ArchivDeutsches Ärzteblatt43/1996Parvovirus-B19-Infektionen: Sind es nur harmlose Ringelröteln?

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Parvovirus-B19-Infektionen: Sind es nur harmlose Ringelröteln?

Dtsch Arztebl 1996; 93(43): A-2781 / B-2362 / C-2098

Schleuning, Michael

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LNSLNS Parvovirus-B19-Infektionen sind häufige Erkrankungen. 40 bis 60 Prozent der Bevölkerung weisen positive Immunglobulintiter auf. Die bekannteste durch Parvovirus B19 ausgelöste Erkrankung ist das meist harmlos verlaufende Erythema infectiosum, auch Ringelröteln genannt. Aufgrund eines ausgeprägten Tropismus für erythropoetische Vorläuferzellen kann dieses Virus bei Patienten mit verkürzter Erythrozytenüberlebenszeit und beim Föten lebensbedrohliche Erkrankungen auslösen. In jüngster Zeit mehren sich darüber hinaus Hinweise, daß dieses Virus bei immunsupprimierten Patienten persistieren kann und auch für nicht-hämatologische Krankheitsbilder, wie Hepatitis oder Myokarditis, verantwortlich ist.


Das humane Parvovirus B19 gehört zu der Gruppe der Parvoviridae (Grafik 1). Neben den Parvoviren gehören zu dieser Gruppe die Densoviren und die Adeno-assoziierten Viren (AAV). Beim Menschen sind bisher Parvovirus B19 und AAV nachgewiesen worden, wobei letzteres wahrscheinlich apathogen ist. Parvovirus B19 ist das kleinste bekannte humanpathogene DNA-Virus. Es besteht aus einsträngiger DNA (5 176 Nukleotide) sowie zwei Strukturproteinen (VP1 und VP2), die das Capsidprotein bilden. Zusätzlich kodiert die Virus-DNA für zwei regulatorische Proteine, die bei der Virusreplikation wichtige Aufgaben erfüllen. Wie alle Parvoviren ist auch Parvovirus B19 unbehüllt (3).


Pathogenese


Infektionsmechanismus
Parvovirus B19 hat einen ausgeprägten Tropismus für erythropoetische Vorläuferzellen, die es lytisch infiziert. Hierzu zählen BFU-E (burst forming unit erythroid), CFU-E (colony forming unit erythroid), Pronormoblasten und Normoblasten (9). Neuere Untersuchungen haben gezeigt, daß offenbar das Blutgruppen- P-Antigen als Rezeptor für Parvoviren fungiert (4). Menschen, denen das P-Antigen fehlt (Phänotypen P1k und p), scheinen resistent gegen Parvovirusinfektionen zu sein. Jedoch können auch megakaryozytäre oder myeloische Zellen von Parvovirus B19 befallen werden, was sich dann in einer Thrombozytopenie und/oder Neutropenie manifestiert.


Pathophysiologie
Infektionen mit humanem Parvovirus B19 werden in der Regel durch Tröpfcheninfektion erworben. Sie können aber auch durch Blut oder Blutprodukte übertragen werden. Parvoviren werden nämlich weder durch Detergenzverfahren (14, 19) noch durch Hitzesterilisation (15, 23, 29) ausreichend inaktiviert. Inwiefern neuere Virusinaktivierungsverfahren, wie die Anwendung von Nanofiltern, einen sicheren Schutz darstellen, kann derzeit trotz optimistischer In-vitro-Daten (5) noch nicht endgültig beurteilt werden. Schließlich kann die Infektion auch transplazentar von der Mutter auf den Föten erfolgen. Parvoviren führen binnen einer Woche zu einer ausgeprägten Virämie mit Infektion der erythropoetischen Vorläuferzellen. Diese werden praktisch gänzlich lysiert, so daß in der zweiten Woche post infectionem im peripheren Blut keine Retikulozyten mehr nachweisbar sind. Diese Retikulozytopenie hält meist etwa zehn Tage an und führt zu einer mehr oder weniger ausgeprägten Anämie (1). Die verschiedenen klinischen Bilder der Erkrankung sind zum einen auf die Aplasie der Erythropoese und zum anderen auf den immunologischen Status des Patienten zurückzuführen. Beim immunkompetenten Patienten bilden sich etwa zehn Tage nach Infektionsbeginn spezifische, neutralisierende, gegen VP1 und VP2 gerichtete IgM-Antikörper. Eine Woche später bilden sich IgG-Antikörper. Dadurch kann das Virus in aller Regel eliminiert werden, und 25 bis 30 Tage nach Virusinokulation erreichen die Hämoglobinspiegel wieder ihre Ausgangswerte (Grafik 2). Man nimmt derzeit an, daß sowohl das etwa zwei Wochen nach Infektionsbeginn auftretende typische Erythem als auch die häufig zu beobachtenden Arthralgien immunologisch ausgelöst werden.


Klinische Bilder
Das klinische Bild einer Infektion mit humanem Parvovirus B19 variiert je nach hämatopoetischer und immunologischer Ausgangslage des infizierten Patienten (Grafik 3).


Normalpersonen


Asymptomatische Erkrankung
Beim gesunden Erwachsenen verläuft die Parvovirusinfektion häufig asymptomatisch. Durch Studien an IgMpositiven Schwangeren konnte gezeigt werden, daß weniger als die Hälfte der infizierten Frauen symptomatisch wurden und ein Erythem oder Arthralgien entwickelten (6). In einigen Fällen wurden grippeähnliche Symptome beobachtet. Da die normale Überlebenszeit der Erythrozyten 120 Tage beträgt und die Infektion bereits nach drei Wochen durch die Bildung von Antikörpern eliminiert wird, verläuft die sich entwickelnde Anämie meist mild und wird von den Patienten nicht wahrgenommen.


Erythema infectiosum
Das Erythema infectiosum ist eine auch als Ringelröteln bekannte Kinderkrankheit und befällt typischerweise Kinder im Vorschulalter. Nach relativ milden und häufig nicht beachteten Prodromalsymptomen kommt es nach ein bis zwei Wochen zur Ausbildung eines typischen, meist juckenden Exanthems, das zunächst an den Wangen beginnt und die Nasen-Mund-Region ausspart (slapped cheek appearance). Das makulopapulöse Exanthem breitet sich über den ganzen Körper aus und befällt insbesondere die Streckseiten der Extremitäten sowie die Glutealregion und zeigt eine Tendenz zur zentralen Abblassung, so daß eine retikuläre Zeichnung entsteht (Abbildung). Gelegentlich können auch die Handinnenflächen und die Fußsohlen befallen sein. Das Exanthem blaßt nach einer Woche ab, kann aber nach physikalischer Hautreizung sehr rasch erneut auftreten. Meist besteht keine generalisierte Lymphadenitis. Allgemeinsymptome wie Husten, Kopfweh, Fieber, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Diarrhö und Arthralgien können auftreten, sind dann aber nicht sehr ausgeprägt.


Rheumatoide Verlaufsform
Während Kinder nur in zehn Prozent der Fälle unter Arthralgien oder arthritischen Beschwerden leiden, kommt dies bei Erwachsenen in bis zu 60 Prozent der Fälle vor. Dabei sind Frauen doppelt so häufig betroffen wie Männer. Die Arthropathie ist meist eine akute, symmetrische, periphere Polyarthritis und befällt die Metacarpophalangealgelenke (75 Prozent), die proximalen Interphalangealgelenke (75 Prozent), die Knie (65 Prozent), die Handgelenke (55 Prozent) und die Fußknöchel (40 Prozent). Die Symptomatik besteht in Schmerzen und Schwellung und klingt in der Regel nach wenigen Wochen ab. Bei einigen Patienten können die Symptome zum Teil jahrelang intermittierend fortbestehen (30). Ein Teil dieser Patienten mit chronischer Arthropathie erfüllt die Kriterien einer rheumatoiden Arthritis. Auch andere Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis wie Polyarteritis nodosa, Purpura Schönlein-Henoch, Kawasaki-Erkrankung, Stillistische Erkrankung und systemischer Lupus erythematosus wurden mit Parvovirus-B19-Infektionen in Zusammenhang gebracht. Die ätiologische Rolle von Parvo B19 ist bei diesen Erkrankungen aber nicht gesichert.


Seltene Krankheitsbilder
In einer kürzlich publizierten Studie konnte gezeigt werden, daß bei Kindern ein Teil der Fälle von non-A-, non-B-, non-C-Hepatitiden mit Parvovirus B19 assoziiert war (31). Beim Erwachsenen gibt es lediglich kasuistische Mitteilungen über Parvo-B19-assoziierte hepatische Dysfunktionen (27). Außerdem wurde gelegentlich über Fälle von Parvo-B19-assoziierter Myokarditis berichtet (16, 22). Auch bei einigen Fällen von idiopathischer thrombozytopenischer Purpura wird das Virus als auslösendes Agens angesehen (26).


Erhöhter Erythrozytenumsatz


Aplastische Krise
Bei Patienten mit hämolytischen Anämien, egal welcher Genese, führt der Befall der erythropoetischen Vorläuferzellen mit Parvovirus B19 und das damit verbundene Sistieren der Erythropoese zu einer lebensbedrohlichen aplastischen Krise (11). Aplastische Krisen wurden auch bei Eisenmangelanämien beobachtet. Bei diesen Krisen kommt es regelmäßig zu einem Abfall des Hämoglobins, und klinisch stehen die Symptome der Anämie im Vordergrund. Manchmal jedoch entwickelt sich auch eine Thrombozytopenie und/
oder Neutropenie. Normalerweise sind derartige aplastische Krisen durch die Bildung von spezifischen Antikörpern selbstlimitiert und nach ein bis zwei Wochen beendet. Im Knochenmark kommt es zu einem nahezu vollständigen Verlust der erythropoetischen Vorläuferzellen. Bei den wenigen verbliebenen Vorstufen finden sich häufig Riesenproerythroblasten. Bei Patienten mit hämolytischen Anämien wird die Inzidenz von Parvovirus-B19-assoziierten aplastischen Krisen auf zwei bis fünf Prozent pro Jahr geschätzt.


Hydrops fetalis
Parvovirusinfektionen können bei IgM-postiven, IgG-negativen Schwangeren transplazentar auf den Föten übergehen. Aufgrund der kurzen fetalen Erythrozytenüberlebenszeit während der ersten 20 Schwangerschaftswochen kann die Infektion zu einer schweren Anämie und Hypoxie des Föten führen. Man nimmt an, daß es dadurch sekundär zu einer schweren Herzinsuffizienz kommt, die wiederum zu Flüssigkeitsretention führt. Das Vollbild eines Hydrops fetalis ist dann gekennzeichnet durch Aszites, Pleuraergüsse und Hydramnion und führt nicht selten zu Spontanaborten.
Parvoviren können zusätzlich in fast allen fetalen Organen, einschließlich des Herzens, akut entzündliche Veränderungen hervorrufen (17, 18). Mißbildungen wurden jedoch nach Parvo-B19-Infektionen nicht gehäuft beobachtet. Infektionen jenseits des zweiten Trimesters verlaufen aufgrund der längeren Erythrozytenüberlebenszeit meist asymptomatisch. Die Inzidenz von akuten Parvo-B19-Infektionen während der Frühschwangerschaft liegt bei etwa vier bis fünf Prozent, muß jedoch bei Schwangeren, die häufig Kontakt zu Kindern im Vorschulalter haben (zum Beispiel Kindergärtnerinnen), höher angesetzt werden, insbesondere bei endemischen Ausbrüchen der Erkrankung. Bei bis zu zehn Prozent der infizierten Schwangeren kommt es zur transplazentaren Infektion mit Ausbildung eines Hydrops fetalis, der unbehandelt häufig zum Spontanabort führt. Schwangere, die Kontakt zu Kindern mit Ringelröteln haben, sollten deshalb unabhängig von Krankheitszeichen serologisch (25) untersucht werden, und bei Nachweis von spezifischen IgM-Antikörpern muß die fetale Entwicklung engmaschig durch Ultraschalluntersuchungen kontrolliert werden, um bei Ausbildung eines deutlichen Hydrops fetalis eine intrauterine Bluttransfusion durchführen zu können. Dies ist zur Zeit die einzige gesicherte, wenn auch risikoreiche, Therapiemaßnahme und bietet zudem den Vorteil, daß auch fetales Blut zur Diagnostik, für die Parvo- B19-PCR, gewonnen werden kann.


Immunsupprimierte Patienten


Chronische Anämie
Bei immunsupprimierten Patienten kann Parvovirus B19 persistieren und zu einer chronischen Anämie führen (12, 20, 28). Verläufe von bis zu zehn Jahren sind beschrieben (13). Als prädisponierende Faktoren wurden folgende Erkrankungen und Therapiemaßnahmen beschrieben: Thymusaplasie (Nezelof-Syndrom), Immundefizienz (zum Beispiel SCID), akute Leukämien, chronisch myeloische Leukämie, maligne Lymphome, myelodysplastisches Syndrom, Astrozytom, Wilms-Tumor, HIV-Infektion, systemischer Lupus erythematodes, Zytostatikatherapie, Organtransplantationen (11). Meist handelt es sich bei diesen chronischen Anämien um relativ milde Verlaufsformen, und auch die Parvovirus-B19-Konzentration im Blut ist deutlich geringer als zum Beispiel bei der aplastischen Krise. Der typische Ausschlag und Gelenkbeschwerden fehlen meist. Da bei dieser Patientengruppe ein Immundefekt vorliegt, ist es nicht verwunderlich, daß in der Regel keine spezifischen IgM-Antikörper nachgewiesen werden können. Dies wiederum erklärt auch, daß das Virus persistieren kann. Die Diagnose muß sich in diesen Fällen auf den Virusnachweis im Blut mittels PCR stützen (24). In Einzelfällen wurde auch bei Patienten ohne offensichtlichen Immundefekt eine chronische Parvo-B19assoziierte Anämie beobachtet (7). Die Therapie besteht in Bluttransfusionen und in der Verabreichung von Immunglobulinen (11). Dabei ist aber sicherzustellen, daß die verwendeten Blutpräparate einerseits nicht selbst kontaminiert sind und andererseits einen möglichst hohen, spezifisch gegen Parvovirus gerichteten IgGAntikörpertiter haben.


Organmanifestationen
Bisher wurde bei immunsupprimierten Patienten das Hauptaugenmerk auf die durch Parvo B19 verursachte chronische Anämie gerichtet (2, 8). Eigene Erfahrungen im Rahmen der autologen und allogenen Knochenmarktransplantation legen jedoch den Verdacht nahe, daß das Virus bei dieser Patientengruppe häufiger als bei immunologisch Gesunden innere Organe befallen kann. So konnten wir bei mehreren Patienten mit Hautexanthem (Abbildung) das Virus mittels PCR teils im Blut und teils in der Haut, bei einem Patienten mit Kardiomyopathie im Herzmuskel, bei einem Patienten mit Hepatitis in der Leber und bei einem Patienten mit hämolytisch-urämischem Syndrom in der Niere nachweisen. Die während eines Jahres beobachtete Inzidenz von Parvo-B19-Infektionen lag bei diesem Patientenkollektiv bei 17 Prozent und die mit Parvo-B19-assoziierte Mortalitätsrate bei sieben Prozent (eigene Beobachtung, zur Publikation eingereicht). Deshalb sollte bei immunsupprimierten Patienten mit ungeklärtem Organversagen immer auch eine Parvovirus-B19-Infektion ausgeschlossen werden, am besten durch PCR aus Biopsiematerial. Die Behandlung ist symptomatisch, jedoch kann ein Therapieversuch mit hochdosierten polyvalenten Immunglobulinen, wie bereits bei der chronischen Anämie beschrieben, unternommen werden.


Schlußfolgerungen
Da das klinische Spektrum von Parvo-B19-Infektionen, insbesondere bei Risikopersonen, nicht auf das Erythema infectiosum beschränkt ist, muß diese Infektion sehr ernst genommen werden. Zu den besonderen Risikogruppen zählen virusexponierte Frauen in der Schwangerschaft, Patienten mit hämolytischen Anämien und immunsupprimierte Patienten. Während bei den ersten beiden Risikogruppen die Diagnose meist serologisch gestellt werden kann, ist dies bei immunologisch kompromittierten Patienten nicht ausreichend. Daher sollten zusätzlich Blut und relevante Organe auf Parvo-B19-DNA mittels PCR untersucht werden. Eine spezifische antivirale Therapie besteht derzeit nicht. Bei Anämie und Hydrops fetalis steht die Transfusionstherapie im Vordergrund. Außerdem kann, besonders bei Organbefall, ein Therapieversuch mit hochdosierten polyvalenten Immunglobulinen unternommen werden. Stets sollte aber bedacht werden, daß das Virus die üblichen Inaktivierungsverfahren übersteht und daß damit beide Therapiemodalitäten auch potentielle Parvo-B19-Infektionsquellen beinhalten.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-2781–2784
[Heft 43]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über den Verfasser.


Anschrift des Verfassers:
Priv.-Doz. Dr. med. Michael Schleuning
Medizinische Klinik III
Klinikum Großhadern Ludwig-Maximilians-Universität
Marchioninistraße 15 81377 München

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