ArchivDeutsches Ärzteblatt11/2003Chemotherapeutische Möglichkeiten bei metastasiertem kolorektalen Karzinom

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Chemotherapeutische Möglichkeiten bei metastasiertem kolorektalen Karzinom

Dtsch Arztebl 2003; 100(11): A-705 / B-599 / C-562

Vanhoefer, Udo; Köhne, Claus-Henning

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LNSLNS Zusammenfassung
Die zytotoxische Chemotherapie ist anerkannter Bestandteil im Behandlungskonzept der Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalen Karzinom. Im metastasierten Stadium führt eine auf 5-Fluorouracil (5-FU) basierende Chemotherapie gegenüber alleinigen supportiven Maßnahmen zu einer signifikant verlängerten Überlebenszeit und Reduktion tumorbedingter Symptome. Zur Erstlinienbehandlung stehen vier unterschiedliche Strategien zur Verfügung: die intravenöse Monotherapie mit Folinsäure-moduliertem 5-FU, der Einsatz von oralen Fluoropyrimidin-basierten Prodrugs und die Kombinationstherapie von 5-FU/Folinsäure mit Irinotecan oder Oxaliplatin. Patienten, bei denen ein potenziell kurativer Behandlungsansatz durch sekundäre Resektion von Metastasen möglich erscheint, sowie Patienten mit günstigen Prognosefaktoren sollten angesichts der deutlich erhöhten antitumoralen Effektivität mit einer Kombination von 5-FU/Folinsäure mit Irinotecan oder Oxaliplatin in der Erstlinientherapie behandelt werden. Orale Fluoropyrimidin-basierte Prodrugs (Capecitabin oder Ftorafur/Uracil) stellen eine therapeutische Alternative zur intravenösen Monotherapie mit 5-FU/Folinsäure dar. In der Salvage-Therapie haben die Substanzen Oxaliplatin und Irinotecan das therapeutische Armamentarium erheblich erweitert. Neue molekulare Ansätze wie Antiangiogenese oder Hemmung der dem epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor assoziierten Signaltransduktion sind Gegenstand aktueller klinischer Studien.

Schlüsselwörter: kolorektales Karzinom, Oxaliplatin, Irinotecan, Fluoropyrimidin-Prodrugs, Signaltransduktionsmodulation

Summary
Chemotherapeutic Possibilities in the Treatment of Patients With Metastatic Colorectal Cancer Systemic chemotherapy has been widely accepted as treatment option for patients with advanced colorectal cancer. In patients with metastatic disease treatment with 5-fluorouracil (5-FU)-based chemotherapy leads to a significant prolongation of overall survival and reduction of tumor-related symptoms when compared with best supportive care alone. In general first-line treatment is based on four different strategies: monotherapy with 5-FU/leucovorin, oral fluoropyrimidine-based prodrugs and combination therapy of 5-FU/
leucovorin with either irinotecan or oxaliplatin. Patients with initially non-resectable metastases, which may be curatively resected after response to chemotherapy and patients with favorable prognostic factors should be treated first-line with a combination of 5-FU/leucovorin either with irinotecan or oxaliplatin. Oral fluoropyrimidine-based prodrugs (capecitabine or ftorafur/uracil) may be used as an alternative for monotherapy with 5-FU/leucovorin. For salvage therapy the chemotherapeutic arsenal has been broadened by irinotecan and oxaliplatin. Studies investigating new molecular therapeutic targets (e.g.; angiogenesis or epidermal growth factor receptor related signal transduction) are currently ongoing.

Key words: colorectal cancer, oxaliplatin, irinotecan, fluoropyrimidine-prodrugs, molecular-targeted therapy

Der Stellenwert der systemischen Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom gilt als gesichert. Gegenüber einer rein supportiven Behandlung verlängert die systemische auf 5-Fluorouracil (5-FU) basierende Chemotherapie die Überlebenszeit der Patienten und führt in den meisten Fällen zu einer Verringerung von tumorbedingten Symptomen und zu einer Verbesserung der Lebensqualität (39).
Von dieser Vorgehensweise scheinen auch ältere Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom zu profitieren (23). Eine systemische Chemotherapie sollte bei gutem Allgemeinzustand des Patienten frühzeitig eingeleitet werden, denn ein Aufschub bis zum Auftreten tumorbedingter Symptome verschlechtert die Prognose (30).
Erstlinientherapie
Zur medikamentösen Behandlung von Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom stehen die intravenöse Monotherapie mit Folinsäure-moduliertem 5-Fluorouracil, der Einsatz von oralen Fluoropyrimidin-basierten Prodrugs und die Kombinationstherapie von 5-FU/Folinsäure mit Irinotecan oder Oxaliplatin zur Verfügung.
Intravenöse Monotherapie mit 5-Fluorouracil und Folinsäure
Das Fluoropyrimidin 5-FU bildet seit mehr als 40 Jahren die Grundlage für die Chemotherapie des kolorektalen Karzinoms. Die biochemische Modulation von 5-FU mit Folinsäure hat sich heute in der Erstlinienbehandlung durchgesetzt. Folinsäure stabilisiert den ternären Komplex aus 5,10-Methylen-Tetrahydrofolat, Fluorodesoxyuridinmonophosphat (FdUMP) und Thymidilatsynthase, dem Zielenzym von 5-FU, welches Uridin in Thymidin umwandelt und zur DNA-Synthese bereitstellt (35). Aus Metaanalysen randomisierter Studien lässt sich ableiten, dass sowohl die biochemische Modulation von 5-FU mit Folinsäure im Vergleich zur Monotherapie als auch die Gabe von 5-FU als Dauerinfusion gegenüber einer Bolusgabe die objektive Remissionsrate erhöht und die Zeit bis zur Tumorprogression signifikant verlängert, die mediane Überlebenszeit jedoch kaum beeinflusst (1, 28). Nach einer retrospektiven Metaanalyse von 3 825 Patienten mit einer 5-FU-basierten Erstlinientherapie konnten anhand von vier klinischen Parametern drei Patientengruppen mit medianen Überlebenszeiten von 6 (hohes Risiko), 11 (intermediäres Risiko) und 15 Monaten (geringes Risiko) unterschieden werden (Grafik 1) (22).
Aufgrund randomisierter Studien haben sich Schemata durchgesetzt, die eine Dauerinfusion von 5-FU in Kombination mit Folinsäure beinhalten (Tabelle 1). Für das von de Gramont in Frankreich (LV5FU2) und das in Deutschland etablierte AIO-Schema (modifiziertes Ardalan-Schema) konnte übereinstimmend gezeigt werden, dass gegenüber der Bolusgabe von 5-FU (Mayo-/NCCTG-Schema) eine Erhöhung der Remissionsrate und statistisch signifikante Verlängerung des progressionsfreien Intervalls bei allerdings nur geringer Verbesserung der Überlebenszeit erreicht wird (7, 40). Gegenüber der Bolusgabe von 5-FU treten bei dem de Gramont- und AIO-Schema schwere Neutropenien und Mukositis seltener auf, während Diarrhö oder Hand-Fuß-Syndrom häufiger beobachtet werden. Die Daten einer EORTC-Studie zeigten darüber hinaus, dass durch die zusätzliche Gabe von hochdosierter Folinsäure die Remissionsrate einer wöchentlichen 24-stündigen 5-FU-Dauerinfusion erhöht und das mediane progressionsfreie Überleben signifikant verlängert wird (40). In einer kleineren französischen Studie der FFCD wurde allerdings kein signifikanter Unterschied mit dem LV5FU2-Regime hinsichtlich der Effektivität zwischen der 5-FU-Biomodulation mit niedrig versus höher dosierter Folinsäure gefunden, ähnliche Ergebnisse wurden für die Folinsäure-Modulation einer wöchentlichen Bolusgabe von 5-FU berichtet (12, 20). Auf die Problematik eines prätherapeutischen Nachweises eines hereditären Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD-)Mangels für die 5-FU-assoziierte Toxizität wurde bereits vor kurzem hingewiesen (Dtsch Arztebl 2002; 99: A-1770 [Heft 25]) sowie [3]). Der direkte Thymidilatsynthase-Inhibitor Raltitrexed kann bei Patienten mit Fluoropyrimidin-assoziierter kardialer Toxizität (Häufigkeit < 1 Prozent) eine therapeutische Alternative darstellen, eine Zulassung besteht für diese Substanz in Deutschland aber nicht (25).
Fluoropyrimidin-basierte Prodrugs
Eine neuere Entwicklung in der Therapie des kolorektalen Karzinoms stellen die oralen Fluoropyrimidin-basierten Prodrugs UFT (Ftorafur/Uracil) und Capecitabin dar. Beide Substanzen besitzen in der Erstlinientherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms eine dokumentierte antineoplastische Wirksamkeit und sind für diese Indikation in Deutschland zugelassen (Tabelle 2) (4, 18, 11, 45).
Bei UFT handelt es sich um Ftorafur (1-[2-Tetrahydrofuryl]-5-Fluorouracil)
und Uracil im molaren Verhältnis von 1 : 4. Ftorafur wird hepatisch mittels Cytochrom-P450-abhängiger Enzymsysteme zum zytotoxischen 5-FU katabolisiert (24). Die zusätzliche Verabreichung von Uracil führt zu einer Hemmung der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase und erhöht somit die Bioverfügbarkeit von 5-FU. Die antitumorale Wirksamkeit von Ftorafur und Uracil kann durch die zusätzliche Gabe von Folinsäure entsprechend der Modulation der zytotoxischen Wirkung von 5-FU gesteigert werden.
Capecitabin (N-4-Pentyloxycarbonyl-5'-Desoxy-5-Fluorocytidin) wird über eine enzymatische Mehrschrittaktivierung zu zytotoxischem 5-FU katabolisiert (29). Der letzte Aktivierungsschritt, die enzymatische Abspaltung von 5'-Desoxyribose durch die im Tumorgewebe erhöht exprimierte Thymidinphosphorylase, führt — zumindest hypothetisch — zu einer selektiveren Anreicherung von zytotoxischem 5-FU in Tumorzellen. Die Biomodulation von Capecitabin mit Folinsäure führt zu einer erhöhten Toxizität ohne Zunahme der Effektivität. Capecitabin sollte daher nicht zusammen mit Folinsäure eingesetzt werden.
UFT/Folinsäure und Capecitabin wurden jeweils in zwei großen randomisierten Studien mit einer intravenösen Bolusgabe von 5-FU/Folinsäure (Mayo-/NCCTG-Schema) verglichen. Für UFT/Folinsäure konnte eine Äquivalenz hinsichtlich der Remissionsrate und der medianen Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zum Mayo-Regime gezeigt werden (4, 11). Für Capecitabin konnte in einer Studie eine signifikant höhere Remissionsrate gegenüber der Bolusgabe von 5-FU/Folinsäure beobachtet werden, tumorprogressionsfreie Zeit und medianes Überleben zeigten in beiden Studien jedoch keine Unterschiede (18, 45). Capecitabin und UFT/Folinsäure erwiesen sich gegenüber der intravenösen Bolusgabe von 5-FU/Folinsäure als besser verträglich, die Häufigkeit einer schweren Mukositis oder Neutropenie war deutlich reduziert. Als charakteristische Nebenwirkung der Therapie mit Capecitabin wurde bei 17 Prozent der behandelten Patienten ein ausgeprägtes Hand-Fuß-Syndrom beobachtet, welches unter UFT/Folinsäure nicht auftrat; dieses Hand-Fuß-Syndrom führte jedoch nur selten zum Therapieabbruch. Aufgrund des Toxizitätsspektrums und
der antitumoralen Wirksamkeit kann der Einsatz der beiden Fluoropyrimidin-basierten Prodrugs für Patienten erwogen werden, bei denen sonst eine intravenöse Monotherapie mit 5-FU/Folinsäure vorgesehen ist. Ob die oralen Prodrugs auch eine modulierte 5-FU-Dauerinfusion in der Kombinationstherapie ersetzen können, wird derzeit klinisch erforscht.
Irinotecan-basierte Kombinationstherapie
Irinotecan ist ein Camptothecinderivat, das mittels Carboxylesterase zur eigentlichen zytotoxischen Wirksubstanz 7-Ethyl-10-Hydroxycamptothecin (SN-38) metabolisiert wird (46). Genetische Varianten in der Promotorregion des hepatischen UGT1A1-Enzyms können mit einem Glukuronidierungsdefekt für Irinotecan (inklusive der aktiven Metaboliten) assoziiert sein und mit einem erhöhten
Risiko für schwere Toxizitäten (Diarrhö, Neutropenie) einhergehen (19). Irinotecan zählt zu den aktivsten zytotoxischen Substanzen in der Therapie des fortgeschrittenen Kolonkarzinoms (46).
Die Kombination von Irinotecan mit 5-FU/Folinsäure in der primären Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms wurde in drei
randomisierten Studien untersucht (Tabelle 3) (10, 26, 38). In der US-
amerikanischen Studie wurden Patienten mit nicht chemotherapeutisch vorbehandeltem kolorektalen Karzinom entweder mit einer Bolusgabe von 5-FU/Folinsäure (Mayo-/NCCTG-Regime) oder einer Kombinationstherapie mit Irinotecan/5-FU/Folinsäure (Saltz-, IFL-Regime) oder mit Irinotecan als Monotherapie behandelt (38). In der europäischen V303-Studie wurde Irinotecan in Kombination mit einer protrahierten Infu-
sion von 5-FU (entweder de-Gramont-Schema oder AIO-Schema) dem gleichen 5-FU-Regime alleine gegenüber-gestellt (10). In der vor kurzem abgeschlossenen EORTC-Studie 40986 wurde das AIO-Schema mit oder ohne Irinotecan untersucht; neben der Toxizität ist bislang nur das progressionsfreie Überleben auswertbar, welches mit 8,5 gegenüber 6,5 Monaten signifikant zugunsten der Irinotecantherapie verlängert ist (26).
In der US-amerikanischen und europäischen V303-Studie zeigte sich, dass die zusätzliche Gabe von Irinotecan zu einer signifikant höheren Remissionsrate sowie zu einer signifikanten Verlängerung der Zeit bis zur Tumorprogression und der medianen Überlebenszeit der Patienten führt. Nach einer retrospektiven Analyse scheinen dabei besonders Patienten in einem guten Allgemeinzustand (Performance Status 0 nach ECOG) und mit günstigen prognostischen Parametern (Normwerte für LDH, Bilirubin, Leukozyten und Hämoglobin, Beteiligung von nur einem Organsystem) von einer solchen Kombinationstherapie gegenüber der alleinigen Therapie mit 5-FU/Folinsäure zu profitieren (21). So betrug die Überlebenszeit der Patienten, bei denen ein erhöhter LDH-Wert vor Therapiebeginn mit dem IFL-Regime festgestellt wurde, nur 10,7 Monate gegenüber 26,4 Monaten für Patienten mit normalen LDH-Serumwerten. Basierend auf diesen beiden Studien gilt die Kombination mit Irinotecan und 5-FU/Folinsäure derzeit als Referenztherapie in der Erstlinienbehandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms. Irinotecan sollte hierbei vorzugsweise mit einer 5-FU-Dauerinfusion kombiniert werden, da hierdurch eine geringere Toxizität als mit der Bolusgabe von 5-FU beobachtet wird (Dtsch Arztebl 2002; 99: A-292–294 [Heft 5]).
Oxaliplatin-basierte Kombinationstherapie
Oxaliplatin (Trans-L-[1R,2R-diaminocyclohexan]-oxalatoplatin) ist ein Diaminocyclohexan (DACH)-Derivat, das sich im Wirkmechanismus von Cisplatin in der Formation und sterischen Konfiguration reaktiver Platin-DNA-Addukte unterscheidet (5). Die wichtigsten limitierenden Nebenwirkungen einer längerfristigen Therapie mit Oxaliplatin sind kumulative neuropathische Symptome, insbesondere die periphere, kälteassoziierte sensorische Neuropathie. Die Wirksamkeit einer Oxaliplatin-basierten 5-FU/Folinsäure-Kombination in der Erstlinienbehandlung wurde in drei randomisierten Studien gegenüber
5-FU/Folinsäure geprüft (Tabelle 4) (8, 15, 17).
In zwei Studien wurde 5-FU als protrahierte Infusion entweder chronomoduliert oder nach dem de-Gramont-Regime verabreicht und im experimentellen Arm zusätzlich Oxaliplatin gegeben (8, 15). Es zeigten sich in beiden Studien signifikante Vorteile in der objektiven Remissionsrate und dem progressionsfreien Intervall zugunsten der Therapie mit Oxaliplatin, signifikante Unterschiede im Gesamtüberleben wurden nicht gefunden.
Die Kombinationstherapie mit Oxaliplatin führte aber auch zu einem häufigeren Auftreten von Neutropenie, Diarrhö und peripherer Polyneuropathie.
In einer weiteren randomisierten Studie wurde eine wöchentliche protrahierte Infusion von 5-Fluorouracil (modifiziertes AIO-Regime über vier Wochen) mit einer wöchentlichen Oxaliplatin-Gabe kombiniert und mit einer Bolusgabe von 5-FU/Folinsäure nach dem Mayo-/NCCTG-Regime verglichen (17). Auch hier führte die Behandlung mit Oxaliplatin zu einer signifikant höheren Remissionsrate und zu einer verlängerten Zeit bis zur Tumorprogression, die mediane Überlebenszeit war nicht signifikant verlängert (20,4 versus 16,1 Monate;
p = 0,15).
Kombination als Erstlinientherapie oder sequenzielle Behandlung?
Der Stellenwert einer Zweitlinienbehandlung beim kolorektalen Karzinom gilt als gesichert. Bei Patienten, die auf eine Chemotherapie mit
5-FU/Folinsäure nicht mehr ansprechen, gilt derzeit Irinotecan als Salvage-Therapie der Wahl.
In zwei randomisierten Phase-III-Studien konnte gezeigt werden, dass eine Monotherapie mit Irinotecan die Überlebenszeit gegenüber einer rein supportiven Behandlung oder einer 5-FU-Dauerinfusion bei gleichzeitiger Verbesserung beziehungsweise Erhaltung der Lebensqualität signifikant verlängert (6, 34). Hierbei scheint ein dreiwöchiges Therapieintervall hinsichtlich der Häufigkeit von schwerer Diarrhö gegenüber der wöchentlichen Applikation von Vorteil zu sein (13). Auch die Kombination einer 5-FU (Infusion)/Folinsäure mit Irinotecan oder Oxaliplatin zeigte in klinischen Phase-II-Studien nach dem Versagen von 5-FU/Folinsäure Wirksamkeit, die medianen Überlebenszeiten liegen im Bereich von 10 bis 12 Monaten (2, 9, 27, 33, 44).
Die Interimsanalyse einer kürzlich vorgestellten randomisierten Phase-III-Studie mit 459 Patienten zeigte für die Kombination von 5-FU (Infusion)/Folinsäure mit Oxaliplatin (FOLFOX4-Regime) nach dem Versagen einer Irinotecan-basierten Erstlinientherapie (IFL-Regime) eine Remissionsrate von 9,9 Prozent und eine mediane Zeit bis zur Tumorprogression (TTP) von 4,6 Monaten (32). Die Monotherapie mit Oxaliplatin wies dagegen in dieser Studie nahezu keine antitumorale Wirksamkeit auf (Remissionsrate 1,3 Prozent, TTP 1,6 Monate).
Die Kombination von Irinotecan mit Oxaliplatin scheint bei 5-FU-vorbehandelten Patienten angesichts der höheren Toxizität (Neutropenie, Diarrhö) keine Vorteile gegenüber den oben genannten Schemata zu bieten (33).
Die Frage, ob eine Kombinationstherapie unbedingt in der Erstlinienbehandlung eingesetzt werden sollte oder ob ein sequenzieller Einsatz der Substanzen (zum Beispiel Fluoropyrimidin gefolgt von einer Irinotecan- oder Oxaliplatin-basierten Therapie) eine gleichwertige Strategie darstellt, wird derzeit kontrovers diskutiert. Hierbei sollte berücksichtigt werden, dass in den beiden randomisierten Studien zur Kombinationstherapie von Irinotecan mit 5-FU/Folinsäure in der Erstlinientherapie 31 Prozent beziehungsweise 56 Prozent der zunächst nicht mit Irinotecan behandelten Patienten im weiteren Verlauf der Erkrankung Irinotecan erhielten. Der Anteil der Patienten, die Oxaliplatin in der Salvage-Therapie bekamen, war zwischen den Therapiearmen vergleichbar. Dennoch zeigte sich in beiden Studien ein signifikanter Überlebensvorteil für die Kombinationstherapie mit Irinotecan (Tabelle 3) (10, 38).
Vergleich der Kombination mit Irinotecan oder Oxaliplatin
Zwei Studien verglichen die Kombinationsbehandlung von 5-FU/Folinsäure mit Irinotecan oder Oxaliplatin (16, 43). Goldberg und Mitarbeiter stellten auf dem letzten Jahrestreffen der American Society of Clinical Oncology (ASCO) die Ergebnisse einer dreiarmigen Intergroup-Studie (N9741) mit 795 Patienten vor, die das IFL-Regime (Irinotecan in Kombination mit Bolus-5-FU) gegenüber einer protrahierten Infusion von 5-FU/Folinsäure mit Oxaliplatin (FOLFOX) oder der Kombination Oxaliplatin mit Irinotecan in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms prüfte (Tabelle 5) (16). Die Kombination von 5-FU/Folinsäure mit Oxaliplatin zeigte gegenüber dem IFL-Regime eine signifikante Überlegenheit hinsichtlich der Remissionsrate, der Zeit bis zur Tumorprogression und der medianen Überlebenszeit. Bei der Interpretation dieser Daten sollte allerdings berücksichtigt werden, dass:
- nur 17 Prozent der Patienten, die mit dem IFL-Regime behandelt wurden, eine effektive Salvage-Therapie mit Oxaliplatin erhielten (nicht zugelassenes Medikament in den USA), dagegen die Patienten des FOLFOX-Behandlungsarms nach Versagen der Erstlinientherapie in 52 Prozent Irinotecan bekamen;
- eine Bolusgabe (IFL-Regime) mit einer protrahierten Infusion von 5-FU (FOLFOX) in der Kombinationstherapie verglichen wurde.
Aufgrund dieser Studie wird sich wahrscheinlich auch in den USA die
in Europa seit längerem favorisierte 5-FU-Dauerinfusion in der Kombination mit Irinotecan oder Oxaliplatin durchsetzen.
Tournigand und Mitarbeiter berichteten über die Ergebnisse einer randomisierten Phase-3-Studie, in der 226 Patienten in der Erstlinientherapie mit einer protrahierten 5-FU-Dauerinfusion mit Folinsäure behandelt wurden und entweder zusätzlich Irinotecan (FOLFIRI) oder Oxaliplatin (FOLFOX) erhielten (Tabelle 5) (43). Im Falle einer Tumorprogression erfolgte entsprechend dem Studiendesign ein „cross-over“. Beide Therapiearme induzierten in der Erstlinienbehandlung Remissionsraten von über 50 Prozent und eine mediane progressionsfreie Zeit von 8,5 beziehungsweise 8,1 Monaten. Signifikante Unterschiede in der Toxizität ergaben sich hinsichtlich der Neurotoxizität und Neutropenie (erhöht bei FOLFOX) sowie Alopezie, Nausea und Stomatitis (erhöht im Irinotecan-Arm). Die Häufigkeit von Diarrhö war zwischen beiden Therapiearmen vergleichbar. Unter der Zweitlinientherapie mit FOLFOX sprachen 15 Prozent und unter FOLFIRI 4 Prozent der Patienten an; die mediane progressionsfreie Zeit für die Zweitlinientherapie war für das FOLFOX-Regime mit 4,1 gegenüber 2,5 Monaten für FOLFIRI etwas günstiger, jedoch statistisch nicht unterschiedlich. Die mediane Überlebenszeit seit Beginn der Erstlinientherapie war für beide Sequenzen der Behandlung mit 20,2 beziehungsweise 21,5 Monaten vergleichbar. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass mit einem konsequenten Einsatz der Substanzen Oxaliplatin beziehungsweise Irinotecan in der Erst- und Zweitlinien-Therapie die mediane Überlebenszeit der Patienten mit metastasiertem Dickdarmkarzinom deutlich verlängert werden kann.
Derzeitige Phase-III-Studien prüfen, ob die oralen Fluoropyrimidin-
basierten Prodrugs die Folinsäuremodulierte 5-FU-Dauerinfusion in der Kombination mit Irinotecan (EORTC-Studie 40015) oder Oxaliplatin (Studie der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie [AIO]) ersetzen können. Außerdem wird überprüft, ob der spezifische Cyclooxygenase Typ-2-(COX-2-)Inhibitor Celecoxib die antineoplastische Aktivität einer Kombinationstherapie weiter verbessern kann (EORTC-Studie 40015).
Sekundäre Resektion nach systemischer Chemotherapie
Durch die mit der Kombinationstherapie induzierte hohe Remissionsrate können zunehmend Patienten, bei denen initial keine kurative Resektion von Metastasen möglich war, sekundär eine komplette chirurgische Entfernung (R0-Resektion) der Metastasen erfahren (14). Wahrscheinlich trifft dies auf etwa 20 Prozent der Patienten mit einer oligotopen Metastasierung zu. Es sollte daher unbedingt bei jedem Patienten im Verlauf der Therapie geprüft werden, ob eine sekundäre Resektion von Metastasen möglich ist. Diese Resektion hat dann wahrscheinlich ein ähnliches kuratives Potenzial wie die primäre Resektion von Lebermetastasen (5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit etwa 25 Prozent).
Molekulare Ansätze in der Therapie
Aktuelle Therapiestrategien beim metastasierten kolorektalen Karzinom beinhalten unter anderem die Hemmung wachstumsfaktorvermittelter zellulärer Proliferations- und Differenzierungsprozesse und Konzepte zur Angiogenese-Inhibition (31).
Der gegen den „Epidermal Growth Factor (EGF)“-Rezeptor gerichtete chimäre Antikörper IMC-C225 (Cetuximab) führte bei 120 Patienten mit Tumorexpression von EGF-Rezeptor und Progression während einer irinotecan-basierten Therapie (mit oder ohne Fluoropyrimidin) unter Beibehaltung der gleichen Irinotecan-Therapie in 23 Prozent zu einer Tumorremission (Remissionsdauer: Median sechs Monate) (37). Häufigste Nebenwirkung war eine charakteristische aknoide Hauttoxizität. In einer weiteren Phase-II-Studie zeigte der Antikörper Cetuximab bei einem vergleichbaren Patientenkollektiv auch in der Monotherapie mit einer Remissionsrate von 11 Prozent eine moderate antitumorale Aktivität (36). Neben dem Antikörper IMC-C225 wird derzeit auch der Effekt eines humanisierten Anti-EGF-Rezeptor-Antikörpers (EMD72000) auf die Kombinationstherapie von 5-FU/Folinsäure mit Irinotecan beziehungsweise in der Monotherapie beim fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom geprüft (41, 42). Andere experimentelle Ansätze zur Inhibition der EGF-Rezeptor (EGFR)-assoziierten Signaltransduktion beinhalten spezifische niedermolekulare intrazellulär wirkende EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (zum Beispiel Gemfitinib oder Erlotinib) in der Mono- oder Kombinationstherapie (31).
In einer großen randomisierten Studie wurde ein wöchentliches 5-FU-Bolus/Folinsäure-Regime (Roswell-Park-Schema) mit oder ohne den auf den „Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)“-Rezeptor wirkenden Angiogenese-Inhibitor SU5416 in der Erstlinientherapie bei über 700 Patienten mit metastasiertem Dickdarmkarzinom geprüft. Die Interimsanalyse zeigte keinen Vorteil für die zusätzliche Gabe
des VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitors zur 5-FU/Folinsäure-basierten Chemotherapie (31). Andere Konzepte schließen Metalloproteinasen, Farnesyltransferasen oder Cyclooxygenase Typ 2 (COX-2) als therapeutisches Ziel ein. Der Stellenwert dieser neuen molekularen Ansätze und der molekularen Prädiktion des Tumoransprechens (unter anderem Thymidilatsynthase-, DPD-, Thymidinphosphorylase-Expression im Tumorgewebe) im Sinne einer individualisierten Therapie wird derzeit in klinischen Studien geprüft.
Algorithmus zur systemischen Therapie
Zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom schlagen die Autoren den in Grafik 2 gezeigten Algorithmus zur systemischen Therapie vor. Patienten, bei denen ein potenziell kurativer Behandlungsansatz durch sekundäre Resektion von Metastasen möglich erscheint, sollten eine Kombinations-Chemotherapie erhalten. Ebenso profitieren Patienten mit guten Risikofaktoren erheblich von einer Kombinationstherapie. Patienten in schlechterem Allgemeinzustand oder mit anderen Risikofaktoren sollten primär mit einer Monotherapie von 5-FU/Folinsäure behandelt werden. Hier kann alternativ der Einsatz von oralen Prodrugs erwogen werden. Dieses Vorgehen scheint gerechtfertigt, obwohl die Identifizierung der Risikogruppen nach dem in Grafik 1 gezeigten Prognosemodell bisher nur für eine 5-FU-basierte Therapie erfolgte (22).
Retrospektive Analysen mehrerer Studien sprechen für eine Übertragbarkeit dieser Prognosefaktoren auch auf die Kombinationstherapie mit Oxaliplatin oder Irinotecan (10, 15, 21). Für die Zweitlinientherapie stehen je nach primärer Therapie die auf 5-FU-basierende Kombinationstherapie mit Oxaliplatin oder Irinotecan, aber auch die Monotherapie mit Irinotecan zur Verfügung.

Manuskript eingereicht am 16. 9. 2002, revidierte
Fassung angenommen: 20. 11. 2002

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 705–714 [Heft 11]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit1103 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Udo Vanhoefer
Innere Klinik und Poliklinik (Tumorforschung)
Westdeutsches Tumorzentrum
Universitätsklinikum Essen
Hufelandstraße 55
45122 Essen
E-Mail: udo.vanhoefer@uni-essen.de
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