ArchivDeutsches Ärzteblatt43/1996Chronische Schmerzen und ihre Ursachen

POLITIK: Medizinreport

Chronische Schmerzen und ihre Ursachen

Zimmermann, Manfred

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS Große Fortschritte der Forschung haben die klinischen Vorstellungen vom Schmerz stark beeinflußt. Insbesondere die Frage, was Schmerzen chronisch macht, ist zu einem zentralen Thema der Schmerzforschung geworden. Zur Erinnerung: Schmerzreize werden über Nozizeptoren im peripheren Nervensystem aufgenommen, innerhalb des Rückenmarks auf Neurone des Hinterhorns umgeschaltet und zum Gehirn weitergeleitet. Das Zentralnervensystem (ZNS) verfügt über verschiedene Mechanismen, die das Schmerzempfinden regulieren. So hat das Gehirn zum Beispiel durch die vom Hirnstamm zum Rückenmark absteigenden Hemmungssysteme vielfältige Möglichkeiten, die empfangenen sensorischen Informationen zu kontrollieren. Dabei werden hemmende chemische Botenstoffe ausgeschüttet, zu denen unter anderem die Opioide gehören. In der Klinik kennt man seit langem Phänomene wie die Phantomschmerzen, die ohne eine fortwährende afferente Erregung aus der Peripherie auftreten. Das legt die Vermutung nahe, daß sich in solchen Fällen im ZNS ein Schmerzgedächtnis (Engramm) gebildet hat. Auch psychophysiologische Untersuchungen an Patienten weisen darauf hin, daß im Nervensystem plastische Veränderungen stattfinden können, die chronische Schmerzen verursachen oder deren Entstehen begünstigen. So sind evozierte Potentiale auf Schmerzreize bei Schmerzpatienten erhöht und zeigen bei Reizwiederholung eine geringere Habituation als bei Gesunden.
Wie kann die Neuroplastizität des ZNS zur Entstehung chronischer Schmerzen beitragen? Ein Trauma löst nicht nur Impulse in den Schmerznerven aus, die zum ZNS geleitet werden und dort eine Schmerzwahrnehmung verursachen. Experimentelle Untersuchungen der letzten Jahre haben vielmehr gezeigt, daß es bei persistierenden noxischen Reizen im Nervensystem zu biochemischen, molekularbiologischen und funktionellen Langzeitveränderungen kommt. So werden nach Durchtrennung eines peripheren Nervs in den betroffenen Neuronen langfristig neue Transmitter gebildet (zum Beispiel Galanin und das "vasoactive intestinal peptide"), während die bekannten nozizeptiven Transmitter "Substanz P" und das "calcitoningene-related peptide" (CGRP) herunterreguliert werden. Dadurch wird das Zusammenspiel erregender und hemmender Faktoren bei der spinalen Schmerzverarbeitung gestört.

Neuropeptide
Auch bei der Migräne spielt die Fehlregulation von Neuropeptiden eine wichtige Rolle. Die Störungen gehen vor allem von den perivaskulären Nervenfasern der meningealen Blutgefäße aus. Aus den Nervenenden, die wahrscheinlich gleichzeitig Nozizeptoren sind, werden Substanz P und CGRP ausgeschüttet. Letzteres läßt sich während eines Migräneanfalls auch vermehrt im venösen Blut des Kopfes nachweisen. Durch die Ausschüttung der Neuropeptide beginnt ein Teufelskreis: Peptidfreisetzung – Vasodilatation und kapilläre Permeabilitätssteigerung – vermehrte Erregung der Nozizeptoren – vermehrte Peptidfreisetzung und so weiter. Die Wirkstoffe Azetylsalizylsäure, Ergotamin und Sumatripan bremsen die Freisetzung der Neuropeptide und unterbrechen so den schmerzauslösenden Kreislauf.
Tierexperimente ergaben, daß nach der Durchtrennung eines peripheren Nervs auch vermehrt Stickstoffmonoxid (NO) gebildet wird, eine erst kürzlich im Nervensystem entdeckte Botensubstanz, von der man mittlerweile weiß, daß sie häufig bei Schädigungen freigesetzt wird. NO wirkt unter anderem auch bei der Sensibilisierung der spinalen Neurone mit.
In den spinalen Zentren, die Schmerzinformationen aufnehmen und verarbeiten, findet man bei Schmerzreizen und Nervenverletzungen multiple langfristige Veränderungen. So steigt zum Beispiel in Rückenmarksneuronen die Opioidsynthese: offensichtlich wird die körpereigene Schmerzabwehr als Antwort auf den Schadensreiz verstärkt. Auf externes Morphin sprechen die spinalen Neurone dagegen vermindert an, wahrscheinlich weil nach einer Nervenverletzung die Anzahl oder die Aktivierbarkeit der Opioidrezeptoren sinkt. So läßt sich auch die klinische Beobachtung erklären, daß Schmerzen nach Nervenverletzungen (neuropathische Schmerzen) weniger gut auf eine Opioidbehandlung ansprechen und die Dosis des Schmerzmittels erhöht werden muß.
Beispiel Fibromyalgie: Als Ergebnis dieser und anderer Vorgänge werden viele zentrale Neurone leichter erregbar und beginnen sogar, spontane Entladungen zu erzeugen, wenn ein peripherer Nerv durchtrennt wurde oder die nichtmyelinisierten afferenten C-Fasern über längere Zeit wiederholt gereizt wurden.
Die verstärkte Expression von erregenden und die abgeschwächte Expression von hemmenden Transmittern tragen bei Fibromyalgie-Patienten wahrscheinlich zur erhöhten Schmerzempfindlichkeit und zum chronischen Schmerz bei. Auch Autoantikörper gegen Serotonin oder dessen Rezeptoren können die ständige hemmende Kontrolle des Schmerzempfindens durch diesen Transmitter blockieren. Die schon seit langem bei der Fibromyalgie eingesetzten trizyklischen Antidepressiva wirken analgetisch, weil sie die Wiederaufnahme von Serotonin am präsynaptischen Spalt hemmen. Der Botenstoff bleibt also länger wirksam.
Daß es im Nervensystem zu langdauernden plastischen Veränderungen kommen kann, überrascht nicht – schließlich schreibt man die Fähigkeit zu lernen schon seit langem einer solchen Plastizität zu. Erstaunlich ist jedoch die Vielzahl der langdauernden und bleibenden Veränderungen nach Trauma und Schmerzreizung.

Genexpression
Inzwischen weiß man aus Tierexperimenten, daß die beobachtete Neuroplastizität auf Veränderungen der Genexpression beruht. Nervenzellen enthalten induzierbare Gene (immediate-early genes), die durch noxische Reize aktiviert werden können. Es handelt sich dabei zum Teil um Gene, die man aus der Krebsforschung als Onkogene kennt. Offensichtlich sind die von ihnen codierten Proteine an der Regulation vielfältiger Zellvorgänge beteiligt. Schmerzreize induzieren zum Beispiel die Gene c-fos und c-jun. Die daraus resultierenden Proteine binden an bestimmte Stellen der DNA und lösen so die Transkription weiterer Gene und die Synthese der entsprechenden Proteine aus (wie Dynorphin und GABA). Schmerzreize und andere pathophysiologische Situationen des Nervensystems, wie Ischämie oder Epilepsie, induzieren also eine Kaskade von Genexpressionen in den Nervenzellen. Die bereits früher beobachteten Veränderungen bei den Neuropeptiden, erregenden und hemmenden Transmittern und die nach Nervenläsionen auftretende Übererregbarkeit im Rückenmark können auf solchen Beeinflussungen der Gentranskription beruhen.
Diese Vorgänge bewirken wahrscheinlich tiefgreifende und langfristige biochemische Funktionsverschiebungen im Nervensystem, zum Beispiel durch die Veränderung der Synthese von Neurotransmittern oder die Bildung modifizierter Rezeptorproteine. Dabei kann es zu pathologischen Fehlentwicklungen der neuronalen Funktionen kommen, die zu einer erhöhten Sensibilisierung führen und das Entstehen von Schmerzsignalen im Nervensystem begünstigen. Diese Erkenntnisse eröffnen neue Therapiemöglichkeiten. In meiner Arbeitsgruppe haben wir beispielsweise untersucht, ob die induzierte Expression von c-fos durch Antisense-Oligonucleotide (ASOs) gehemmt werden kann. ASOs sind Nucleotidstränge, die zu einem kurzen Stück eines mRNA-Moleküls (in diesem Fall also c-fos) komplementär sind.
Sie lagern sich an die mRNAs an und verhindern deren Ablesen (Translation) und damit die Bildung der entsprechenden Proteine. Wir haben das Rückenmark von Ratten unilateral mit ASOs gegen die c-fosmRNA superfundiert und dann einen schmerzhaften Hitzereiz auf beide Hinterpfoten gegeben. Auf der Seite der ASO-Superfusion war die Zahl der c-fos enthaltenden Neurone deutlich reduziert. Auch die klinische Forschung befaßt sich mit der Chronizität von Schmerzen, wobei man aufgrund der eben erläuterten Ergebnisse der Grundlagenforschung die Hypothese aufstellte, daß eine rechtzeitige Behandlung akuter Schmerzen präventive Wirkung haben sollte. Dabei ist es nicht sinnvoll, den Schmerz auf die Bewußtseinsvorgänge einzuengen. Man weiß, daß Menschen auch unter Narkose Schmerzreaktionen wie Zunahme von Blutdruck und Herzfrequenz und Tränensekretion zeigen können.


Präventive Analgesie
Wenn man also zum Beispiel bei einem chirurgischen Eingriff zusätzlich zur Narkose auch Analgetika (wie Morphin) oder Lokalanästhetika zur Blockade der sensiblen Nerven aus dem Operationsgebiet gibt, sollte man langwirkende Veränderungen im Zentralnervensystem vermeiden können, die sonst als "Engramm" oder "Gedächtnisspur" der Schmerzsituation haftenblieben. Man stellt sich vor, daß die genannten Maßnahmen letztendlich das Auslösen der Transkription der oben genannten Gene (IEGs) verhindern. Eine solche Schmerzbehandlung sollte frühzeitig einsetzen und lange genug andauern.
Bei Untersuchungen, die keinen Effekt einer solchen präventiven Analgesie (pre-emptive analgesia) auf postoperative Schmerzen gezeigt haben, hat man sich vermutlich mit der falschen Art von Schmerzen, nämlich mit zu früh einsetzenden, beschäftigt. Andere Ergebnisse stützen nämlich die Hypothese, daß sich die Chronifizierung von Schmerzen durch eine rechtzeitige präventive Analgesie vermeiden läßt. Bei Amputation einer Extremität unter (zusätzlicher) Lokalanästhesie des zu durchtrennenden Nervs oder des Rückenmarks kann die Inzidenz späterer Phantomschmerzen weit abgesenkt werden. Wiederholte frühzeitige Nerven- oder Sympathikusblockaden mit einem Lokalanästhetikum können auch das Auftreten einer postherpetischen Neuralgie verhindern.


Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr.-Ing. Dott. med. et chir. h. c. Manfred Zimmermann
Im Neuenheimer Feld 326
69120 Heidelberg

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema

Stellenangebote