ArchivDeutsches Ärzteblatt10/2003Biotechnologie -Proteomics: Die nächste Etappe der Genforschung

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Biotechnologie -Proteomics: Die nächste Etappe der Genforschung

Dtsch Arztebl 2003; 100(10): A-611 / B-521 / C-493

Mertens, Stephan; Koch, Klaus

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Wer das Gen kennt, kann oft das darin verschlüsselte Protein gezielt herstellen. Foto: Archiv
Wer das Gen kennt, kann oft das darin verschlüsselte Protein gezielt herstellen. Foto: Archiv
Der Mensch hat deutlich weniger Gene, als die Experten lange Zeit geglaubt haben. Etwa 35 000 sind es statt der früher geschätzten
100 000. Doch auch das ist schon komplex genug: Eines der Geheimnisse des Lebens ist, dass in den mehr als 200 Zelltypen des menschlichen Körpers jeweils die richtige Kombination dieser Gene aktiv ist und zudem auf die Anforderungen reagiert. Kein Wunder also, dass nach der Sequenzierung des Humangenoms sich das Augenmerk auf die Steuerung der Genbenutzung und auf die Produkte der Gene konzentriert. Und das bedeutet: auf Proteine. Sie haben eine paradoxe Rolle.
Proteine sind gleichzeitig Produkte der Gene und Herrscher über deren Funktion. In den Genen liegt die Bauanweisung: Proteine sind manchmal einige Hundert, manchmal aber auch einige Tausend Bausteine lange Ketten aus 20 verschiedenen Aminosäuren. Ihre Besonderheit ist, dass sich diese Ketten so zu Knäueln zusammenfalten, dass kleine, dreidimensionale molekulare Maschinen entstehen. Proteine werden auf diese Weise zu Enzymen, die chemische Reaktionen millionenfach beschleunigen. Andere sind Motoren, die Zellen und Muskeln bewegen. Dritte werden zu stabilen und elastischen Fasern, die dem Körper Form geben. Und Proteine sind es auch, die als Rezeptoren Hormon oder Sinnessignale aufnehmen, ins Innere der Zelle weiterleiten – und dann über eine Kaskade von weiteren Proteinen letztlich den Stoffwechsel und die Aktivität von Genen steuern.
Kein Wunder also, dass die Grundlagenforschung und zunehmend auch die biochemische Industrie mehr über Struktur und Funktion von Proteinen wissen wollen. Sie benutzen eine Vielzahl von Methoden und Verfahren, um Aufbau und Funktion von Proteinen aufzuklären. Oft steht dahinter auch die Hoffnung, die Medizin voranzubringen. Denn auf molekularer Ebene sind Krankheiten meist eine Frage gestörter Wechselwirkungen von Proteinen. Zahlreiche Biotech-Unternehmen hoffen derzeit, durch Proteinforschung gezielter nach Pathomechanismen und Schlüsselmolekülen fahnden zu können, um neue Diagnostika oder Pharmaka zu entwickeln.
Neben dem menschlichen Genom, dem des Fadenwurms Caenorhabditis elegans, der Maus, der Bäckerhefe und der Fruchtfliege sind inzwischen die Genome von fast 60 Mikroorganismen entschlüsselt worden. Die Forscher hoffen, mithilfe dieser Sequenzdaten physiologische und evolutionsbiologische Prozesse besser verstehen zu können. Wer das Gen kennt, kann oft das darin verschlüsselte Protein herstellen. Und indem Forscher Gene im Erbgut von Tieren ausschalten oder verändern, können sie etwas über die Rolle im Körper lernen.
Das „Proteom“ des Menschen, also die Gesamtzahl unterschiedlicher Proteine, die im menschlichen Körper gefunden werden, ist wesentlich größer als das Genom, die Gesamtzahl der Gene. Es wird vermutet, dass pro Gen durchschnittlich sechs bis acht verschiedene Proteinprodukte entstehen können, hinzu kommen chemische Modifikationen: Proteine werden mit Phospatgruppen oder Zuckermolekülen verändert, oder Teile werden herausgeschnitten. In den letzten Jahrzehnten haben die Forscher eine Reihe von Methoden entwickelt, mit denen sich einzelne Proteine aus dem Gemisch isolieren, erkennen und charakterisieren lassen.
Die gebräuchlichste Technik bei der Proteinanalyse ist die 2-D-Gelelektrophorese. Bei dieser Methode werden Proteine zuerst aufgrund ihrer elektrischen Ladungen und anschließend nach der Größe in einem Polyacrylamidgel separiert. Das funktioniert ganz gut, solange Proteine nicht zu groß oder zu klein sind. Ein Gemisch von Tausenden von Proteinen wird dann zu einem charakteristischen Fleckenmuster aufgeschlüsselt, sodass die Anwesenheit eines bestimmtes Proteins anhand seiner Lage im Muster erkannt werden kann. Unbekannte Proteine können mit weiteren Methoden analysiert werden.
Wichtig ist es zudem, herauszufinden, mit welchen anderen noch unbekannten Proteinen ein bereits bekanntes Protein Partnerschaften und Kontakte eingehen kann. Diese Techniken sind mittlerweile so ausgefeilt, dass sie sogar in lebenden Hefezellen funktionieren.
Da Proteine wie kleine molekulare Maschinen funktionieren, hängen ihre Fähigkeiten und Wechselwirkungen von der dreidimensionalen Struktur ab. Die lässt sich mit Geduld, Fleiß und manchmal einer Portion Glück durch die so genannte Röntgenstrukturanalyse aufklären. Voraussetzung ist, dass es gelingt, aus einer Lösung regelmäßige Kristalle eines Proteins herzustellen, was oft monatelange Experimente erfordert. Diese Analysen können beispielsweise dabei helfen, die Struktur von Enzymen zu erkennen und so Vorschläge für passende Hemmstoffe zu machen.
Dr. sc. nat. Stephan Mertens
Klaus Koch
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