ArchivDeutsches Ärzteblatt14/2003Kardiovaskuläre Manifestationsformen der Lyme-Borreliose: Therapeutische Situation im chronischen Stadium problematisch

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Kardiovaskuläre Manifestationsformen der Lyme-Borreliose: Therapeutische Situation im chronischen Stadium problematisch

Dtsch Arztebl 2003; 100(14): A-912 / B-767 / C-717

Scheffold, Norbert; Bergler-Klein, Jutta; Sucker, Christoph; Cyran, Joachim

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LNSLNS Zusammenfassung
Die Lyme-Borreliose ist die in Europa und Nordamerika am häufigsten durch Arthropoden übertragene Infektionserkrankung. Neben dermatologischen, neurologischen und ophthalmologischen Komplikationen sind kardiovaskuläre Manifestationsformen eher selten. Eine kardiale Beteiligung wird bei der Lyme-Borreliose in circa 4 bis 10 Prozent beobachtet. Zu den häufigsten Manifestationen der akuten
Lyme-Karditis zählen Reizleitungsstörungen sowie eine Perimyokarditis. Nachdem vereinzelt Spirochäten im Myokard von Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie gefunden wurden und eine erhöhte Seroprävalenz bei diesen Patienten in mehreren Studien nachweisbar war, erscheint ein kausaler Zusammenhang zwischen der Entstehung einer inflammatorischen dilatativen Kardiomyopathie und einer chronischen Borrelieninfektion möglich. Die eingeschränkte Sensitivität und Spezifität laborchemischer Testverfahren (ELISA, Westernblot, PCR) sowie deren mangelnde Standardisierung machen es notwendig, dass die Diagnose einer Lyme-Karditis durch eine synoptische Wertung von Anamnese, klinischen Befunden und Serologie gestellt wird. Während die Antibiotikatherapie im Frühstadium der Erkrankung zumeist eine vollständige Heilung herbeiführt, ist die therapeutische Situation im chronischen Stadium problematisch.

Schlüsselwörter: Lyme-Karditis, Borreliose, Kardiomyopathie, Myokarditis, Herzinsuffizienz, AV-Block, Vaskulitis

Summary
Cardiovascular Manifestations of Lyme Disease
Lyme-Borreliosis is the most common tick-borne multisystem infection in Europe and the United States. While dermatological, neurological and ophthalmological manifestations are quite common, cardiac involvement is rare. Heart involvement of Lyme disease occurs in about 4 to 10 per cent of patients with Lyme borreliosis. The most common manifestation is acute, self-limiting Lyme carditis, which manifests as transient conduction disorders of the heart, pericarditis and myocarditis. The isolation of spirochetes from the myocardium of patients with cardiomyopathy and a positive serology of these patients in several studies gave evidence that Borrelia burgdorferi might cause chronic heart muscle disease. Because of limited sensitivity and specifity of laboratory tests (ELISA, immunoblotting and PCR) the laboratory evidence should only be interpreted in conjunction with other clinical and diagnostic features. While the early stage of Lyme disease usually shows good response to antibiotic therapy, late manifestations constitute a therapeutic challenge.

Key words: Lyme disease, borreliosis, cardiomyopathy, myocarditis, heart failure, AV block, vasculitis


Die Lyme-Borreliose ist die häufigste durch Zecken übertragene Infektionserkrankung. Die Übertragung des 1983 entdeckten Erregers Borrelia burgdorferi findet in Mitteleuropa vor allem durch den Gemeinen Holzbock (Ixodes ricinus) statt. Die Erkrankungshäufigkeit wird in Österreich und Slowenien auf 120 bis 140 Fälle pro 100 000 Einwohner und Jahr geschätzt (53, 55). Die Prävalenz der Zeckendurchseuchung beläuft sich in Europa auf circa 20 Prozent (43).
Die Definition des Manifestationsspektrums umfasst Erkrankungen der Haut, des zentralen und peripheren Nervensystems und der Gelenke, selten auch des Muskel-, Bindegewebes sowie anderer Organe (48). Üblicherweise werden eine frühe lokalisierte (Stadium 1), eine disseminierte (Stadium 2) und eine persistierende Infektion (Stadium 3) unterschieden.
Die kardiale Manifestation der Lyme- Borreliose wurde erstmals 1980 durch Steere et al. beschrieben. Seither wird eine kardiale Beteiligung in 4 bis 10 Prozent (Nordamerika 2 bis 10 Prozent, Europa 0,3 bis 4 Prozent) der Fälle beobachtet (32, 49). Während bei der Borreliose beide Geschlechter ungefähr gleich häufig betroffen sind, überwiegt bei der Lyme-Karditis das weibliche Geschlecht (3:1) (42). Zu den Frühmanifestationen der Lyme-Karditis zählen in erster Linie atrioventrikuläre Überleitungsstörungen im Rahmen einer Perimyokarditis. Diese Erkrankungsformen sind überwiegend gut reversibel und haben eine günstige Prognose. Hingegen stellt die erst seit kurzem diskutierte Borrelien-assoziierte entzündliche Kardiomyopathie eine zwar sehr seltene, jedoch prognostisch ungünstige Spätmanifestation dar (38).
Akute Lyme-Karditis
Die häufigste kardiale Manifestation der Lyme-Borreliose ist die akute Lyme- Karditis. Nicht selten tritt sie isoliert auf und wird 4 bis 83 Tage nach Beginn des Erythema migrans beobachtet (33). In einer retrospektiven Analyse von 66 Patienten mit akuter Lyme-Karditis präsentierten sich 15 Prozent unter dem klinischen Bild einer Perikarditis (Perikardreiben, Perikarderguss, Rechtsherzversagen, EKG-Veränderungen). Eine Perimyokarditis lag in 8 Prozent vor. In 20 Prozent war bei der Röntgenuntersuchung des Thorax eine meist passagere Kardiomegalie mit Lungenstauung nachweisbar, eine klinisch relevante Linksherzinsuffizienz bestand in 17 Prozent (58). Die meisten Patienten mit akuter, Borrelien-assoziierter Perimyokarditis zeigen eine spontane Remission (57).
Die akute Lyme-Karditis manifestiert sich am häufigsten in Form passagerer AV-Blockierungen (Textkasten). Diese sind im Mittel 21 Tage nach dem klassischen Erythema migrans nachweisbar (30). Typischerweise werden fluktuierende Blockierungen auf AV-Ebene mit rasch wechselnder Ausprägung beobachtet (49). Bei einer AV-Überleitungszeit > 300 ms kommt es häufig zu einer Progredienz in höhergradige Blockierungen. Ein drittgradiger AV-Block tritt in bis zu 50 Prozent aller Patienten mit Lyme-Karditis auf (1). Die Überleitungsstörungen bilden sich allerdings in der Regel innerhalb von 6 Wochen spontan zurück. Bei der zitierten retrospektiven Studie waren persistierende AV-Blockierungen im Verlauf bei lediglich 8 Prozent der Patienten nachweisbar. Zeitweilig kann ein verlängertes PQ-Intervall (AV-Block I) nach durchgemachter Lyme-Karditis bestehen bleiben. Nur in seltenen Fällen besteht eine dauerhaft bradykarde Überleitungsstörung fort, sodass eine permanente Schrittmacherimplantation notwendig wird. Seltene rhythmologische Komplikationen umfassen infrahissäre Blockierungen, Vorhofflimmern (31) oder auch Vorhof- (52) und Kammertachykardien (60). Unspezifische Endstreckenveränderungen im EKG (ST-Senkungen, T-Negativierungen) werden häufig beobachtet.
Chronische Manifestation
Die Borrelien-assoziierte dilatative inflammatorische Kardiomyopathie ist eine sehr seltene Spätmanifestation der Lyme-Karditis. Erste Hinweise auf einen ätiologischen Zusammenhang zwischen dilatativer Kardiomyopathie (DCMP) und einer Borrelieninfektion gehen auf die frühen 80er-Jahre zurück (6, 50). Stanek gelang es 1990 erstmals, Spirochäten aus dem Endomyokardbiopsat eines Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie zu isolieren (Abbildung 2). In zahlreichen serologischen Untersuchungen konnte zudem bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie signifikant häufiger eine positive Immunreaktion gegen Borrelia burgdorferi im ELISA und Westernblot nachgewiesen werden (24, 42, 40, 47). Die zitierten Studien und Beobachtungen weisen auf einen möglichen Zusammenhang zwischen einer Infektion mit Borrelia burgdorferi und der Entstehung einer chronischen, dilatativen Kardiomyopathie in Einzelfällen hin. Der Erreger kann jedoch – wie bei anderen Myokarditis-Formen auch – in Spätstadien oft nicht mehr nachweisbar sein, sodass der endgültige Beweis einer ursächlichen Infektion zumeist nicht gelingt (4, 9, 38).
Weitere kardiovaskuläre Komplikationen
Kasuistisch wurde über eine Vaskulitis als Folge einer Infektion mit Spirochäten (Treponema pallidum beziehungsweise Borrelia burgdorferi) mehrfach berichtet (8, 34). Neben Aneurysmen im Bereich der Koronarien (18) und Hirnbasisarterien (35) lässt sich einer aktuellen finnischen Untersuchung zufolge ähnlich wie für die Chlamydien ein möglicher Zusammenhang zwischen einer Borrelieninfektion und der Entstehung einer koronaren Herzerkrankung in Einzelfällen herleiten (36). Die Studienlage hierzu erlaubt derzeit jedoch keine diesbezüglich abschließende Wertung.
Erst kürzlich wurde eine fulminante Mitralklappenendokarditis auf dem Boden einer Lyme-Karditis beschrieben. Hierbei handelt es sich um den ersten Einzelfallbericht einer Borrelien-assoziierten Endokarditis (7).
Diagnostik
Die Diagnosestellung einer Lyme-Karditis erfolgt anhand von Anamnese und klinischen Kriterien und ist bisweilen problematisch.
Die häufigste Erscheinungsform der Primärmanifestation, das Erythema migrans ist klinisch zwar eindeutig zu diagnostizieren (Abbildung 1), wird aber „nur“ von 58 bis 82 Prozent der Patienten bemerkt (57). Die Symptome der akuten Perimyokarditis hingegen sind meist unspezifisch: hierzu zählen Leistungsabfall mit Belastungsdyspnoe, Herzrasen und thorakale Schmerzen, eventuell ist ein Perikardreiben auskultierbar. Das basisdiagnostische Spektrum umfasst EKG/Holter zur Beurteilung von Endstreckenveränderungen (ST-Senkungen beziehungsweise T-Negativierungen) und Herzrhythmusstörungen sowie die Echokardiographie zur Quantifizierung von linksventrikulärer Pumpfunktion, Wandkinetik und Nachweis eines Perikardergusses.
Liegt der klinische Verdacht auf eine Lyme-Karditis vor, stehen Labortests zur Diagnosesicherung zur Verfügung.
Da eine Serokonversion innerhalb der ersten vier bis sechs Wochen zu
erwarten ist, wird in der Routinediagnostik als Screeningverfahren ein sensitiver ELISA (Grafik) zur Bestimmung Borrelien-spezifischer IgM- und IgG-Antikörper eingesetzt (zum Beispiel gegen Oberflächenantigene p22 und p39). Sensitivitäten und Spezifitäten der konventionellen Testkits schwanken jedoch erheblich (11, 28). Neben falschpositiven IgM-Antikörpererhöhungen (häufige Kreuzreaktionen bei Infektionen mit Treponema pallidum, Epstein-Barr-Virus, E. coli beziehungsweise Autoimmunerkrankungen, positiver Rheumafaktor) kann auch die frühdiagnostische Lücke aufgrund der nicht selten verzögerten Immunantwort zu einer Verunsicherung und damit Diagnoseverzögerung führen.
Eine negative Serologie schließt somit eine Frühinfektion nicht aus. Eine seronegative, chronische Lyme-Erkrankung ist hingegen äußerst selten. Das amerikanische Center for Disease Control and Prevention (CDC) empfiehlt deshalb als Referenzmethode zur Evaluierung eines positiven ELISA-Befundes die Analyse des Antikörperspektrum mit einem Westernblot (Zwei-Stufen-Schema, Grafik). Mit den Immunoblots können Spezifitäten von 95 bis 100 Prozent erzielt werden, allerdings fehlen derzeit allgemein gültige, standardisierte Kriterien zur Testdurchführung und Auswertung, was die Interpretation der Testergebnisse kompliziert (21). Darüberhinaus können auch nach bereits abgelaufener Infektion die immunologischen Titer zum Teil über Jahre persistieren und so die Interpretation der serologischen Befunde erschweren (23).
Während ein direkter Erregernachweis mittels kultureller Anzucht oder erregerspezifischem DNA-Nachweis in der PCR aus der Hautbiopsie beim Erythema migrans möglich ist, konnte sich die Myokardbiopsie bisher nicht in den diagnostischen Routinealgorithmus bei der Lyme-Karditis wie auch anderen Formen der Myokarditis einreihen. Zum einen ist die Probengewinnung und Aufarbeitung mit zahlreichen technischen Problemen verbunden (12), zum anderen sind die publizierten Daten zur histologischen Beurteilung nicht einheitlich und die kulturelle Anzucht von Borrelien bei vielen Organmanifestationen der Lyme- Borreliose generell sehr schwierig (11, 39, 41, 45). Durch die in den letzten Jahren entwickelten, modernen immunhistochemischen und molekularbiologischen Verfahren hat sich jedoch die Sensitivität bei der Beurteilung von Myokardbiopsien deutlich verbessert (26, 29, 39).
Gallium-Szintigraphie, Antimyosin-Szintigraphie (Indium-markierte monoklonale Antikörper) und zunehmend auch die Kernspintomographie können zusätzliche, nur im Gesamtbild zu bewertende Hinweise auf einen myokardialen Entzündungsprozess liefern (3, 20).
Symptomatischer und kausaler Therapieansatz
Da die Gefahr der Borrelieninfektion mit der Saugdauer der Zecke steigt und die Generationszeit der Spirochäten mit 6 bis 20 Stunden sehr lange ist, zählt eine rasche Entfernung der Zecke zu den wirksamsten Schutzmaßnahmen.
Therapeutisch kann ein symptomatischer und ein kausaltherapeutischer Ansatz unterschieden werden.
Hauptziel der symptomatischen Therapie ist die Behandlung einer
klinisch manifesten Bradykardie. Für Patienten mit einem AV-Block I bei
einem PQ-Intervall > 300 ms wird aufgrund der Gefahr höhergradiger Blockierungen eine Überwachung unter stationären Bedingungen empfohlen (8, 49). Passager kann bei Bradykardieneigung ein Therapieversuch mit Parasympatholytika oder Sympathomimetika unternommen werden (59), allerdings zwingt eine Progredienz der Überleitungsstörung in bis zu 35 Prozent zur Anlage eines passageren Herzschrittmachers (27, 58). Eine Analyse von van der Linde (58) ergab in lediglich 8 Prozent eine Persistenz höhergradiger AV-Blockierungen, was dann die Implantation eines permanenten Schrittmachersystems erforderlich macht. Aufgrund der hohen spontanen Remissionsrate ist deshalb von einer übereilten permanenten Schrittmacherimplantation abzuraten (56).
Bei chronischer Myokardschädigung im Sinne einer dilatativen Kardiomyopathie orientieren sich die medikamentösen Basismaßnahmen an der klassischen Herzinsuffizienztherapie mit ACE-Hemmer beziehungsweise Angiotensin-II-Rezeptorantagonist, Betablocker, Diuretika und Digitalis.
Ziel der Antibiotikatherapie ist die Elimination der Spirochäten (kausaltherapeutischer Ansatz). Nach den gängigen Therapieempfehlungen gilt Doxycyclin (200mg/d per os) bei der lokalisierten Frühinfektion als Antibiotikum der Wahl (22).
Alternativ sind Amoxicillin, Erythromycin oder Cefuroxim einsetzbar. Bei einem rechtzeitigen Therapiebeginn kommt es bei der lokalisierten Frühinfektion in mehr als 90 Prozent zu einer kompletten Ausheilung. Bei der disseminierten Infektion wird eine intravenöse Therapie bevorzugt mit Penicillin G, Cefuroxim oder Ceftriaxon empfohlen.
Bei der akuten Lyme-Karditis wird heute meist Ceftriaxon als Standardantibiotikum eingesetzt. Überwiegend wird eine Therapiedauer von zwei bis drei Wochen empfohlen. Nach der derzeitigen Studienlage ist die Effektivität dieser Therapie auf die Rückbildung der Reizleitungsstörungen allerdings nicht gesichert. Remissionsrate und Remissionszeitpunkt unterscheiden sich bei den antibiotisch Behandelten nicht signifikant von der Kontrollgruppe (8).
Dennoch wird bei der Lyme-Karditis mit isolierten Reizleitungsstörungen eine antibiotische Therapie vor allem auch im Hinblick auf einen positiven Einfluss auf andere Organmanifestationen der Lyme-Erkrankung empfohlen (54).
Die Studienlage zur antibiotischen Therapie bei der chronischen Kardiomyopathie als Spätmanifestation der Lyme-Karditis lassen bei entsprechender Indikationstellung einen positiven Einfluss auf den Krankheitsverlauf erkennen. So verglichen Seinost et al. (40) den Effekt einer hochdosierten Therapie mit Ceftriaxon (2 3 2 g/d) auf die linksventrikuläre Funktion bei 11 Patienten mit anamnestisch und serologisch gesicherter Borrelieninfektion gegenüber 35 Patienten mit „idiopathischer“ dilatativer Kardiomyopathie.
Bei Patienten mit Borrelien-assoziierter Kardiomyopathie war echokardiographisch in 84 Prozent (p< 0,05)
eine Normalisierung beziehungsweise Besserung der Ejektionsfraktion nachweisbar gegenüber 26 Prozent in der Vergleichsgruppe. Eine Besserung der Borrelien-assoziierten Kardiomyopathie nach antimikrobieller Therapie wurde auch von anderen Arbeitsgruppen berichtet (13, 61, 15), jedoch bei Patienten mit langjähriger dilatativer Kardiomyopathie in einer Analyse von Bergler-Klein et al. (2) nicht beobachtet.
Die Daten zur optimalen Tagesdosierung des auch hier bevorzugt eingesetzten Ceftriaxon sind uneinheitlich. Dattwyler et al (10) konnten keinen klinischen Vorteil bei einer Tagesdosis von 4 g/d erzielen, allerdings wurden im Vergleich zu einer Tagesdosis von 2 g/d häufiger Nebenwirkungen beobachtet.
Eine Verlaufsbeobachtung von 200 Patienten im Spätstadium einer Lyme-Erkrankung wies hingegen unter einer Hochdosistherapie mit
2 3 2g/d Ceftriaxon vor allem bei fortgeschritteneren Stadien eine bessere Ansprechrate auf (17, 40). Lediglich in Einzelfällen wurde auch bei sehr lang bestehender Borrelieninfektion über Teilremissionen unter intravenöser Cephalosporintherapie berichtet (2). Verschiedentlich wurde bei der chronischen Lyme-Borreliose, die sich therapierefraktär gegenüber Ceftriaxon beziehungsweise Penicillin erwies, eine klinische Besserung durch eine Kombinationstherapie mit Roxithromycin und Trimethoprim-Sulfmethoxazol erzielt (5, 14, 16, 19, 37).
Obgleich größere randomisierte Therapiestudien derzeit noch ausstehen, scheint nach der momentanen Datenlage allgemein akzeptiert, dass ein frühzeitiger Therapiebeginn entscheidend für eine Verbesserung der linksventrikulären Funktion ist (42). Bei lange bestehender chronischer Borrelien-assoziierter Kardiomyopathie hat sich der Krankheitsprozess möglicherweise durch sekundäre immunologische Reaktionen auf noch persistierende oder abgetötete Spirochäten „verselbstständigt“, sodass eine antibiotische Therapie nicht mehr erfolgsversprechend ist (2, 4).
Unter der Vorstellung einer positiven Beeinflussung inflammatorischer und autoimmuner Vorgänge wurden Steroide bei der akuten Lyme-Karditis mit AV-Überleitungsstörungen eingesetzt. Ein klinischer Vorteil hinsichtlich Remissionsrate und Zeitdauer bis zur Remission konnte allerdings in der Mehrzahl der Fälle nicht nachgewiesen werden (49, 56). Steroide können daher derzeit nicht generell empfohlen werden.
Schutzimpfung
1999 wurde in den USA ein erster Impfstoff gegen Borrelia burgdorferi eingeführt (LYMErix). Erste Studienergebnisse zeigen eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit (44, 51). Ein Impfstoff für die europäischen Borrelienspezies ist derzeit in Erprobung (25). Ob diese Präventivmaßnahme auch zu einer Reduktion der therapeutisch problematischen Spätmanifestationen der Lyme-Erkrankung führen wird, werden weitere Verlaufsbeobachtungen zeigen müssen.

Wir danken Herrn Prof. Dr. med. Gerold Stanek, Hygiene-Institut der Universität Wien, für seine wissenschaftlichen Anregungen.

Manuskript eingereicht: 21. 10. 2002, revidierte Fassung angenommen: 13. 1. 2003

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 912–920 [Heft 14]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit1403 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Norbert Scheffold
Medizinische Klinik I, Schwerpunkt Kardiologie
Klinikum Heilbronn
Akademisches Lehrkrankenhaus der
Universität Heidelberg
Am Gesundbrunnen 20–24
74078 Heilbronn
E-Mail: Norbert.Scheffold@Klinikum-Heilbronn.de
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