ArchivDeutsches Ärzteblatt12/2003Antikörper Alemtuzumab: Mehrere Therapieregime werden derzeit geprüft

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Antikörper Alemtuzumab: Mehrere Therapieregime werden derzeit geprüft

Dtsch Arztebl 2003; 100(12): A-797

Hübner, Karl

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LNSLNS Neben verschiedenen Kombinationen wird die
Eignung als Erstlinien-Therapeutikum untersucht.

Alemtuzumab (MabCampath®) ist der erste humanisierte monoklonale Antikörper mit einer Zulassung für die Behandlung der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL). Der Antikörper bindet selektiv an das CD52-Antigen, das auf jeder CLL-Zelle mit etwa 400 000 Molekülen vorkommt, und löst so die Lyse der Tumorzellen aus. Die Zulassung gilt derzeit für die rezidivierte und refraktäre B-CLL. Aktuelle Studien untersuchen zudem die Eignung des Antikörpers als Erstlinien-Therapeutikum, andere Therapieschemata eine Kombination mit Fludarabinphosphat und auch die subkutane Anwendung von Alemtuzumab.
Die Standard-Behandlung mit Alemtuzumab sieht an aufeinander folgenden Tagen die Gabe von drei, zehn und 30 Milligramm vor, gefolgt von dreimal wöchentlich 30 Milligramm über eine Dauer von vier bis zwölf Wochen. In einer Phase-II-Studie am Centre Hospitalier Lyon-Sud ist untersucht worden, inwieweit ein Erhaltungstherapieschema das Ergebnis verbessern kann.
Mit neuem Schema weniger Zytopenien
Hierzu wurden Patienten, bei denen infolge der Standard-Anwendung eine partielle Remission erzielt worden war, weiterhin mit Alemtuzumab behandelt. Die Häufigkeit der Gaben wurde hierbei gesenkt: zunächst erfolgte sie vier Wochen lang ein- bis zweimal wöchentlich, danach nur noch viermal je Monat. Eine Vergleichsgruppe wurde lediglich nach dem Standardschema (dreimal wöchentlich 30 mg) behandelt. Im Rahmen der Erhaltungstherapie wurde eine Responsrate von 80 Prozent erzielt (Vergleichsgruppe: 50 Prozent), die Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit betrug 9,5 Monate (sechs Monate), der Median der Überlebenszeit lag bei mehr als 11,5 Monaten (5,6 Monaten). Das neue Schema senkte – gegenüber der Vergleichsgruppe – außerdem die Häufigkeit der Zytopenien.
Eine Machbarkeitsstudie zur direkten Kombination von Fludarabinphosphat (Fludara®) und Alemtuzumab ist an der Universität zu Köln durchgeführt worden. Hier ging es um eine Zweitlinientherapie bei rezidivierten oder refraktären CLL-Patienten. Dabei wurden den Patienten vier Zyklen mit jeweils 30 mg/ m2/d Fludarabinphosphat und 30 Milligramm Alemtuzumab an drei aufeinander folgenden Tagen alle vier Wochen verabreicht.
Die Responsrate lag bei 86 Prozent. Obwohl es sich um mehrfach vorbehandelte Patienten handelte, wurde bei neun der 14 Patienten eine Komplettremission beobachtet. Die Nebenwirkungen traten vor allem bei der ersten Gabe von Alemtuzumab auf, erwiesen sich aber als moderat und handhabbar.
Besonderer Vorteil dieser Kombination: Die Infusion findet nur an drei Tagen im Monat statt, während die Patienten beim Alemtuzumab-Standard dreimal in der Woche zur Behandlung müssen. Zugleich kommt diese Kombinationstherapie gegenüber der bisherigen Standardanwendung mit einem Viertel der Antikörpermenge aus – „mit Vorteilen für die Verträglichkeit“, wie der Studienleiter, Prof. Andreas Engert (Universität Köln), betont.
Eine Phase-II-Studie hat eine CLL-Erstlinientherapie mit Fludarabinphosphat, gefolgt von einer konsolidierenden Behandlung mit Alemtuzumab, untersucht. Vier Monate lang wurde monatlich an fünf aufeinander folgenden Tagen Fludarabinphosphat intravenös gegeben (25 mg/ m2/d). Zwei Monate nach Abschluss dieser Chemotherapie wurden alle Patienten, deren Zustand stabil oder verbessert war, sechs Wochen lang dreimal wöchentlich intravenös mit 30 Milligramm Alemtuzumab behandelt.
Auch subkutane Injektion von Alemtuzumab
Um Infektionen vorzubeugen, erhielten diese Patienten zudem Trimethoprim-Sulfamethoxazol DS und Aciclovir. Unter den 39 Patienten, die den vollen Behandlungszyklus durchliefen, lag die Responsrate bei 92 Prozent, die vollständige Remission bei 36 Prozent. Bezogen auf die gesamte Patientenzahl zu Beginn der Studie, lag die Rate der vollständigen Remission bei 25 Prozent, die gesamte Responsrate bei 65 Prozent. Zwölf Patienten mussten während oder nach der Alemtuzumab-Therapie gegen Infektionen (Grad 3 oder 4) behandelt werden.
Ob Alemtuzumab im Rahmen der Konsolidierung auch subkutan verabreicht werden kann, untersuchte unter anderem eine Studie am Ospedale Niguarda Ca’ Granda in Mailand. Hierzu wurden zwölf CLL-Patienten, bei denen mit Fludarabinphosphat ein partieller Respons erzielt worden war, sechs Wochen lang dreimal wöchentlich bis zu zehn Milligramm Alemtuzumab subkutan injiziert. Zugleich wurden Aciclovir und Cotrimoxazol als Infektionsprophylaxe verabreicht.
Am Ende wiesen neun Patienten eine komplette Remission auf. Nebenwirkungen beschränkten sich vor allem auf fünf Fälle von Zytomegalie, die bei vier Patienten mit Ganciclovir erfolgreich behandelt werden konnte. Die Studie legt nahe, dass die subkutane Gabe von Alemtuzumab gut wirksam ist und zugleich das Ausmaß an Nebenwirkungen begrenzen kann.
Speziell mit der hämatologischen Erholung nach ebenfalls subkutaner Gabe von Alemtuzumab hat sich eine Multicenterstudie an Kliniken in Schweden und Großbritannien befasst. Hier waren 43 zuvor unbehandelte und 13 chemotherapie-refraktäre B-CLL-Patienten mit Alemtuzumab zwölf bis 18 Wochen lang behandelt worden. Die Responsrate in der zuvor unbehandelten Gruppe lag bei 87 Prozent (komplette Remission: 19 Prozent), in der Gruppe der bereits vorbehandelten refraktären Patienten bei 62 Prozent (komplette Remission: 31 Prozent).
Die Aufzeichnung der hämatologischen Parameter ergab, dass Grad-III/IV-Neutropenien und -Thrombozytopenien auftreten können, aber von kurzer Dauer und reversibel sind. Zuvor unbehandelte Patienten hatten etwa zwei Monate nach der ersten Behandlung wieder Normalwerte erreicht. Bei 86 Prozent der Patienten war keine Gabe von Wachstumsfaktoren notwendig.
Der Vorteil der subkutanen Applikation wird in einer geringeren Rate an infusions-assoziierten Nebenwirkungen – wie Schüttelfrost oder Hypotonie – gesehen. Derzeit prüft die CLL2H-Studie der Deutschen CLL-Studiengruppe die subkutane Applikation von Alemtuzumab bei fludarabinphosphat-refraktären CLL-Patienten (siehe auch unter www.dcllsg. de). Dr. med. Karl Hübner

Symposium von Schering Medoc anlässlich des Jahrestreffens der American Society of Hematology (ASH) in Philadelphia/USA
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