ArchivDeutsches Ärzteblatt15/2003Lipidsenkung: Ergänzende Strategien gesucht

POLITIK: Medizinreport

Lipidsenkung: Ergänzende Strategien gesucht

Dtsch Arztebl 2003; 100(15): A-966 / B-812 / C-758

Blaeser-Kiel, Gabriele

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LNSLNS Um das kardiovaskuläre Risiko zu senken, kommt es nicht
auf die prozentuale Cholesterinsenkung, sondern auf das
Unterschreiten eines kritischen Schwellenwertes an.

Enttäuscht ist Prof. Michael Brown (Dallas), Mitentdecker der LDL-Cholesterinrezeptoren und dafür mit dem Nobelpreis ausgezeichneter Vorkämpfer für eine konsequente lipidsenkende Therapie, über das unbefriedigende Management zur Reduktion kardiovaskulärer Komplikationen. In den USA würden weniger als 30 Prozent der Patienten, die davon profitieren könnten, mit einem Statin behandelt. In Europa werde das Verhältnis kaum besser sein – obwohl bereits vor zehn Jahren mit dem Ausgang der Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S-Studie) erstmals der klinische Beweis der Cholesterinhypothese an einem großen Patientenkollektiv angetreten worden sei.
Auf der Basis von 4S und weiteren großen Präventionsstudien unter Einsatz von Statinen wurden von den US-amerikanischen und europäischen Fachgesellschaften (an das individuelle Risiko angepasste) Zielwerte für die Senkung des LDL-Cholesterins formuliert. Bei Patienten mit klinisch manifester koronarer Herzkrankheit oder mit einem Diabetes mellitus sollten 100 mg/dl erreicht oder unterschritten werden, um den atherosklerotischen Prozess zum Stillstand zu bringen. Bestätigt wird diese Empfehlung durch Ergebnisse angiographisch gestützter Untersuchungen.
Die magische Grenze von 100 mg/dl ist durch das Ergebnis der „Heart Protection Study“ (HPS) ins Wanken geraten. Dabei handelt es sich um die umfassendste Untersuchung (n = 20 536), die je zu dieser Fragestellung durchgeführt wurde. Auch die Untergruppen seien so groß gewesen, dass sich daraus richtungweisende Schlussfolgerungen ableiten ließen, weist Studienleiter Prof. Rory Collins (Oxford/Großbritannien) auf die Sonderstellung von HPS hin:
- 13 379 Patienten mit koronarer Herzkrankheit (Myokardinfarkt, stabiler/instabiler Angina pectoris, Revaskularisation),
- 3 280 Patienten nach Schlaganfall/transienter ischämischer Attacke (davon 1 822 ohne KHK),
- 6 748 Patienten mit peripherer
arterieller Verschlusskrankheit (davon 2 706 ohne KHK),
- 5 963 Diabetes-Patienten (davon
3 985 ohne KHK).
Suche nach dem „optimalen“
Grenzwert
Eine weitere Voraussetzung war ein von den Hausärzten als nicht interventionsbedürftig erachtetes Lipidprofil (durchschnittliche LDL-Konzentration 130 mg/ dl). Durchschnittlich fünfeinhalb Jahre lang nahmen die Studienteilnehmer entweder Simvastatin oder Placebo ein. Trotz der niedrigen LDL-Ausgangswerte war im Verumkollektiv die Wahrscheinlichkeit für ein kardio- oder zerebrovaskuläres Ereignis beziehungsweise der Bedarf für koronare Interventionen (primärer Endpunkt) 24 Prozent geringer als in der Kontrollgruppe. Der protektive Effekt sei in allen Subgruppen gleichermaßen ausgeprägt gewesen, betont Collins. Das traf auch für Patienten zu, die in den bisherigen Statin-Studien unterrepräsentiert waren – wie Frauen (n = 5 082) und Senioren im Alter über 70 Jahren (n = 5 805).
Keinen Einfluss auf den prognoseverbessernden Effekt der Simvastatin-Therapie hatte außerdem der LDL-Ausgangswert. Von der Verringerung um durchschnittlich 40 mg/dl (etwa 30 Prozent) profitierten Patienten mit mittleren initialen LDL-Spiegeln von 141 mg/dl (n = 8 680), 123 mg/dl (n = 5 063) oder 103 mg/dl (n = 6 693) gleichermaßen. Das lasse vermuten, sagte Collins, dass es entweder keine untere Begrenzung für die Lipidsenkung gebe oder diese weit tiefer anzusetzen sei – möglicherweise zwischen 70 und 50 mg/dl – als bisher angenommen.
Das bedeutet aber auch, dass bei hohen LDL-Ausgangswerten der gewünschte Zielbereich durch die bisher effektivste Therapieoption nicht erreicht werden kann. Mehr als eine 30- bis 50-prozentige Senkung sei durch die Statine nicht zu schaffen, denn jede Dosisverdoppelung bringe nur jeweils einen zusätzlichen Gewinn von etwa sechs Prozent, beschrieb Prof. Michael Davidson (Chicago) die Beschränkung. Zur Optimierung sucht man daher nach neuen ergänzenden Strategien. Mehr oder weniger fortgeschritten ist die pharmakologische Entwicklung von
- Cholesterin-Veresterungshemmern,
- Cholesterinester-Transferproteinhemmern,
- Inhibitoren des mikrosomalen Transferproteins,
- intestinalen Gallensäuren-Transporthemmern und
- Inhibitoren der intestinalen Cholesterin-Resorption.
Bereits zugelassen ist mit Ezetimib der erste Cholesterin-Resorptionshemmer. Dabei handelt es sich um ein zu den Statinen komplementäres Wirkprinzip. Während Statine das in der Leber die Cholesterin-Synthese katalysierende Enzym HMG-CoA-Reduktase hemmen, vermindert Ezetimib durch Blockade von Transporterproteinen an den intestinalen Mukosazellen die Resorption von bilärem und mit der Nahrung zugeführtem Cholesterin aus dem Dünndarm.
Als optimale Tagesdosis von Ezetimib wurden 10 mg ermittelt. In den Phase-III-Monotherapiestudien ließ sich damit eine im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant stärkere LDL-Reduktion um durchschnittlich 17 Prozent erreichen – und zwar unabhängig von Alter und Geschlecht, kardiovaskulärer Anamnese beziehungsweise Risikoprofil oder Lipidausgangswerten. Gabriele Blaeser-Kiel

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