Antivirale Therapie des Zoster: Frühzeitige Behandlung entscheidend für den Therapieerfolg

Zusammenfassung
Anhand neuer klinischer Daten wurde eine Aktualisierung der Therapieempfehlungen des Zoster aus dem Jahr 1997 vorgenommen. Die zurzeit in Deutschland zur antiviralen Behandlung des Zoster bei immunkompetenten Patienten zugelassenen Präparate Aciclovir (intravenös; oral), Brivudin (oral), Famciclovir (oral) und Valaciclovir (oral) sind bezüglich ihrer Wirksamkeit auf die kutanen Zosterläsionen nahezu gleichwertig. Klinische Studien weisen in Bezug auf die Dauer des zosterassoziierten Schmerzes (akuter Zosterschmerz und postzosterische Neuralgie) eine signifikant bessere Wirkung von Brivudin, Famciclovir und Valaciclovir im Vergleich zu Aciclovir (oral) aus. Für die orale Zostertherapie im Kindesalter ist nur Aciclovir zugelassen, weil klinische Studien fehlen. Entscheidend für den Therapieerfolg ist der frühzeitige Behandlungsbeginn innerhalb von 72 Stunden nach dem Auftreten der ersten Symptome. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Komplikationen ist auch zu einem späteren Zeitpunkt eine antivirale Behandlung zu empfehlen.

Schlüsselwörter: Zoster, antivirale Therapie, Virostatika, postzosterische Neuralgie

Summary
Antiviral Treatment of Herpes Zoster — Early Treatment Shortens Acute Phase of the Disease
The recommendations for the antiviral treatment of herpes zoster from 1997 have been updated on the basis of new clinical data. In Germany, aciclovir (intravenous, oral), brivudin (oral), famciclovir (oral), and valaciclovir (oral) are currently approved for the treatment of herpes. These drugs have similar efficacy on the cutaneous zoster lesions. Concerning the zoster-associated pain (acute zoster pain and postherpetic neuralgia) brivudin, famciclovir and valaciclovir proved to be significantly more effective than aciclovir (oral). Aciclovir is the only approved drug for the oral treatment of zoster in children and adolsecents due the lack of clinical trials. The efficacy of treatment depends on the start of medication within 72 hours after the onset of symptoms. Afterwards, the initiation of antiviral treatment is still recommended for patients at risk for a complicated course of zoster.

Key word: zoster, antiviral treatment, postherpetic neuralgia

Die Aktualisierung der Therapieempfehlung für die Behandlung des Zoster war Ziel der zweiten Konsensuskonferenz der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG) in Zusammenarbeit mit der Deutschen Vereinigung zur Bekämpfung der Viruskrankheiten e.V. (DVV). Die Aktualisierung der Therapieempfehlungen aus dem Jahre 1997 war durch neue Daten aus klinischen Studien erforderlich geworden. An den Beratungen nahmen Vertreter der Fachgebiete Dermatologie, Innere Medizin, Pädiatrie, Infektiologie, Anästhesie, Onkologie und Virologie teil. Außer der antiviralen Behandlung wurden auch Fragen der Diagnostik und Schmerztherapie diskutiert. Die Konferenz fand am 7. und 8. März 2002 in Erfurt statt.
Behandlungsziele
Ziel der antiviralen Behandlung des Zoster bei immunkompetenten Patienten ist die Verkürzung der akuten Krankheitsphase, gemessen an der Fiebersenkung, der Linderung des akuten Zosterschmerzes, am Stopp der Bläscheneruption, an der beschleunigten Abheilung der Hautläsionen und der Verhinderung der Narbenbildung. Ein weiteres wesentliches Behandlungsziel ist die Verhinderung beziehungsweise Verkürzung der Dauer der postzosterischen Neuralgie. Darüber hinaus soll möglichen Komplikationen wie zum Beispiel der kutanen und viszeralen Disseminierung bei Immunsupprimierten, der Augenbeteiligung, dem Befall des ZNS oder kranialer Nerven bei Patienten mit Zoster im Kopfbereich vorgebeugt werden.
Indikationen zur antiviralen Therapie und Therapiebeginn
Der Behandlungserfolg ist abhängig vom Zeitpunkt des Therapiebeginns (Textkasten). Daher sollte sofort beziehungsweise so rasch wie möglich innerhalb von 72 Stunden nach Beginn der Hautsymptomatik die Therapie eingeleitet werden. Ein späterer Therapiebeginn ist noch sinnvoll, solange frische Bläschen erkennbar sind, wenn Anzeichen einer viszeralen Ausbreitung bestehen, bei floridem Zoster ophthalmicus und Zoster oticus sowie generell bei Immunsupprimierten.
Solange noch Bläschen auftreten (dritter bis vierter Tag) ist täglich die Kontrolle durch den Arzt erforderlich.
Antivirale Zostertherapie
Zur antiviralen Behandlung des Zoster bei immunkompetenten Patienten sind in Deutschland für Erwachsene Aciclovir (intravenös; oral), Brivudin (oral), Famciclovir (oral) und Valaciclovir (oral) zugelassen (Tabelle). Diese Präparate sind bezüglich ihrer Wirksamkeit auf die kutanen Zosterläsionen als nahezu gleichwertig einzuschätzen (1, 3, 6, 11, 13, 17, 19). Klinische Studien weisen in Bezug auf die Dauer des zosterassoziierten Schmerzes (akuter Zosterschmerz und postzosterische Neuralgie) eine signifikant bessere Wirkung von Brivudin, Famciclovir und Valaciclovir im Vergleich zu Aciclovir (oral) aus. In ihrer Wirkung auf die Dauer der postzosterischen Neuralgie sind Brivudin, Famciclovir und Valaciclovir gleich wirksam.
Standardtherapie des Zoster bei immunsupprimierten Patienten ist Aciclovir, intravenös verabreicht. Zur oralen Behandlung von Patienten ab dem 25. Lebensjahr ist auch Famciclovir zugelassen (Dosierung siehe Tabelle) (12). Gegenwärtig liegen noch keine Erfahrungen in der Behandlung immunsupprimierter Patienten mit Valaciclovir und Brivudin (in der Dosierung von einmal 125 mg) vor.
Für die orale Zostertherapie im Kindes- und Jugendalter ist nur Aciclovir, das Virostatikum mit der schlechtesten Bioverfügbarkeit, zugelassen. Da bei oraler Anwendung die Bioverfügbarkeit maximal 20 Prozent beträgt, sollte möglichst nur intravenös behandelt werden. Wenn das nicht machbar ist, muss Aciclovir hoch dosiert (Tabelle) oder eine bislang nicht zugelassene Alternative gewählt werden. Zur Verfügung stehen:
- Brivudin (1 3 täglich 2 mg/kg KG, maximal 1 3 125 mg/Tag).
Für diese Dosis, die in etwa der Erwachsenendosierung entspricht, gibt es für Kinder und Jugendliche keinen Wirkungsnachweis! Ein solcher liegt aufgrund älterer Studien nur für die Dosierung von 15 mg/kg KG/Tag vor.
- Famciclovir (3 3 täglich 125 bis 250 mg, bei immunsupprimierten Jugendlichen bis 3 3 500 mg).
Da beide Präparate für Kinder nicht zugelassen sind, ist eine eingehende Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses und Aufklärung wie unter Studienbedingungen erforderlich (9).
Unter Valaciclovir können bei hohen Dosierungen Halluzinationen auftreten (5). Daher wird bis auf weiteres von Valaciclovir abgeraten.
Es ist notwendig, Voraussetzungen zu schaffen, die es ermöglichen, dass zukünftig auch Kinder am medizinischen Fortschritt teilhaben können. Dieses Ziel kann nur mit klinischen Studien erreicht werden. Die pharamazeutische Industrie ist aufgefordert, Studien zur Pharmakokinetik (für Valaciclovir bereits vorhanden) und Verträglichkeit der gegen Zoster wirksamen Virostatika bei Kindern und Jugendlichen nachzuholen und danach die Zulassung zu beantragen.
Die antivirale Behandlung des Zoster in der Schwangerschaft ist nur indiziert, wenn für die Schwangere die Gefahr von Komplikationen besteht. Eine Virusübertragung auf den Feten ist nicht zu befürchten (8). Die Therapie kann nur mit Aciclovir oder seinem Prodrug Valaciclovir erfolgen. In den Schwangerschaftsregistern des Herstellers für Aciclovir und Valaciclovir, die sich bisher auf mehrere tausend Frauen erstrecken, sind keine Fruchtschädigungen erfasst worden.
Schmerztherapie
Neben der antiviralen Behandlung muss bei auftretenden Schmerzen unverzüglich mit der Schmerztherapie begonnen werden, um einer Chronifizierung des Schmerzes vorzubeugen (9, 16). Der Dosisaufbau sollte konsequent nach Wirkung bis zur deutlichen Schmerzreduktion erfolgen. Für starke Opioide gibt es bei subjekti-
ver Verträglichkeit (Dosisaufbau bei gleichzeitiger Verordnung von Laxanzien!) keine Dosisbegrenzungen. Wird unter konsequenter Analgesie kei-
ne ausreichende Schmerzlinderung erreicht, ist frühzeitig ein Schmerztherapeut hinzuzuziehen. Die Behandlung sollte nach dem 3-Stufen-Schema der Weltgesundheitsorganisation (WHO) durchgeführt werden.
Additive Zostertherapie
Im Unterschied zur antiseptischen Lokaltherapie ist die topische Anwendung von Virostatika nicht zu empfehlen, da sie keinen Einfluss auf die Ausbreitung und Abheilung der Zostereffloreszenzen hat.
Eine zusätzliche hochdosierte Verabreichung von Steroiden verkürzt bei Erwachsenen die Phase des akuten Zosterschmerzes, bringt jedoch keinen therapeutischen Zugewinn bezüglich der postzosterischen Neuralgie (13, 14). Die Frage der Lokaltherapie des Zoster ophthalmicus mit Steroiden ist in Zusammenarbeit mit dem Augenarzt zu klären. Eine zusätzliche Gabe von Vitamin B oder Interferonen hat keinen therapeutischen Effekt.
Die seltenen bakteriellen Sekundärinfektionen werden in den meisten Fällen durch Staphylococcus aureus und Staphylococcus pyogenes verursacht. Wenn eine antibiotische Behandlung indiziert ist wie zum Beispiel bei immundefizienten Patienten, sollten immer Antibiotika gewählt werden, die gegen beide Erreger wirksam sind (staphylokokkenwirksame Cephalosporine, Aminopenicillin-b-Laktamasehemmer-Kombinationen). Im Kindesalter sollten wegen der Gefahr des Reye-Syndroms keine Salizylate verordnet werden.
Resistenzentwicklung
Die Resistenzentwicklung von VZV-Stämmen gegen Nukleosidanaloga hat bei immunkompetenten Zosterpatienten keine klinische Relevanz.
Von immunsupprimierten Patienten mit persistierenden Zosterläsionen unter Aciclovirtherapie sind resistente VZV-Stämme isoliert worden (7). Es handelt sich dabei um Viren mit veränderter Substratspezifität der Thymidinkinase, sodass ein oder alle der phosphorylierungspflichtigen Nukleosidanaloga unwirksam sind. In Anbetracht einer möglichen partiellen Kreuzresistenz kann bei Nichtansprechen auf eines der nukleosidanalogen Präparate zunächst auf ein anderes umgestellt werden: von Aciclovir/Valaciclovir auf Brivudin oder Famciclovir vsv. In kritischen Fällen sollte der Einsatz von Foscarnet-Natrium erwogen werden (2). (Zur Dosierung und zu Nebenwirkungen von Foscarnet-Natrium siehe Fachinformation Foscavir). Bei den sehr seltenen Varicella-Zoster-Virus-Stämmen mit Mutationen im Polymerase-Gen kann auch Foscarnet-Natrium unwirksam sein. Eine weitere Alternative bietet für diese Fälle Cidofovir. Für die Beurteilung einer möglichen Virusresistenz sind klinische Aspekte entscheidend, da die Resistenzbestimmung in vitro noch keine Routinemethode ist.

Teilnehmer der Konsensuskonferenz:
Prof. P. Wutzler, Jena; Prof. G. Gross, Rostock; Prof. H. W.
Doerr, Frankfurt; Prof. R. Engst, München; Prof. I. Färber,
Jena; Prof. U.-F. Haustein, Leipzig; Priv.-Doz. Dr. A. Sauerbrei, Jena; Prof. H. Schöfer, Frankfurt; Priv.-Doz. Dr. H. Scholz, Berlin; Prof. E. Stockfleth, Berlin; Prof. S. W. Wassilew, Krefeld; Prof. F. Weber, Senftenberg; Priv.-Doz. Dr. K.-D. Wutke, Mellrichstadt

Manuskript eingereicht am 27. 5. 2002, revidierte Fassung angenommen: 7. 1. 2003

Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 858–860 [Heft 13]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit1303 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Peter Wutzler
Institut für Virologie und Antivirale Therapie
Klinikum der Friedrich-Schiller Universität, Jena
Winzerlaer Straße 10, 07745 Jena
E-Mail: [e-mail]

Literatur

1. Beutner KR, Friedman DJ, Forszpaniak C, Andersen PL, Wood MJ: Valaciclovir compared with acyclovir for improved therapy of herpes zoster in immunocompetent adults. Antimicrob Agents Chemother 1995; 37: 1546–1553.

2. Breton G, Fillet AM, Katlama C, Bricaire F, Caumes E: Acyclovir-resistant herpes zoster in human immunodeficiency virus-infected patients: results of foscarnet therapy. Clin Infect Dis 1998; 27: 1525–1527.

3. Degreef H. Famciclovir Herpes Zoster Clinical Study Group: Famciclovir; a new oral antiherpes drug: results of the first controlled clinical study demonstrating its efficacy and safety in the treatment of uncomplicated herpes zoster in immunocompetent patients. Int J Antimicrob Agents. 1994; 4: 241–246.

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