ArchivDeutsches Ärzteblatt9/2003Auswahl von Protonenpumpen-Inhibitoren: Arzneistoffinteraktionen mit Protonenpumpen-Inhibitoren
Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS Labenz et al. äußern in ihrem Artikel zum Teil sich widersprechende Ansichten zur Sicherheit der Anwendung von Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI). Einerseits werden alle PPI als sicher bewertet, andererseits besitzt Pantoprazol nach Meinung der Autoren ein bisher verkanntes Sicherheitsrisiko. Als Beleg dafür führen die Autoren sogar das Fehlen bestimmter Aussagen in der Präparatewerbung an. Am Ende des Artikels sind alle PPI wieder sicher, nur Esomeprazol ist wirksamer. Die wissenschaftliche Aussage des Artikels erschließt sich dem Leser nur schwer.
Den Autoren ist durchaus zuzustimmen, wenn sie feststellen, dass Pantoprazol nicht völlig frei von Interaktionen ist. Diesen Idealzustand dürfte wohl kaum ein Arzneistoff erfüllen. Als Beleg für diese Feststellung zitieren die Autoren unter anderem eine von uns mitpublizierte Fallbeschreibung über eine Interaktion zwischen Pantoprazol und (niedrigdosiertem) Methotrexat mit der Folge einer schweren Myalgie (bei Anstieg der Serumkonzentration des Metaboliten 7-Hydroxymethotrexat) (4). Dem Leser wird der Eindruck vermittelt, dass diese Interaktion ein spezifischer pharmakokinetischer Nachteil von Pantoprazol ist. Pantoprazol ist jedoch keineswegs der einzige PPI, der mit Methotrexat interagiert. Über einen erheblichen Anstieg der Serumkonzentration von Methotrexat durch Omeprazol wurde bereits früher berichtet (1, 3). In den beiden Fällen handelte es sich um onkologische Patienten, die im Rahmen einer Polychemotherapie hochdosiert Methotrexat erhielten. Nach Beginn der Omeprazol-Applikation stiegen die Methotrexat-Konzentrationen in toxische Bereiche. Daraufhin wurde Omeprazol sofort abgesetzt und es erfolgte eine Folsäure-Applikation. In beiden Fallberichten wird nicht über das Auftreten spezifischer Nebenwirkungen berichtet. Das könnte daran liegen, dass die eventuell auftretende Myalgie von den Nebenwirkungen der Chemotherapie überlagert wird oder die durchgeführte Folsäure-Rescue-Therapie dem entgegenwirkte. Hydroxymethotrexat wurde in beiden Fällen nicht bestimmt.
Interessant ist der in beiden Arbeiten diskutierte Mechanismus der Methotrexat-Omeprazol-Interaktion. Demnach ist die Ursache eine Hemmung der renalen Kalium-Protonen-ATPase durch Omeprazol. Dieses Enzym soll mit dem des Magens strukturverwandt sein. Da ein protonenabhängiger Mechanismus in die renale Elimination von Methotrexat involviert zu sein scheint, führt eine Hemmung der ATPase zu einer verzögerten Elimination. Ein ähnlicher Mechanismus spielt vermutlich auch bei der renalen Elimination des Metaboliten eine Rolle. Daraus lässt sich ein Klasseneffekt für das renale Interaktionspotenzial der PPI ableiten, welcher über den strukturellen Wirkmechanismus vermittelt wird. Die PPI könnten demnach dann außerhalb des Magens aktiv werden, wenn dort nicht mehr ausreichend saure Äquivalente für die Umwandlung der Prodrug-PPI in den aktiven Sulfenamid-Metaboliten vorhanden sind. Dabei sind dann diejenigen Arzneistoffe (zum Beispiel Omeprazol, Lansoprazol) potenziell eher unerwünscht wirksam, die schon in einem weniger sauren Milieu (zum Beispiel saurer Urin in der Niere) aktiviert werden. Pantoprazol wird dagegen unter diesen Bedingungen nicht in wirksamen Konzentrationen umgewandelt.
Labenz et al. empfehlen im letzten Absatz die bevorzugte Anwendung von Esomeprazol gegenüber Omeprazol und anderen PPI in der Therapie der Refluxösophagitis. Hier stellt sich die Frage, ob die in der von den Autoren zitierten Metaanalyse (Referenz 5 der Autoren) ermittelte bessere klinische Wirksamkeit nicht eher ein Dosiseffekt ist, da 40 mg Esomeprazol mit nur 20 mg Omeprazol pro Tag verglichen wurden. Das Konzept des wirksameren Enantiomers (Esomeprazol) hätte das auch schon für eine gleiche Dosis erwarten lassen. Die uns bekannte einzige klinische Studie mit einem Vergleich von je 20 mg/d Esomeprazol und Omeprazol zeigte nach mehreren Wochen Therapie kaum Unterschiede in der klinischen Effektivität bei der Behandlung der Refluxösophagitis (2). Eine Ursache könnte darin bestehen, dass das aus beiden Prodrugs im sauren Milieu gebildete wirksame Sulfenamid achiral ist und dessen Konzentration letztendlich den therapeutischen Erfolg bestimmt.

Literatur
1. Beorlegui B, Aldaz A, Ortega A, Aquerreta I, Sierrasesumega L, Giraldez J. Potential interaction between methotrexate and omeprazole. Ann Pharmacother 2000; 34: 1024–1027.
2. Kahrilas PJ, Falk GW, Johnson DA, Schmitt C, Collins DW, Whipple J, D’Amico D, Hamelin B, Joelsson B. Esomeprazole improves healing and symptom resolution as compared with omeprazole in reflux oesophagitis patients: a randomized controlled trial. The Esomeprazole Study Investigators. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 1249–1258.
3. Reid T, Yuen A, Catolico M, Carlson RW. Impact of omeprazole on the plasma clearance of methotrexate. Cancer Chemother Pharmacol 1993; 33: 82–84.
4. Tröger U. Stötzel B, Martens-Lobenhoffer J, Gollnick H. Meyer FD. Drug points: Severe myalgia from an interaction between treatments with pantoprazole and methotrexate. BMJ 2002; 324: 1497.

Anschrift der Verfasser:
Dr. med. Uwe Tröger
Prof. Dr. med. Stefanie M. Bode-Böger
Institut für Klinische Pharmakologie
Otto-von Guericke-Universität
Leipziger Straße 44
39120 Magdeburg
E-Mail: uwe.troeger@medizin.uni-magdeburg.de

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.