ArchivDeutsches Ärzteblatt9/2003Auswahl von Protonenpumpen-Inhibitoren: Schlusswort
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LNSLNS Für das Interesse an unserer Übersicht zur Auswahl von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) möchten wir uns bedanken, auch wenn sich einige Leserbriefschreiber a priori ins Abseits stellen, da sie nicht wissen beziehungsweise zur Kenntnis nehmen wollen, dass alle Artikel im Deutschen Ärzteblatt einem Peer-Review-Verfahren unterliegen. Manche emotional gefärbten Äußerungen folgen zudem eher dem Grundsatz „es kann nicht sein, was nicht sein darf“. Im Folgenden möchten wir uns daher nur mit sachlichen Kommentaren und fundierter Kritik auseinandersetzen.
Die Sicherheit verschiedener PPI ist in der letzten Zeit in Deutschland zu Unrecht intensiv thematisiert worden. Ein hohes Interaktionspotenzial mit daraus resultierender Gefährdung der Patienten bei entsprechender Begleitmedikation wurde immer wieder, speziell in der nicht einem Begutachtungsverfahren unterworfenen Presse, behauptet. Bei vielen Ärzten wurde hierdurch eine Verunsicherung hervorgerufen, die aufgrund unserer Literaturkenntnisse und umfangreicher persönlicher Therapieerfahrungen keineswegs gerechtfertigt erschien. Pharmakologische Interaktionen sind nur dann für den praktischen Arzt von Interesse, wenn sie klinische Relevanz besitzen und nicht nur „Laborphänomene“ sind. Sicherheit kann daher nicht theoretisch oder anhand kleiner Studien mit gesunden Probanden beurteilt werden, hierzu bedarf es, insbesondere auch zur Erfassung seltener unerwünschter Wirkungen, der Analyse großer Datenbanken. Vor diesem Hintergrund analysierten wir die vorhandene Literatur, initiierten eine Analyse der FDA-Datenbank und verfassten den Artikel im Deutschen Ärzteblatt mit der Quintessenz: Alle PPI sind sichere Medikamente, insbesondere sind Interaktionen mit anderen Pharmaka sehr seltene Ereignisse. Die Auswahl eines PPI kann und sollte daher nicht von Sicherheits- sondern von Wirksamkeits- und natürlich Wirschaftlichkeitsaspekten abhängig gemacht werden. Dem ist auch nach kritischer Würdigung der eingegangenen Leserbriefe nichts hinzuzufügen.
Es ist uns nicht verständlich, wie man aus der Feststellung „alle PPI sind sicher“ ableiten kann, dass wir, wie von Herrn Eisenbach empfunden, Pantoprazol deklassieren wollten. Vielmehr ging es darum, die für die Anwender wichtige Frage zu klären, ob beim Einsatz anderer PPI (im Vergleich zu Pantoprazol) mit relevanten Sicherheitsproblemen zu rechnen ist. Diese Frage konnte für die am häufigsten verordneten Präparate klar verneint werden.
Wir hatten aufgrund von pH-metrischen Cross-over-Studien (12), einem systematischen Review der publizierten Literatur (2) sowie großer, internationaler Vergleichsstudien (1, 6, 11) geschlussfolgert, dass Esomeprazol in der für die Refluxösophagitis vermarkteten Standarddosierung von 40 mg wirksamer ist als die Standarddosierungen aller bisher verfügbaren razemischen PPI. Die wissenschaftliche Evidenz dieser Aussage entspricht also einem Grad I. Es war nicht das Ziel unserer Arbeit, eine neue Metaanalyse zu präsentieren. Die von Herrn Kühlein, den Herren Mörike et al. und Herrn Gugler angesprochene Metaanalyse entspricht tatsächlich einem systematischen Review, ist in einem renommierten Journal mit Peer-Review-Verfahren veröffentlicht und enthält, entgegen dem für uns nicht nachvollziehbaren Vorwurf von Herrn Kühlein, alle Informationen hinsichtlich Methodik und Quellen, die es einem kundigen Leser erlauben, die Validität der getroffenen Aussagen zu beurteilen. Die Feststellung, dass Mitarbeiter der pharmazeutischen Industrie als Koautoren fungieren, mindert nicht die Qualität der Arbeit. Im Gegenteil, diese Kenntlichmachung wird die Aufmerksamkeit eines jeden Gutachters sowie der Herausgeber besonders schärfen. Produktbezogene Forschung wird weltweit durch die pharmazeutische Industrie unterstützt und gefördert. Dies gilt insbesondere auch für Pantoprazol; ein Großteil der Publikationen zu dieser Substanz wurde von Mitarbeitern der Firma Byk Gulden beziehungsweise Altana verfasst, ist aber aus diesem Grund nicht a priori falsch oder unwissenschaftlich.
Die Überlegenheit von Lansoprazol gegenüber Omeprazol hinsichtlich des Wirkungseintritts, wie von Herrn Eisenbach angeführt, ist in der Literatur bestenfalls strittig und berücksichtigt die modernen Entwicklungen der Galenik nicht. Zudem ist dieser Aspekt zumindest bei der Akutbehandlung der Refluxösophagitis nur bei der Einnahme der ersten Tablette relevant. Große Vergleichsstudien dagegen belegen die Überlegenheit von Esomeprazol gegenüber Lansoprazol (1, 8). Die Ergebnisse korrekt durchgeführter Studien zum Vergleich von Pantoprazol und Esomeprazol bleiben natürlich abzuwarten. Heute steht fest, dass das Esomeprazol dem Pantoprazol in Bezug auf die pH-anhebende Wirkung im Magen überlegen ist, insbesondere zu Beginn der Therapie. Entscheidend für den klinischen Wirkungsunterschied ist nicht die Wirksamkeit des aktivierten Prodrugs an der Protonenpumpe (hier spielt die optische Isomerie in der Tat keine Rolle), sondern die verminderte Clearance des Enantiomers in der Leber im Vergleich zum Razemat mit konsekutiv höheren Plasmaspiegeln und mehr Wirksubstanz im sauren Kompartiment der Parietalzelle. Insofern überrascht es in der Tat nicht, wie von den Herren Mörike et al. richtig bemerkt, dass die isolierte Synthese des wirksameren Enantiomers eines Razemats wirksamer ist als die Muttersubstanz.
Herr Gugler spricht in seiner Zuschrift die klinische und ökonomische Relevanz „geringer Unterschiede“ im Therapieergebnis an (bei äquipotenter Dosierung). Dem ist entgegenzuhalten, dass scheinbar kleine Unterschiede in der langfristigen Patientenbetreuung durchaus große Auswirkungen, insbesondere auch finanzieller Art, haben können. In einer großen Studie mit mehr als 5 000 Patienten mit Refluxösophagitis war Esomeprazol signifikant wirksamer als Lansoprazol (Differenz: vier Prozent nach acht Wochen) (1). Dies konnte auch in einer Langzeitstudie mit mehr als 1 000 Patienten gezeigt werden, die 20 mg Esomeprazol mit 15 mg Lansoprazol verglich (Differenz: neun Prozent nach sechs Monaten) (8). Analysiert man konsekutiv Akut- und Langzeittherapie, so errechnet sich hieraus ein therapeutischer Gewinn von 17 Prozent über alle Schweregrade der Refluxösophagitis und sogar von 51 Prozent bei alleiniger Betrachtung von Patienten mit schwerer erosiver Ösophagitis (Los Angeles Grad C und D). Dieser Unterschied ist ganz ohne Zweifel klinisch und ökonomisch relevant, die Feststellung von Herrn Gugler, dass alle PPI in der täglichen Praxis gleichwertig sind, ist also falsch.
Stellungnahmen oder Empfehlungen von Kassenärztlichen Vereinigungen, wie von Lindner angeführt, entbehren oft einer wissenschaftlichen Evidenz. Gelegentlich sind KVen aber auch bereit, wissenschaftliche Evidenz zu berücksichtigen und diese Information an die Ärzte weiterzuleiten. So haben jüngst die KVen Koblenz und Südbaden das Einsparpotenzial bei der korrekten Verordnung von Esomeprazol in einem Rundschreiben an ihre Mitglieder betont.
Unser Artikel befasst sich mit der Metabolisierung und dem hieraus resultierenden Interaktionspotenzial verschiedener PPI. In der zitierten Arbeit von Souney wird, wie von Shah richtig angemerkt, die Bedeutung des genetisch determinierten Metabolisiererstatus für die Wirksamkeit einer H.-pylori-Therapie diskutiert. Mehr Informationen zur Bedeutung pharmakologischer Interaktionen für den Erfolg der H.-pylori-Therapie finden sich in einer nicht zitierten Übersichtsarbeit (7).
Die Herren Mörike et al. betonen die Wichtigkeit kasuistischer Beobachtungen in der Sicherheitsbeurteilung von Pharmaka. Wir dagegen bevorzugen die systematische Analyse großer Datenbanken. Würde man die Relevanz von Kasuistiken besonders herausstellen, dann müsste beispielsweise die Mitteilung schwerer anaphylaktischer Reaktionen auf Pantoprazol (3, 5) ein ungebührliches Gewicht erhalten und ein verzerrtes Bild vom Sicherheitsprofil der Substanz erzeugen. Das tatsächlich gute Sicherheitsprofil aller PPI und die Inzidenz unerwünschter Wirkungen werden durch zahlreiche kontrollierte Kurz- und Langzeitstudien einschließlich einer umfangreichen Analyse in britischen Praxen in den ersten sechs Monaten nach Einführung der PPI dokumentiert. Ergänzend möchten wir erwähnen, dass zwei der neun gemeldeten Interaktionen zwischen Pantoprazol und Vitamin-K-Antagonisten Phenprocoumon betrafen, während dies in drei von 81 Fällen gemeldeten Interaktionen mit Omeprazol zutraf.
Die Erwähnung des Fallberichts einer Interaktion zwischen Pantoprazol und Methotrexat sollte verdeutlichen, dass die alleinige Betrachtung der Metabolisierung in der Leber zu kurz gegriffen ist und dass ein Phase-2-Metabolismus per se, wie gelegentlich behauptet, kein Vorteil sein muss, sondern unter bestimmten Umständen sogar ein Risiko darstellen kann. Der hierzu verfasste Leserbrief von Herrn Tröger und Frau Bode-Böger überrascht, war es doch Herr Tröger, der diese Interaktion nach allen Regeln der Kunst nachgewiesen und in einem renommierten Journal publiziert hat. Dagegen beruht die Annahme einer Interaktion von Omeprazol und Methotrexat nicht auf Fakten, sondern bestenfalls auf Spekulationen und wird durch eine aktuelle Mitteilung (15) nicht bestätigt. Hervorzuheben ist außerdem, dass im Gegensatz zur bewiesenen Interaktion zwischen Pantoprazol und Methotrexat die spekulative Interaktion von Methotrexat und Omeprazol keine klinischen Symptome hervorrief. Bemerkenswert ist sicher auch, dass in einer Studie Omeprazol sogar zur Besserung der Verträglichkeit von Methotrexat eingesetzt wurde, ohne dass toxische Effekte beobachtet wurden (13). Der von Herrn Tröger skizzierte Mechanismus zur Interaktion von PPI mit der renalen Elimination von Methotrexat ist zudem spekulativ und auch theoretisch in vielerlei Hinsicht unstimmig. Insbesondere stört, dass selbst hochdosiertes Omeprazol nicht den Harn-pH-Wert beeinflusst (4, 9) und sich die bei einer Hemmung der renalen H+/K+-ATPase zu erwartende pH-Anhebung sogar günstig auswirken würde: Gefährlich hohe Plasmakonzentrationen von Methotrexat sind mit einem sauren Harn-pH-Wert korreliert (10) und eine Harnalkalisierung wird in solchen Fällen zur Abhilfe empfohlen (14). Gegen einen Klasseneffekt der PPI spricht, dass in den beiden angesprochenen Publikationen zum Omeprazol eine erhöhte Plasmakonzentration von Methotrexat beobachtet wurde, während unter Pantoprazol nur der per Anionensekretion eliminierte Metabolit 7-OH-Methotrexat erhöhte Werte zeigte.
Letztlich stimmen wir und die Leserbriefe im Großen und Ganzen darin überein, dass unerwünschte Wirkungen unter PPI selten und Arzneimittelinteraktionen, die alle im Handel befindlichen PPI betreffen, klinisch irrelevant sind, sodass sich der klinische Einsatz an Wirksamkeit und Wirtschaftlichkeit orientieren sollte. Mit Interesse haben wir erfahren, dass die FDA zwischenzeitlich beschlossen hat, die Interaktionsmöglichkeit mit dem Vitamin-K-Antagonisten Warfarin als Klasseneffekt der PPI zu betrachten und einen entsprechenden Hinweis in die Beipackzettel aller PPI aufzunehmen.
Literatur
1. Castell DO, Kahrilas PJ, Richter JE, Vakil NB, Johnson DA, Zuckerman S, Skammer W, Levine JG: Esomeprazole (40 mg) compared with lansoprazole (30 mg) in the treatment of erosive esophagitis. Am J Gastroenterol 2002; 97: 575–583.
2. Edwards SJ, Lind T, Lundell L: Systematic review of proton pump inhibitors for the acute treatment of reflux esophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 1729–1736.
3. Fardet L, Izzedine H, Ciroldi M: Pantoprazole-induced recurrent anaphylactic shock. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2933.
4. Howden CW, Reid JL: Omeprazole, a gastric ‘proton pump inhibitor’: lack of effect on renal handling of electrolytes and urinary acidification. Eur J Clin Pharmacol 1984; 26: 639–640.
5. Kaatz M, Bauer A, Hipler C, Elsner P: Nonallergic anaphylaxis to pantoprazole. Allergy 2002; 57: 184.
6. Kahrilas PJ, Falk GW, Johnson DA, Schmitt C, Collins DW, Whipple J, Damico D, Hamelin B, Joelsson B: Esomeprazole improves healing and symptom resolution as compared with omeprazole in reflux oesophagitis patients: a randomized controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14:; 1249–1258.
7. Labenz J: Current role of acid suppressants in Helicobacter pylori eradication therapy. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001; 15: 413–431.
8. Lauritsen K, Junghard O, Eklund S: Esomeprazole 20 mg compared with lansoprazole 15 mg for maintenance therapy in patients with healed erosive esophagitis (EE). Gastroenterology 2002; 122 (Suppl.): A199.
9. Osther PJ, Rasmussen L, Pedersen SA: A double-blind placebo-controlled trial of omeprazole on urinary pH in healthy subjects. Int Urol Nephrol 1992; 24: 229–231.
10. Relling MV, Fairclough D, Ayers D, Crom WR, Rodman JH, Pui CH, Evans WE: Patient characteristics associated with high-risk methotrexate concentrations and toxicity. J Clin Oncol 1994; 12: 1667–1672.
11. Richter JE, Kahrilas PJ, Johanson J, Maton P, Breiter JR, Hwang C, Marino V, Hamelin B, Levine JG: Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis: a randomized controlled trial. Am J Gastroenterol 2001; 96: 656–665.
12. Röhss K, Wilder-Smith CH, Claar-Nilsson C, Lundin C, Hasselgren G: Esomeprazole 40 mg provides more effective acid control than standard doses of all other proton pump inhibitors. Gastroenterology 2001; 120 (Suppl. 1): A419.
13. Sartori S, Trevisani L, Nielsen I, Tassinari D, Panzini I, Abbasciano V: Randomized trial of omeprazole or ranitidine versus placebo in the prevention of chemotherapy-induced gastroduodenal injury. J Clin Oncol 2000; 18: 463–467.
14. Shamash J, Early H, Souhami R: Acetazolamide for alkalinisation of urine in patients receiving high-dose methotrexate. Cancer Chemother Pharmacol 1991; 28: 150–151.
15. Whelan J, Hoare D, Leonard P: Omeprazole does not alter plasma methotrexate clearance. Cancer Chemother Pharmacol 1999; 44: 88–89.

Priv.-Doz. Dr. med. Joachim Labenz
Evangelisches Jung-Stilling-Krankenhaus
Wichernstraße 40
57074 Siegen
E-Mail: Joachim-Labenz@Diakonie-Siegen.de
Prof. Dr. med. Karl-Uwe Petersen
Aachen
Prof. Dr. med. Wolfgang Rösch
Medizinische Klinik
Krankenhaus Nordwest
Frankfurt
Prof. Dr. med. Hansrudolf Koelz
Stadtspital Triemli
Zürich/Schweiz

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