dangerous phenotype and exhibit a higher risk of developing pulmonary arteriovenous malformations (AVM) than patients with HHT 2 and 3. Patients with HHT 3 seem to have a higher risk to develop hepatic AVMs. Up to now two different genes could be identified, whose mutations lead to HHT: endoglin (HHT 1) and activin receptor-like kinase 1 (ALK-1; HHT 2). During the last few years several different mutations in both genes were published, but so far there is no evidence for a phenotype/genotype correlation. The mutations are distributed over the whole genes, hot spots do not exist. Thus, molecular genetic diagnosis needs total sequencing of the genes.

Key words: hereditary hemorrhagic telangiectasia, gene mutation, molecular biology, Osler disease, diagnosis, endoglin

Das Erkrankungsbild der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasien ist sehr variabel. Das bekannteste und häufigste Symptom ist die rezidivierend auftretende Epistaxis. Über eine erbliche Form von Epistaxis berichtete bereits Babington 1865 (2), aber erst Rendu (23) beschrieb 1896 einen 52-jährigen Patienten, der neben starker Epistaxis auch Teleangiektasien in der Mundhöhle, auf Lippen, Wangen, Zunge und Gaumen aufwies. Die Beteiligung innerer Organe bei diesem Erkrankungsbild wurde erstmals 1901 von Osler (17) beschrieben. Bei einem 52-jährigen Patienten mit Epistaxis und zahlreichen Teleangiektasien wurde ein großer Magentumor entdeckt, an dem der Patient wenige Wochen später verstarb. Bei der Obduktion wurden in
der Magenschleimhaut runde, etwa 3 bis 4 mm große Punkte beobachtet, die sich bei genauerer Untersuchung als stark erweiterte Venolen und Kapillaren erwiesen. Übersichten über dieses Krankheitsbild wurden 1907 von Weber (32) und 1909 von Hanes (11) publiziert, der auch erstmals den Begriff hereditäre hämorrhagische Teleangiektasien (HHT) verwendete. Aufgrund der Erstbeschreiber ist dieses Krankheitsbild auch unter den Bezeichnungen Rendu-Osler-Weber-Syndrom beziehungsweise Morbus Osler bekannt.
Über die Häufigkeit der HHT in der Bevölkerung gibt es keine verlässlichen Angaben. Während früher eine Häufigkeit von 1/50 000 bis 1/100 000 angenommen wurde, wird aufgrund neuerer Studien die Inzidenz mit > 1/10 000 angegeben (9). In einer nördlichen Provinz Japans liegt die Häufigkeit von HHT bei 1/5 000 bis 1/8 000 (7), auf der dänischen Insel Fünen wurde ein Betroffener auf 3 500 Einwohner gezählt (30) und im französischen Department Ain ein Betroffener auf 2 351 Einwohner (19).
Klinisches Bild
Das klinische Bild der HHT ist sehr variabel. Die erste Manifestation ist meist die rezidivierende Epistaxis, obwohl bei Kindern die Erkrankung auch mit neurologischen Symptomen beginnen kann. Das Nasenbluten beginnt häufig vor dem 20. Lebensjahr, in seltenen Fällen manifestiert sich die Epistaxis aber erst im 7. Lebensjahrzehnt (20). Vom wiederkehrenden und nur schwer behandelbaren Nasenbluten sind mehr als 90 Prozent der Patienten betroffen. Die Diagnose erfolgt meistens aufgrund klinischer Befunde unter Zugrundelegung der
Curaçao-Kriterien (24) (Textkasten). Neben der Epistaxis sind häufig punktförmige Gefäßerweiterungen (Teleangiektasien) zu beobachten, die in der Regel erst später im Leben und an charakteristischen Stellen auftreten: im Gesicht, vor allem an Wangen, Lippen, Zunge, Nase oder Ohren, und an den Fingern, hier besonders an den Fingerspitzen (Abbildung). Die Entstehung dieser Gefäßerweiterungen wurde von Bravermann et al. (5) elektronenmikroskopisch untersucht. Mithilfe der dreidimensionalen Rekonstruktion konnten die Autoren zeigen, dass sich zunächst die postkapillaren Venolen erweitern, eine Erweiterung, die sich in die Kapillaren und Arteriolen fortsetzt und schließlich einen arteriovenösen „Kurzschluss“ ausbildet. Solche arteriovenösen Malformationen entstehen auch in den inneren Organen, vor allem in der Lunge (bei circa 33 Prozent der Patienten) (Abbildung), im Gastrointestinaltrakt (bei circa 44 Prozent) und in der Leber (bei circa 17 Prozent). Bei bis zu 15 Prozent der Patienten wurde auch eine zerebrale Beteiligung diagnostiziert (10, 22, 16). Die pulmonalen AVM können sich mit fortschreitendem Alter und während der Schwangerschaft vergrößern und zu schwerwiegenden Problemen infolge von Blutungen führen (10). Durch den arteriovenösen „Shunt“ wird die Filterwirkung der Lungenkapillaren eingeschränkt. Bakterien und Gerinnsel können die Lunge passieren und in der Folge zu zerebralen Abszessen und Embolien führen. Gastrointestinale Blutungen beginnen meist erst im fünften Lebensjahrzehnt, machen häufig Bluttransfusionen notwendig und können in einzelnen Fällen sogar zum Tod des Patienten führen (20). Bei Leberbeteiligung kann es sowohl zu Kurzschlüssen hepatischer Arterien und Venen als auch zu „Shunts“ zwischen Pfortader und Lebervenen mit resultierender Herzinsuffizienz kommen (8). Zerebrale AVM treten nur bei einem kleinen Teil der HHT-Patienten auf. Sie machen sich meist durch Kopfschmerzen, intrakranielle Blutungen und Anfallsleiden bemerkbar. Zu beachten ist dabei allerdings, dass ein Teil der ZNS-Symptome auf Hirnabszesse aufgrund pulmonaler AVM zurückgeführt werden kann (14).
Therapie
Die am häufigsten und in der Regel bereits in frühem Alter auftretende Manifestation der HHT ist die rezidivierende Epistaxis. Auch aufgrund der immer wiederkehrenden Blutungen kommt der Behandlung der Epistaxis eine besondere Bedeutung zu. Als wichtigste vorbeugende Maßnahmen gegen Epistaxis wird eine stetige Nasenpflege mit weicher Nasensalbe empfohlen. Ein Überblick über die verschiedenen Behandlungsformen der Epistaxis und ihre Vor- und Nachteile ist in einer Übersicht von Werner et al. (33) dargestellt. Vor allem zwei Therapiemethoden werden als hilfreich angesehen. Bei der Lasertherapie kann eine Reduktion von Intensität und Frequenz der Epistaxis erreicht werden. Zudem ist die Lasertherapie relativ einfach durchzuführen und lässt sich bei Patienten wiederholt anwenden. Dabei wirkt sich ein frühzeitiger Behandlungsbeginn positiv auf die Therapie aus. Eine dauerhafte Heilung ist mit dieser Methode jedoch nicht möglich. Die andere Therapieform ist die Dermoplastik, die vor allem bei Patienten mit schwergradiger Epistaxis angewendet werden sollte, bei denen eine Lasertherapie nicht erfolgreich durchgeführt werden konnte. Hier wird die Nasenschleimhaut operativ durch Hauttransplantate ersetzt. Trotz der Operation kommt es auch in diesen Fällen nicht zu vollständiger Beschwerdefreiheit, da sich auch nach erfolgreicher Operation wieder neue Teleangiektasien in unbehandelten Arealen ausbilden können.
Bei der pulmonalen AVM hat sich in den letzten Jahren das Verfahren
der Katheterembolisation durchgesetzt. Dabei werden die erweiterten Gefäße mithilfe von Spiralen, teilweise ergänzt durch kleine Ballons, verschlossen. Trotz des guten Erfolgs dieser Behandlungsmethode konnten bei bis zu 60 Prozent der Patienten noch verbliebene AVM diagnostiziert werden (26). Die gastrointestinalen Blutungen können durch Verabreichung einer Östrogen-Progesteron-Kombination vermindert werden. Diese Therapie hat den Vorteil, dass auch die Magen-Darm-Abschnitte behandelt werden, die endoskopisch nicht untersucht werden können. In einer Studie von van Cutsem et al. (29) konnte dabei bei mehreren HHT-Patienten mit gastrointestinalen Blutungen nach der Hormonbehandlung die Zahl der erforderlichen Bluttransfusionen reduziert werden. Naturgemäß ist diese Therapie für männliche Patienten problematisch, da die Nebenwirkungen (wie Gynäkomastie, Ödembildung, Feminisierung) oft sehr ausgeprägt sind. Daher wird die Hormontherapie eigentlich nur für postmenopausale Frauen, die sich vorzugsweise einer gynäkologischen Totaloperation unterzogen haben, eingesetzt.
Eine Therapie der hepatischen AVM ist derzeit noch nicht etabliert. Caselitz et al. (6) führen als mögliche Therapien eine Embolisation betroffener Leberarterien, die Ligatur der Arteria hepatica sowie die Lebertransplantation an. Allerdings wird lediglich über eine erfolgreiche Therapie bei einzelnen Patienten oder in kleinen Patientenkollektiven berichtet. Therapieempfehlungen bei der zerebralen AVM sind nicht verfügbar.
Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung ist es insgesamt schwierig, einheitliche Behandlungsschemata zu entwickeln. Die Sammlung der Betroffenen in einigen Zentren wird jedoch sicherlich zu einem Wissenszuwachs und zur Entwicklung standardisierter Diagnostik und Therapiepfade beitragen.
Genetik
Die HHT wird autosomal dominant vererbt, das Wiederholungsrisiko für Nachkommen Betroffener beträgt demnach 50 Prozent. Die Penetranz ist altersabhängig und im Alter von 45 Jahren nahezu vollständig (20, 21), obwohl auch Erstmanifestationen nach dem 65. Lebensjahr beobachtet wurden. Die HHT ist genetisch heterogen, ihrer Entstehung können Mutationen in wenigstens drei verschiedenen Genen zugrunde liegen. Mithilfe von Kopplungsanalysen wurde die HHT auf Chromosom 9q34 und 12q13 kartiert (25, 31), mindestens ein weiterer Genort wird jedoch angenommen (18). Für HHT 1 werden Mutationen im Endoglin-Gen auf Chromosom 9q34 verantwortlich gemacht (15), für HHT 2 Mutationen im Gen für die Aktivin-Rezeptor-ähnliche Kinase 1 (ALK-1) auf Chromosom 12q13 (12). Beide Gene werden vor allem in Endothelzellen exprimiert und kodieren für membranständige Proteine, die Bestandteile des Rezeptorkomplexes für den transforming growth factor E (TGF-E) darstellen. TGF-E ist in verschiedene Prozesse der Gefäßentwicklung und -reparatur involviert und beispielsweise an der Migration, Proliferation, Adhäsion und Zusammensetzung der Extrazellulärmatrix der Endothelzellen beteiligt.
Das Endoglin-Gen kodiert für ein insgesamt 673 Aminosäuren umfassendes Protein, das zum größten Teil extrazellulär lokalisiert ist. Das Gen besteht aus 14 Exons und erstreckt sich im Genom über einen Bereich von etwa 40 Kilobasen (Kb). Es wurden bei Patienten verschiedene Mutationen im Endoglin-Gen gefunden: Deletionen, Insertionen, Nonsense- und Missense-Mutationen sowie Spleißmutationen. Diese Mutationen sind über das gesamte Gen verteilt, es konnten keine Regionen mit gehäuft vorkommenden Mutationen (hot spots) gefunden werden (Grafik 1).
Das ALK-1-Gen kodiert für ein insgesamt 503 Aminosäuren umfassen-
des Protein, in der 362 Aminosäuren großen zytoplasmatischen Region konnten vier mutmaßliche Serin/Threonin-Kinase-Domänen identifiziert werden (28). Das Gen besteht aus zehn Exons und erstreckt sich über einen Abschnitt von 14 kb. Es wurden vor allem Missense-Mutationen bei den Patienten beobachtet, aber auch Deletionen, Insertionen und Nonsense-Mutationen. Spleißmutationen wurden bislang nicht nachgewiesen. Auch im ALK-1-Gen existiert kein hot spot, die Mutationen betreffen fast alle Exons (Grafik 1).
Bisher wurde erfolglos versucht, eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation für die verschiedenen Mutationen zu erstellen. Allerdings zeigt der Krankheitsverlauf bei Patienten mit Mutationen im Endo-
glin-Gen häufig einen schwereren Verlauf als bei Patienten mit ALK-1-Mutationen. Weiterhin haben die HHT-1-Patienten ein auf 30 bis 41 Prozent geschätztes Risiko, pulmonale arteriovenöse Malformationen (PAVM) zu entwickeln, während das Risiko bei HHT-2-Patienten nur auf bis zu 14 Prozent geschätzt wird. Für Patienten mit HHT 3 wird ein erhöhtes Risiko für hepatische AVM angenommen (18).
Im Mausmodell konnte gezeigt werden, dass Endoglin für die Entstehung von Teleangiektasien und Epistaxis verantwortlich ist. Mäuse, die hemizygot für das Endoglin-Gen waren, entwickelten ebenfalls Teleangiektasien und Epistaxis, in zwei Mäusen konnte eine viszerale Beteiligung nachgewiesen werden (1, 4). Mäuse mit homozygoter Endoglin-Defizienz waren nicht lebensfähig. Das deckt sich mit dem Nachweis ausschließlich heterozygoter Patienten mit Endoglin-Mutationen. Es gibt lediglich einen Fallbericht über einen im Alter von zehn Wochen verstorbenen Säugling, der möglicherweise homozygot für Endoglin-Mutationen war (27).
Bislang gibt es keine befriedigende Erklärung für die lokale Entstehung von Teleangiektasien und für die bevorzugte Beteiligung bestimmter Organe, obwohl der Gendefekt in allen Endothelzellen vorliegt. Die mögliche Hypothese, dass es durch somatische Mutationen vereinzelt zu Homozygotie für Mutationen in Gefäßendothelzellen kommt, ist unwahrscheinlich, da die Expression von Endoglin in AVM gegenüber dem umgebenden Normalgewebe nicht reduziert ist (3). Marchuk (13) diskutiert, dass die durch das mutierte Allel reduzierte Proteinkonzentration für bestimmte Prozesse wie zum Beispiel Reparaturmechanismen nicht mehr ausreicht. Die Reparatur erfolgt daraufhin fehlerhaft und führt schließlich zur Ausbildung der AVM.
Molekulargenetische Diagnostik
Die HHT wird in den meisten Fällen ausschließlich aufgrund klinischer Befunde diagnostiziert. Inzwischen ist jedoch auch eine molekulargenetische Untersuchung verfügbar, die bisher überwiegend bei Patienten mit stärkerer Krankheitsmanifestation, die an Lungenbeteiligung litten, angewendet wurde. Bei diesen Patienten steht die Analyse des Endoglin-Gens im Vordergrund. Da die Mutationen über das gesamte Gen verteilt sind, müssen sämtliche 14 Exons und die angrenzenden Intronsequenzen mittels PCR amplifiziert und anschließend sequenziert werden. Bei Patienten, bei denen keine Mutation im Endoglin-Gen gefunden wird oder die aufgrund der klinischen Diagnose als HHT-2-Patienten eingestuft werden, wird in gleicher Weise die gesamte kodierende Region des ALK-1-Gens mit den 9 Exons auf Mutationen untersucht. Wird bei einem Patienten eine Mutation gefunden, können weitere Familienmitglieder gezielt auf das Vorhandensein dieser Mutation untersucht werden.
Bei den bisher von den Autoren untersuchten Patienten konnten mehrere noch nicht beschriebene Mutationen in beiden Genen nachgewiesen werden, darunter Missense- und Nonsense-Mutationen, Deletionen sowie Spleißmutationen. Beispielhaft ist in Grafik 2 eine Spleißmutation in Intron 11 des Endoglin-Gens dargestellt, die bei den betreffenden Patienten zu einem Verlust des gesamten Exons 12 führt.
Vorteile der molekulargenetischen Diagnostik
Die Diagnostik einer HHT konnte bisher ausschließlich nach bereits vorliegender klinischer Manifestation erfolgen. Dies machte teilweise eine Kontrastechokardiographie, eine Computertomographie des Thorax, eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Schädels und eine Abdomen-Sonographie nötig, zeit- und kostenintensive und für den Patienten belastende Maßnahmen. In Zukunft können Träger der HHT-Mutation in solchen Familien, in denen die Erkrankung vorkommt, bereits vor der Krankheitsmanifestation identifiziert oder ausgeschlossen werden. Personen, die das veränderte Gen nicht tragen, werden von der Sorge befreit, Symptome zu entwickeln und die Erkrankung vererben zu können. Bisher symptomlosen Genträgern hingegen bieten sich auch Möglichkeiten für präventive Maßnahmen.
Zu diesen Maßnahmen gehört neben der regelmäßigen Nasenpflege zur Therapie der Epistaxis auch die Aufklärung über potenzielle Gesundheitsrisiken durch okkulte viszerale AVM-Malformationen. Nach dem Auftreten erster Episoden von Epistaxis sollte umgehend eine regelmäßig wiederholte Laserbehandlung der Nasenschleimhaut erfolgen, da sich ein frühzeitiger Behandlungsbeginn positiv auf die Therapie auswirkt. Genträger sollten sich außerdem in regelmäßigen Abständen untersuchen lassen, um Symptome, die auf okkulte, viszerale AVM schließen lassen könnten, frühzeitig erkennen und behandeln zu können. Schließlich können Patienten bezüglich ihres Vererbungsrisikos beraten werden, wobei gegebenenfalls auch eine pränatale Diagnostik durchgeführt werden kann.
Aufgrund der molekulargenetischen Untersuchung besteht erstmals die Möglichkeit, die Diagnose HHT bereits vor Auftreten der ersten Symptome zu stellen. Damit bietet sich die Möglichkeit für Ärzte und Wissenschaftler, Präventionsmaßnahmen für diese Patienten zu entwickeln, um so die Ausbildung der klinischen Symptome zu verzögern oder sogar zu verhindern.

Manuskript eingereicht: 5. 6. 2002, revidierte Fassung angenommen: 27. 11. 2002

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 490–493 [Heft 8]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit0803 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Barbara Zoll
Institut für Humangenetik
der Universität Göttingen
Heinrich-Düker-Weg 12
37073 Göttingen
E-Mail: bzoll1@gwdg.de
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