ArchivDeutsches Ärzteblatt10/2003EGF-Rezeptor-Blocker Gefitinib: Symptomlinderung bei Bronchialkarzinom

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EGF-Rezeptor-Blocker Gefitinib: Symptomlinderung bei Bronchialkarzinom

Dtsch Arztebl 2003; 100(10): A-649 / B-553

Hoc, Siegfried

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Röntgenbild eines Bronchialkarzinoms Foto: Archiv
Röntgenbild eines Bronchialkarzinoms
Foto: Archiv
Nahezu 30 000 Personen erkranken jährlich in Deutschland an einem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC). Bei der Diagnose befinden sich zwei Drittel der Patienten bereits in einem metastasierten Stadium. Trotz systemischer Therapie mit modernen Zytostatika leben die Betroffenen im Durchschnitt nur noch neun Monate. Große Hoffnungen werden daher in molekulare Therapieprinzipien gesetzt.
ATP-Bindungsstelle blockiert
Der Tyrosinkinase-Inhibitor Gefitinib (Iressa®) ist der Erste dieser neuen „biological targets“ mit nachgewiesener klinischer Wirksamkeit bei nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom. Iressa blockiert die spezifische ATP-Bindungsstelle im katalytischen Zentrum des EGF-Rezeptors (Epidermal Growth Factor). Dadurch werde die Signalkaskade zum Zellkern unterbrochen und die Aktivität des Nukleus zur Zellproliferation gestoppt, erklärte Dr. Karl-Matthias Deppermann (Berlin-Buch).
Im Rahmen klinischer Studien wurden Effektivität und Verträglichkeit von Iressa belegt. In den IDEAL-Studien 1 und 2 (Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer) hatten chemotherapeutisch vorbehandelte Patienten entweder 250 oder 500 mg Iressa einmal täglich erhalten, um die notwendige Dosis zu ermitteln. Die 209 Patienten der IDEAL-1-Studie waren mit einer oder zwei platinhaltigen Therapieregimen vorbehandelt. Bei den 216 Patienten der IDEAL-2-Studie waren zwei oder mehr Chemotherapien vorangegangen, darunter Regime mit Cisplatin und Docetaxel.
Zehn bis 18 Prozent der Probanden sprachen im Durchschnitt auf die Behandlung an. Diese bezeichnete Prof. Christian Manegold (Heidelberg) als vielversprechend. Bei nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom ist bisher nur in der Firstline-Therapie eine entsprechend hohe Rate der erwarteten Reaktionen bekannt. Gefitinib hingegen bewirkt noch in der Second- und Thirdline-Therapie eine vergleichbar hohe Ansprechrate.
Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC leiden meistens unter starkem Husten und belastender Dyspnoe. Die Behandlung mit Iressa mindert bereits in der zweiten Therapiewoche diese Symptome. Wie sich herausstellte, korreliert diese Symptomlinderung mit einem längeren Überleben. In beiden Studien überlebten Patienten mit Linderung der Symptome um mehr als zwei Prozentpunkte auf der Lung-Cancer-Sub-Scale mit 8,1 Monaten länger als die Patienten, bei denen sich die Symptome nicht verringert hatten (3,7 Monate). Von den Patienten mit partieller Respons lebten 86 Prozent noch nach einem Jahr, von den Patienten ohne Progression des Tumors 44 Prozent, hingegen nur acht Prozent der Patienten mit Progression.
Enttäuschend in der Kombinationstherapie
Inzwischen wurde der EGF-Rezeptorblocker in den Phase-III-Studien INTACT 1 und 2 (Iressa NSCLC Trial Assessing Combination Treatment) als Kombinationspartner in der Firstline-Therapie geprüft. In beiden Studien erhielten etwa 2 000 unbehandelte Patienten mit den Stadien III und IV der Erkrankung sechs Zyklen einer Chemotherapie aus Gemcitabin und Cisplatin (INTACT 1) oder Carboplatin und Paclitaxel (INTACT 2) und jeweils dazu bis zum Krankheitsstillstand Iressa oder Placebo.
Die Ergebnisse beider Studien seien enttäuschend gewesen, betonte Manegold. Die Zugabe von Iressa zu einer platinbasierten Chemotherapie erbrachte keinen Überlebensvorteil in der Gesamtgruppe. Dennoch könnten bestimmte Subgruppen von dem Therapieregime profitieren. So lebten die Patienten der Gruppe mit Adenokarzinom, die länger als 90 Tage mit der Kombinationstherapie behandelt wurden, im Durchschnitt etwa drei Monate länger als unter Placebo-Zusatz.
Als Erklärung für den fehlenden Gesamtnutzen von Gefitinib vermuten Experten einen wechselseitigen Einfluss aller eingesetzten Substanzen auf dieselben zellulären Targets, wodurch die Effekte von Iressa verschleiert werden. Weitere Studien sollen Kombinationen mit anderen Therapiemodalitäten oder auch eine sequenzielle Gabe von Iressa zur Chemotherapie prüfen.
Die klinische Wirksamkeit in der Monotherapie refraktärer Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom hat bereits zur Zulassung des EGF-Rezeptorblockers in Japan geführt. Die viel versprechenden Ergebnisse bei NSCLC, Mamma- und Prostatakarzinom sowie die gute Verträglichkeit rechtfertigen bei Malignomen den weiteren Einsatz von Iressa. In den Studien zeigten sich als hauptsächliche Nebenwirkungen akneähnlicher Hautausschlag und Diarrhö in leichten Ausprägungen (WHO-Grad 1 und 2). Es konnten weder eine hämatologische Toxizität noch neuro-, kardio- oder nephrotoxische Effekte registriert werden. Siegfried Hoc

Pressegespräch „Iressa: Gute Aussichten für NSCLC-Patienten“ der Firma Astra Zeneca in München
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