ArchivDeutsches Ärzteblatt12/2003Defibrotide: Schutz nach Knochen-marktransplantation

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Defibrotide: Schutz nach Knochen-marktransplantation

Dtsch Arztebl 2003; 100(12): A-798

Leinmüller, Renate

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LNSLNS Mikroangiopathien und Okklusion der Lebervenolen sind bei Patienten nach Knochenmark-transplantation gefürchtete Komplikationen mit erheblicher Mortalität. Die Letalitätsrate schwerwiegender Formen ist nach Phase-II-Studien durch den Einsatz von Defibrotide wohl um ein Drittel zu verringern; möglicherweise sind diese thrombotischen Ereignisse bei prophylaktischem Einsatz zu minimieren oder gar zu verhindern.
Defibrotide sei keine neue Substanz; es handele sich um ein Polydexyribonukleotid (niedermolekulare Einzelstrang-DNA), die – wie Heparin – aus intestinaler Schweinemukosa gewonnen wird, betonte Prof. Dietger Niederwieser (Leipzig). Seit 1986 wird das Produkt in Italien zur Injektion und seit 1992 in oraler Form zur Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit eingesetzt.
Die Wirkung beruhe auf den antithrombotischen, antiischämischen und profibrinolytischen Eigenschaften, die in den kleinen Gefäßen zum Tragen kommen – die Koagulationsparameter würden unwesentlich beeinflusst, erläuterte Prof. Paul Richardson (Boston). In vitro ist eine Schutzwirkung für die Endothelzellen vor toxischen Substanzen nachgewiesen. Zytostatika und Radiatio, aber auch inflammatorische Prozesse verursachen eine Schädigung der Endothelzellen, es kommt durch Thrombusbildung zum Verschluss.
Hepatorenales Syndrom
Bei Patienten nach Knochenmarktransplantation sind insbesondere die kleinen Lebervenen und auch Leberzellen betroffen; hier bewirken Fibrinformationen um und Thromben in den Venolen den Verschluss. Dies führt zum hepatorenalen Syndrom mit dem klinischen Bild des schmerzhaften Abdomens, Hepatomegalie, Flüssigkeitsretention, Aszites und Ikterus (ähnlich dem Budd-Chiari-Syndrom).
In ihrer schwerwiegenden Form führt diese so genannte hepatische VOD (veno-occlusive disease) zum Multiorganversagen und – selbst bei optimaler Intensivversorgung – in rund 90 Prozent der Fälle zum Tod. Versuche, diesem Geschehen durch Antithrombotika oder Fibrinolytika entgegenzuwirken, werden durch deren systemische Wirkung und die resultierende lebensbedrohliche Blutungsgefahr begrenzt.
Koagulationsparameter werden kaum beeinflusst
Auch wenn die Pathogenese der hepatischen VOD und die Wirkung von Defibrotide nicht aufgeklärt sind, scheint sich die Wirkung der Substanz auf die kleinen Gefäße zu beschränken, die Koagulationsparameter selbst werden nach Aussage von Richardson kaum beeinflusst. Vermutet wird eine Interaktion mit den Adenosin-Rezeptoren im Endothel, die zu einer Protektion dieser Zellen gegen toxische Effekte führen soll.
Das hepatische VOD tritt in seiner schweren Form – abhängig vom Allgemeinzustand, der Konditionierung und der zytotoxischen Therapie – bei zehn bis 60 Prozent der Patienten innerhalb des ersten Monats nach Knochenmarktransplantation auf. Erste Berichte über den Einsatz von Defibrotide bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie und schwerer hepatischer VOD mit Versagen von zwei Organen nach Knochenmarktransplantation lassen eine Ansprechrate um 30 Prozent vermuten. „Die umfangreichste Untersuchung in den USA bei 88 Patienten ergab eine mit 35 Prozent ähnlich hohe Überlebensrate 100 Tage nach Transplantation bei bemerkenswert niedriger Toxizität“, sagte Richardson.
Derzeit läuft deshalb eine prospektive Studie mit zwei Dosierungen (25 beziehungsweise 40 mg/kg/d), wobei der „harte Endpunkt“ einer Bilirubin-Konzentration von < 2,0 mg/dl als Komplettremission (CR) von 52 Prozent der 49 Patienten erreicht wurde; 47 Prozent überlebten den hundertsten Tag bei einer Behandlungsdauer von 20 Tagen. Tendenziell schien die Wirkung bei Kindern (63 Prozent CR) dabei stärker als bei Erwachsenen (48 Prozent CR) zu sein. Europaweit ist eine prospektive Studie gestartet worden, in der randomisiert gegen die Standardtherapie geprüft wird. Die Analyse wird Ende 2003 erwartet.
Nach einer Schweizer Untersuchung könnte Defibrotide auch prophylaktisch hilfreich sein: Keiner der 52 Transplantat-Patienten, die die Substanz erhalten hatten, entwickelte eine hepatische VOD. Prof. Tapani Ruutu (Helsinki) sprach sich deshalb für entsprechende Studien aus. Sein US-Kollege sieht einen potenziellen Nutzen im Rahmen der Sepsisbehandlung. Dr. Renate Leinmüller

Pressekonferenz „Defibrotide“ in Frankfurt/Main; Veranstalter: Gentium S.p.A. in Kooperation mit der European Blood and Marrow Transplant Group
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