ArchivDeutsches Ärzteblatt12/2003Therapie des hepatozellulären Karzinoms

MEDIZIN

Therapie des hepatozellulären Karzinoms

Dtsch Arztebl 2003; 100(12): A-772 / B-654 / C-614

Dietrich, Christoph G.; Geier, Andreas; Tacke, Josef; Gartung, Carsten; Matern, Siegfried

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LNSLNS Zusammenfassung
Das hepatozelluläre Karzinom nimmt in der westlichen Welt an Inzidenz zu und stellt häufig ein therapeutisches Problem dar. Leberteilresektion und Lebertransplantation kommen nur für einen kleinen Teil der Patienten infrage, lokoregionäre Verfahren haben jedoch nur palliativen Charakter. Durch technische Verbesserungen, insbesondere im Bereich der Thermoablation, konnten in der letzten Zeit deutlich bessere Ergebnisse erzielt werden. Für metastasierte beziehungsweise weit fortgeschrittene Tumoren mit stark eingeschränkter Leberfunktion existieren medikamentöse Therapieoptionen, die unter weitgehender Wahrung der Lebensqualität eine progressionshemmende Wirkung entfalten. In der Übersicht werden die gegenwärtig erhältlichen Therapieoptionen und ihre Indikationen und Ergebnisse zusammengefasst. Insgesamt zeigt sich in differenzialtherapeutischen Überlegungen, dass nach sorgfältigem Staging eine multimodale Therapie die Behandlungsergebnisse verbessert.

Schlüsselwörter: Leberzellkarzinom, Leberzirrhose, multimodale Therapie, Therapiekonzept, Differenzialtherapie

Summary
Therapy of Hepatocellular Carcinoma
The incidence of hepatocellular carcinoma is increasing in the western world, and this type of carcinoma often represents a therapeutic challenge. Resection and transplantation remain feasible only in a small subgroup of patients, however, local ablative procedures only provide palliative care. Technical improvements especially in the field of thermoablation have led to significant survival benefits. For patients suffering from metastatic or extensive carcinoma with impaired liver function, several drug regimes maintain quality of life and decelerate
progression. In this review, current concepts of therapy and their indications are summarized. It is shown that careful staging of the tumour and subsequent multimodal therapy can improve the outcome of these patients.

Key words: hepatocellular carcinoma, liver cirrhosis, multimodal therapy, therapeutic concept, differential therapy


Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist in Südostasien und Afrika mit einer Inzidenz von bis zu 30 Fällen pro 100 000 Einwohner und Jahr endemisch und dort in einigen Regionen das häufigste Malignom (8). In Europa und den USA liegt mit 5 bis 13 Fällen pro 100 000 Einwohner und Jahr eine niedrigere Inzidenz vor (8), die neueren Daten zufolge jedoch zunehmend ist (8, 25).
Grunderkrankungen und Risikofaktoren für das HCC sind vor allem die virale Hepatitis B und C sowie die Leberzirrhose unterschiedlicher Ätiologie, die mit einem 35- bis 120fach erhöhten Erkrankungsrisiko einhergehen (46). Auch Hämochromatose-Patienten und Alkoholiker haben ein erhöhtes Karzinomrisiko, wohingegen sich ein HCC bei Patienten mit primär biliärer Zirrhose und Autoimmunhepatitis kaum häufiger als in der Normalbevölkerung entwickelt (86). Aflatoxin- und Thorotrast-induzierte Leberkarzinome haben heute in Mitteleuropa keine Bedeutung mehr.
Das Tumorstaging kann durch verschiedene Klassifikationssysteme erfolgen, die individuell unterschiedliche Schwerpunkte in der Einteilung setzen (Tabelle 1). Ein Algorithmus des gegenwärtig in der Praxis durchgeführten Screenings von Risikogruppen ist in der Grafik 1 wiedergegeben (2, 7, 11, 14, 20). Die weitere Diagnostik sonographisch entdeckter Leberherde wurde bereits kürzlich in einer Übersicht im Deutschen Ärzteblatt zusammengefasst (31).
Beim HCC handelt es sich überwiegend um Adenokarzinome, daneben kommt in circa 20 Prozent auch ein fibrolamelläres HCC (FL-HCC) vor. Dieser histologische Subtyp entwickelt sich vornehmlich in nichtzirrhotischen Lebern. Anekdotisch wird dieser Tumorart eine bessere Prognose zugeschrieben, die Daten hierzu werden jedoch kontrovers diskutiert (76). Möglicherweise ist dieser Prognoseunterschied durch die meist bessere Leberfunktion der Patienten mit FL-HCC und nicht durch ein unterschiedliches biologisches Verhalten der verschiedenen Tumortypen bedingt. Insgesamt ist die Überlebensdauer unbehandelter Patienten gering.
Eine Vielzahl von zur Verfügung stehenden Therapieformen (Tabelle 2) erschwert heute bei zusätzlich unübersichtlicher Studienlage die Auswahl der optimalen Therapie. Neue Verfahren, deren klinischer Stellenwert zum Teil noch ungeklärt ist, stehen nicht überall zur Verfügung. Die vorliegende Übersicht soll auf Grundlage der evidenzbasierten Medizin eine aktuelle Darstellung der verschiedenen Therapiearten bieten.
Chirurgische Verfahren
Die chirurgische Therapie (Resektion, Transplantation) stellt die einzige Möglichkeit einer kurativen Behandlung dar. Eine Resektion sollte nur erwogen werden, wenn die Leberfunktion befriedigend ist (Child-Pugh-Stadium A [45]) und es sich um einen singulären, möglichst peripheren Herd < 3 cm handelt. Bei größeren singulären Herden (> 5 cm) oder bis zu drei kleinen Herden jeweils < 3 cm werden bessere Ergebnisse mit einer Lebertransplantation (Ltx) erzielt (3-Jahres-Überlebensraten etwa 83 Prozent, 5-Jahres-Überlebensraten um 75 Prozent). Dieser Vorteil der Transplantation ist meist durch die schlechtere globale Leberfunktion bei fortgeschrittenerem HCC bedingt (5, 60, 65). Neuere Daten implizieren, dass auch Patienten mit Einzelherden bis 6,5 cm und drei Herden bis jeweils 4,5 cm einer Transplantation ohne Reduktion der Überlebenszeiten zugeführt werden können (99). Die durch den Organmangel bedingte Wartezeit bei der Transplantation verschlechtert aber die Resultate dieser Therapieform (54) und sollte durch perkutane Ablationsmaßnahmen bei einer Listenwartezeit von weniger als einem Jahr oder durch Resektion bei einer Listenwartezeit von länger als einem Jahr überbrückt werden (55). Die Lebendspende ist zusätzlich geeignet, die Überlebensraten bei Transplantation zu verbessern, insbesondere, wenn die Wartezeit auf Organe Verstorbener sieben Monate überschreitet (16, 88). Dem sollte, nicht zuletzt aus ethischen Gründen, ein sorgfältiges Staging zum Ausschluss eines extrahepatischen Tumorbefalls vorausgehen.
Beim fibrolamellären HCC werden allgemein bessere Resektionsergebnisse erzielt (24), vor allem bei aggressivem Vorgehen, das aber nur bei besserer Leberfunktionsreserve möglich ist (76). Eine Resektion großer Herde (> 5 cm) sollte unabhängig vom histologischen Typ nur bei nicht eingeschränkter Leberfunktion erfolgen, stellt aber im Einzelfall sicherlich eine Therapieoption dar, zumal ablative Therapiekonzepte bei solch großen Tumoren schwierig anzuwenden sind.
Generelle Risikofaktoren für ein Rezidiv nach Resektion oder Lebertransplantation sind in der Tabelle 3 dargestellt und häufig nicht beeinflussbar. Sie können jedoch helfen, die Operationsindikation besser zu definieren. Da lokal-ablative Therapien zum Teil ähnliche Überlebensraten erzielen wie die Leberteilresektion, nimmt letztere an Bedeutung ab. Allerdings gibt es nur eine nichtrandomisierte Studie, in der die Leberresektion direkt mit einer lokal-ablativen Therapie verglichen wird (98); hier waren beide Therapieformen gleichwertig hinsichtlich der Überlebensraten.
Resektionsergebnisse könnten in Zukunft eventuell durch präoperatives Downstaging mit selektiver Chemotherapie oder Chemoembolisation und konsekutiver R0-Resektion 6 bis 12 Monate danach verbessert werden. Hierzu gibt es aber erst wenige publizierte Daten aus kleinen Patientenkollektiven (61).
Eine viel versprechende Technik zum verbesserten Staging stellt der intraoperative Ultraschall dar. Bei geplanter Resektion kann damit das präoperative Staging überprüft werden, und zusätzlich entdeckte Herde können direkt intraoperativ mit Radiofrequenzablation oder anderen lokalen Ablationsstrategien therapiert werden. Hierdurch kann die Patientenauswahl für chirurgische Verfahren verbessert und eine stadiengerechtere Therapie ermöglicht werden, was letztlich die zum Teil unbefriedigenden Resektionsergebnisse optimiert (62).
Für Rezidive nach Resektion ist eine erneute Operation selten sinnvoll (64), eventuell bietet sich hier die Radiofrequenzablation als Standardmaßnahme an (66).
Lokale, perkutane Verfahren
Lokale, perkutane Verfahren (Tabelle 2) stellen gegenwärtig die besten Therapieoptionen bei weniger ausgedehnten, kurativ aber nicht sanierbaren Tumoren dar, wobei vor allem die Äthanolinjektion und thermoablative Maßnahmen verbreitet sind.
Die perkutane, ultraschallgesteuerte Äthanolinjektion (PEI) ist wenig invasiv und auch bei schlechtem Allgemeinzustand durchführbar (4 bis 7 Sitzungen je nach Größe des Tumors). In der Praxis werden je nach Leberreserve nur bis zu maximal 3 Herde < 3 cm behandelt; klare Daten hierzu liegen jedoch nicht vor (69). Einzelne Herde bis zu 5 cm Größe sind, bei guter Leberreserve, ebenfalls einer PEI zugänglich. Es gibt jedoch Hinweise, dass es aufgrund der multiplen Injektionen und entsprechend häufiger Tumorpassagen öfter zu Rezidiven, sowohl lokal wie auch im Zugangsweg durch „Needle Seeding“ kommen kann (34).
Trotz lokaler Therapie ist die Leberfunktion (Child-Pugh-Stadium) auch bei der PEI wichtig, da in einer Studie nur bei Patienten im Child-Pugh-Stadium A ein Überlebensvorteil erzielt werden konnte (73).
In Intubationsnarkose und mit multiplen Injektionen sind auch deutlich größere, singuläre Herde behandelt worden (52). Die Langzeitergebnisse (3-Jahres-Überlebensrate) waren dabei 57 Prozent bei vorhandener beziehungsweise 42 Prozent bei fehlender Tumorkapsel (51). Die laparoskopische PEI stellt bei oberflächlichen Tumoren durch geringere Invasivität bei maximaler Nekrose eine sinnvolle Alternative zur offenen PEI dar (71).
Bei der Radiofrequenzablation (RFA) (Abbildung 1) erfolgt die Tumorablation durch Hyperthermie. Diese wird über eine in den Tumor eingebrachte Sonde durch hochfrequenten Wechselstrom (460 bis 480 kHz) über Ionenreibung induziert und erzielt innerhalb eines Volumens von 2 bis 5 cm Durchmesser Temperaturen bis zu 110° C. In der Praxis werden maximal 3 bis 5 Herde bis 5 cm Größe behandelt. Grundsätzlich sind jedoch auch größere Herde mit neueren Sonden behandelbar. Durch die Entwicklung moderner, expandierbarer oder innen gekühlter Sonden konnte die Anzahl notwendiger Behandlungen deutlich reduziert (Herde bis 5 cm werden zum Teil in einer Sitzung behandelt) und die Rezidivrate halbiert werden (12, 30). Gefäßnahe Herde erfordern aufgrund der durch den Blutfluss verursachten Temperatursenkung eine längere Ablationsdauer, wohingegen Herde, die in der Nähe zu temperaturempfindlichen Organen (Magen, Darm) liegen, besonders vorsichtig und nur unter optimalen Kontrollbedingungen therapiert werden sollten. Beides stellt jedoch nach den Erfahrungen der Autoren mittlerweile keine absolute Kontraindikation für eine RFA dar. Zwerchfellnahe Herde können eventuell nach intraperitonealer NaCl-Infusion komplikationsarm behandelt werden (83). In Abhängigkeit von der klinischen Situation ist eine perkutane oder laparoskopische beziehungsweise offene Durchführung der RFA möglich (9, 21), wobei der laparoskopische Ultraschall bei subkapsulären Läsionen hilfreich ist (62, 77).
Therapieversager nach RFA können frühzeitig durch eine kontrastangehobene Schnittbilddiagnostik oder, im längeren zeitlichen Verlauf, durch eine fehlende Größenabnahme identifiziert werden. Das direkte Monitoring der RFA erfolgt am besten unter Schnittbildkontrolle (Computertomographie), da hier durch Kontrastmittelgaben der Ablationserfolg noch während der Intervention zuverlässig abgeschätzt werden kann und vor allem sonographisch schlecht zugängliche Regionen sicher dargestellt werden können. Die magnetresonanztomographische Überwachung ist ein viel versprechendes Verfahren, aber noch ungenügend standardisiert (91).
Gegenüber der PEI ist die RFA primär überlegen (100 Prozent versus 94 Prozent komplette Nekroseinduktion nach Behandlung, Abschluss der Behandlung in durchschnittlich 1,5 Sitzungen gegenüber 4 bei PEI). Langfristig jedoch hat dies noch keinen Einfluss auf die Rezidivrate nach einem Jahr (39). Hierbei ist jedoch zu bedenken, dass bei diesen Studien überwiegend ungekühlte oder nicht expandierbare Einzelsonden verwendet wurden. Bisherige Erfahrungen mit modernen RFA-Sonden sowie leistungsstarken Generatoren lassen aufgrund größerer Ablationsvolumina (57) zukünftig bessere Ergebnisse erwarten. In der Klinik der Autoren hat die RFA daher, auch wegen der besseren Steuerbarkeit und Verträglichkeit, die PEI weitgehend ersetzt.
Die Mikrowellenablation, die laserinduzierte interstitielle Thermotherapie und die MR-gesteuerte Kryotherapie stellen andere thermoablative Verfahren dar, die aber erst in wenigen Kliniken etabliert sind. Insgesamt ist aufgrund der technischen Entwicklungen im Thermoablationsbereich in onkologischen Zentren eine Ablösung der PEI als Standard der lokalen Ablationsverfahren zu erwarten. Einige Probleme der lokalen Verfahren sind allerdings nicht zu übersehen: Bei Herden, die größer als 3 cm sind, wurde bisher häufig nur eine unvollständige Koagulation erzielt. Dies hat höhere Lokalrezidivraten zur Folge. Technische Verbesserungen der Sondensysteme könnten hier Abhilfe schaffen. Das sonographische Monitoring der Koagulationen ist schwierig, schnittbildgesteuerte Ablationen ermöglichen hingegen eine präzisere Information über den Ablationserfolg. Eine Leberfunktionsreserve ist auch bei den lokalen Verfahren vonnöten und häufig limitierend (70).
Chemoembolisation
Für hypervaskularisierte Tumoren, wie sich das HCC häufig darstellt, ist
die transarterielle Chemoembolisation (TACE) (Abbildung 2) gut geeignet. Sie beruht auf dem Prinzip, dass das HCC im Gegensatz zum funktionellen Lebergewebe im Wesentlichen durch die Arteria hepatica versorgt wird. Voraussetzung ist aber auch hier eine gute Leberfunktion. Child-B- und -C-Patienten erleiden häufiger Komplikationen, sodass ein eventueller Überlebensvorteil durch Leberversagen wieder zunichte gemacht wird (95). Eine Pfortaderthrombose wird häufig als Kontraindikation angesehen, dies wird aber konträr diskutiert (75). Die TACE wird meist mit Lipiodol als Embolisat und Doxorubicin als Chemotherapeutikum durchgeführt. Günstig ist eine Tumorgröße < 4 cm und eine Lipiodolaufnahme > 75 Prozent. Ungünstige Prädiktoren sind eine postinterventionelle Tumorreduktion von weniger als 50 Prozent nach zwei Sitzungen (92). Möglicherweise kann auch das Muster der Lipiodolanreicherung im Tumor den Therapieerfolg voraussagen (79).
Insgesamt gibt es wenige prospektive Studien. In älteren Studien konnte TACE alleine keinen Überlebensvorteil erbringen (10, 74), wenngleich die Größenzunahme reduziert und die Tumorkontrolle damit verbessert wurde (10). Bei multiplen, großen Herden stellt die TACE häufig die einzige sinnvolle interventionelle Maßnahme dar (1), bei selektierten, inoperablen Patienten mit guter Leberfunktion wurde kürzlich eine höhere 2-Jahres-Überlebensrate nachgewiesen (63 Prozent versus 27 Prozent für unbehandelte Patienten [56]).
Eine zusätzliche orale, systemische Chemotherapie bietet erwartungsgemäß kaum Vorteile; obwohl die TACE-induzierte Nekrose postinterventionell größer bleibt, ist die Überlebensrate gleich (38). Eine Kombination der TACE mit PEI ist insbesondere bei kleinen Tumoren vorteilhaft (42, 71), sogar bei Tumoren bis zu 8 cm Größe wurde eine 5-Jahres-Überlebensrate von 47 Prozent berichtet (48). Zudem ist eine Verringerung der Rezidivhäufigkeit beobachtet worden (22).
Die präoperative TACE erlaubt insbesondere bei größeren Herden (> 5 cm) ein Downstaging, das die Rezidivrate sowohl bei der Resektion als auch bei der Transplantation reduziert (58). Die Tatsache, dass keine der Studien zur präoperativen TACE ein längeres Überleben zeigt, ist möglicherweise auf den Einschluss kränkerer Patienten in die TACE-Gruppe zurückzuführen. Grundsätzlich hat sich die TACE als palliatives Behandlungskonzept insbesondere größerer Läsionen in den letzten 20 Jahren etabliert und sollte frühzeitig, gegebenenfalls in Kombination mit perkutanen Thermoablationsverfahren oder auch medikamentösen Behandlungen, eingesetzt werden.
Radiotherapie
Eine externe Radiatio als einzige Therapiemaßnahme gilt als obsolet. Intraarterielles 131I-Lipiodol ist möglicherweise gleichwertig zur TACE, obwohl ein Überlebensvorteil bisher nicht nachgewiesen wurde (84). Diese Form der internen Radiatio, die besser verträglich als die TACE sein soll, ist auch die einzige, die in den DGVS-Leitlinien als strahlentherapeutische Option erwähnt wird (14).
Schwierigkeiten bei der internen Radiatio sind vor allem die unsichere Berechnung der in den Tumor verabreichten Dosis sowie die geringere Wirkung bei größeren HCC wegen zentraler Nekrosen. Letzteres lässt sich recht zuverlässig durch eine präinterventionelle Szintigraphie mit 99m-Technetium markiertem Albumin quantifizieren (36).
Medikamentöse Therapie
Systemische, medikamentöse Therapieformen werden vor allem bei metastasierten oder sehr ausgedehnten Tumoren angewendet. Kontraindikationen für lokoregionäre Verfahren beschränken eine Anwendung dieser Therapien häufig nicht.
Der Einsatz von Tamoxifen als Monotherapie beim fortgeschrittenen HCC wird kontrovers diskutiert. Einerseits zeigen ältere Studien einen Überlebensvorteil in der Behandlungsgruppe (23, 29, 59), andererseits waren diese Ergebnisse in großen Studien in jüngerer Zeit nicht reproduzierbar (15, 32, 85). Gründe für diese uneinheitlichen Ergebnisse könnten in der Patientenauswahl (Okuda-Stadium 3 tendenziell besser als Okuda-Stadien 1 bis 2), der verwendeten Dosis (40 bis 60 mg besser als 20 mg) oder der Studienart liegen (26). Zurzeit ist aufgrund der vorliegenden Daten eine Tamoxifen-Monotherapie allenfalls in hoher Dosierung bei final kranken Patienten zu begründen.
Die Gabe von Octreotid (zweimal 250 µg) erbrachte bisher in einer Studie einen Überlebensvorteil (43); das entsprechende Depotpräparat führte in einer weiteren Untersuchung zu einer Progressverzögerung (82), dies wurde in einer anderen Studie nicht bestätigt (100). Die deutsche HECTOR-Studie, ebenfalls mit dem monatlich zu verabreichenden Depotpräparat durchgeführt (30 mg/Monat i.m.), wird derzeit ausgewertet (3). Aktuelle kleinere Studien mit methodischen Mängeln (kleine Fallzahlen [87] oder retrospektive Auswertung [80]) sind bezüglich des Therapieeffekts widersprüchlich. Möglicherweise ist eine bessere Auswahl der Patienten erforderlich (zum Beispiel nach Bestimmung des Somatostatinrezeptorstatus [35, 81]). Die Autoren haben bei den eigenen Patienten, die mit Octreotid behandelt wurden, bisher überwiegend positive Erfahrungen im Sinne einer Progressverzögerung beziehungsweise eines Progressstillstands mit AFP-Abfall gesammelt.
Den unbefriedigenden Ergebnissen der Chemomonotherapien folgten zuletzt etwas bessere Ergebnisse mit Polychemotherapien: Cisplatin mit Interferon (PI) (18), zusätzlich Doxorubicin und 5-FU (PIAF) (49) sowie Etoposid mit Epirubicin (6) könnten in Zukunft bei Reproduzierbarkeit der vorliegenden Daten beim metastasierten HCC zusätzliche Therapieoptionen darstellen. Eine erfolgreiche Krankheitskontrolle im Sinne eines fehlenden Progresses konnte bei HCC-Patienten mit niedrigem AFP auch durch eine Monotherapie mit Epirubicin erreicht werden (78).
Allen getesteten Chemotherapien ist gemeinsam, dass die Toxizität insgesamt recht hoch ist und so die Lebensqualität signifikant reduziert wird. Zudem wurden alle Studien mit relativ kleinen Patientenzahlen durchgeführt. Ähnliches gilt für adjuvante/neoadjuvante Chemotherapiekonzepte. Eine Chemotherapie kann daher nur bei ausgewählten Patienten im Rahmen kontrollierter Studien empfohlen werden (14), zusätzlich sollte nach Ansicht der Autoren der zu erwartende Überlebensvorteil gegen die reduzierte Lebensqualität abgewogen werden.
Primär- und Sekundärprophylaxe
Die Behandlung der Grunderkrankung der Leber stellt die erste und wichtigste Prophylaxe einer malignen Lebererkrankung dar. Nach wie vor muss die Hepatitis-B-Impfung, durchgeführt zumindest in Risikokollektiven, als Grundmaßnahme der Prävention des HCC gelten.
Die Datenlage zur Primärprophylaxe durch die Gabe von Interferon bei Hepatitis-C-Patienten (niedrig dosiertes Interferon als Monotherapie) hat sich in letzter Zeit verbessert und lässt eine solche Therapieform bei Non-Respondern einer HCV-Therapie mit beginnendem zirrhotischem Umbau (Hochrisikokollektiv) sinnvoll erscheinen (4, 33, 40, 67, 68, 94). Bei histologisch voll ausgebildeter Child-A-Zirrhose kommt eine entsprechende Prophylaxe allerdings möglicherweise zu spät (11, 97). Ein prophylaktischer Effekt von Interferon beim Hepatitis-B-induzierten HCC scheint ganz zu fehlen (13).
Da Rezidive sowohl nach chirurgischen als auch lokalen ablativen Verfahren häufig sind, hat die Sekundärprophylaxe in der Therapie des HCC große Bedeutung hinsichtlich des Gesamttherapieerfolges. Retinoide, postoperativ nach HCC-Resektion verabreicht, reduzierten in einer Studie signifikant die Rezidivrate (27 Prozent versus 49 Prozent in der Kontrollgruppe nach im Mittel 38 Monaten [63]),
bislang gibt es aber keine weiteren Daten zu dieser Therapieform. Viel versprechende Ergebnisse nach der Tumorresektion wurden, allerdings in einem sehr kleinen Kollektiv, nach der Behandlung mit 131I-Lipiodol erzielt (47). Die aktive Immuntherapie (autologe Lymphozyten werden extrakorporal mit IL-2 und CD3-Antikörpern behandelt) ist ebenfalls noch zu wenig erprobt (93). Interferon ist möglicherweise als Adjuvans nach Resektion oder Ablation bei HCV-Patienten zur Verringerung der Rezidiventwicklung geeignet (37, 44).
Schlussfolgerungen
Charakteristisch für die zum Teil prekäre Datenlage bei der Therapie des HCC ist die Tatsache, dass in den gegenwärtig vorliegenden Leitlinien (Tabelle 4) keine evidenzbasierten Therapieempfehlungen vom Typ 1, kaum Typ-2- und nur wenige Typ-3-Empfehlungen enthalten sind. Die European Association for the Study of the Liver (EASL) stellt fest, dass aufgrund der vorliegenden Daten kaum allgemeine Empfehlungen zur Therapieentscheidung möglich sind (11). Dabei stellt sich als größtes Problem bei der Bewertung der Daten heraus, dass viele Studien wegen unterschiedlicher Patientenkollektive, Designs und Therapiemodifikationen nicht vergleichbar sind. In vielen Untersuchungen wurden jedoch Indikationen und Kontraindikationen für zahlreiche Einzeltherapien definiert, sodass individualisierte Therapieempfehlungen für alle Patientengruppen möglich sind. Nach Ansicht der Autoren sollten daher alle Patienten mit HCC (außer im Endstadium) behandelt werden. Zudem ist für die meisten Therapieformen ein Überlebensvorteil nachgewiesen worden. Ein prospektiver direkter Vergleich, insbesondere der lokal-ablativen mit den medikamentösen Therapien, liegt allerdings noch nicht vor. Eine medikamentöse Behandlung, die im fortgeschrittenen Stadium durchgeführt wird, bedarf noch der evidenzbasierten Untermauerung. Zurzeit ist allgemeiner Konsens, dass die lokal-ablativen den medikamentösen Verfahren überlegen sind und daher, wenn vom Staging her möglich, zuerst angewendet werden sollten. Ein sorgfältiges Staging ist also entscheidend für die richtige Wahl der Therapie und damit für die Maximierung des Therapieerfolgs. Dem steht gegenüber, dass die heute gängigen Staging-Einteilungen (Tabelle 1) aber nicht zu einer rationellen Differenzialtherapie geeignet sind. Das liegt zum einen daran, dass sie vor vielen Jahren entwickelt wurden, als das HCC in der Regel recht spät diagnostiziert wurde, sodass sie bei frühen Tumorstadien nicht die erforderliche Trennschärfe aufweisen (Okuda-Stadieneinteilung [72]). Ferner wird entweder die residuale Leberfunktion nicht berücksichtigt (TNM-Staging) oder die verwendeten Einteilungen wurden gar nicht zur Erfassung des Tumorstadiums entwickelt (Child-Pugh-Kriterien). Allen erwähnten Einteilungen, so auch dem neueren CLIP-Score (19), ist zudem gemeinsam, dass der Allgemeinzustand des Patienten nicht in die Berechnung eingeht.
Im Staging der Barcelona-Clinic Liver Cancer Group (BCLC) wird erstmalig der Versuch unternommen (53), durch Zusammenfassen von Tumorausbreitung (Okuda, TNM), Leberrestfunktion (Child-Pugh) und Einschätzen des Allgemeinzustandes mittels Performance Status (90) einen prognoserelevanten Score zu erstellen, der eine
stadiengerechte Therapie ermöglicht. Allerdings führt diese Einteilung zu monomodalen Therapieempfehlungen, und es wird noch nicht berücksichtigt, dass HCC-Patienten heute meist einer multimodalen Therapie, das heißt einer Ausnutzung verschiedener Therapiekonzepte, bedürfen (17).
In der Grafik 2 ist unter Berücksichtigung der aktuellen Literatur und in Anlehnung an ein Schema der BCLC-Studiengruppe (53) ein Algorithmus für die Differenzialtherapie dargestellt. Grundsätzlich gilt dabei, dass Patienten je nach Therapiekonzept im Rahmen multizentrischer Studien behandelt werden sollten, wenn dies möglich ist. Studienprotokolle aktueller Studien werden in Zukunft auf der Webseite der Arbeitsgemeinschaft Gastroenterologische Onkologie erhältlich sein (http://www.ruhr-uni-bochum.de/ago-dgvs/studien.htm).
Grundsätzlich ist die Durchführung einer Therapie selbst im fortgeschrittenen Stadium sinnvoll; diese sollte aggressiv interventionell und vor allem frühzeitig erfolgen. Neben dem korrekten und vollständigen Staging sind aber auch die Verfügbarkeit der Technik, die Erfahrung des einzelnen Zentrums mit dieser Technik, die vorhandene Leberrestfunktion und die Lebensqualität für die individualisierte Therapie bei Patienten mit einem hepatozellulären Karzinom entscheidend für die Therapiewahl (27).

Manuskript eingereicht: 28. 10. 2002, revidierte Fassung angenommen: 23. 12. 2003

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 772–782 [Heft 12]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit1203 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Carsten Gartung
Medizinische Klinik III der RWTH Aachen
Pauwelsstraße 30, 52057 Aachen
E-Mail: Carsten.Gartung@post.rwth-aachen.de
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