ArchivDeutsches Ärzteblatt15/2003Arzneimittelforschung an Schwangeren: Besonderer Schutz – aber kein Ausschluss aus der Forschung

THEMEN DER ZEIT

Arzneimittelforschung an Schwangeren: Besonderer Schutz – aber kein Ausschluss aus der Forschung

Dtsch Arztebl 2003; 100(15): A-970 / B-814 / C-760

Biller-Andorno, Nikola; Wild, Verina

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Schwangere sollten nach angemessener Aufklärung selbst über die Teilnahme an Studien entscheiden können. Foto: Markus Dlouhy/Das Fotoarchiv
Schwangere sollten nach angemessener Aufklärung selbst über die Teilnahme an Studien entscheiden können. Foto: Markus Dlouhy/Das Fotoarchiv
Eine differenzierte Diskussion über die Einbeziehung schwangerer Frauen in klinische Studien ist in Deutschland noch nicht im Gange.

Die medizinischen Kenntnisse über die Behandlung von Krankheiten während der Schwangerschaft sind in der Regel begrenzt. Zwar sind zahlreiche physiologische Veränderungen des schwangeren Metabolismus bekannt. Viele Arzneimittel sind jedoch nicht ausreichend in ihrer Wirkung auf den schwangeren Organismus erforscht. Andere werden wegen ihres teratogenen Potenzials nicht eingesetzt. Angesichts des relativ geringen Anteils Schwangerer und der Haftungsrisiken hat sich die Pharmaindustrie in den letzten Jahren zurückgehalten. Entsprechend häufig findet sich auf Beipackzetteln der lapidare Hinweis, dass das betreffende Medikament in Schwangerschaft und Stillzeit vorsichtshalber nicht eingenommen werden sollte, da nur unzureichende Erfahrungen vorlägen. In vielen Fällen wird sogar vor der Einnah-me während der Schwangerschaft gewarnt. Für die Praxis bedeutet dies: Schwangere werden zumeist mit großer Vorsicht aus einem Standardrepertoire an Medikamenten therapiert.
Der Rückzug auf bewährte Medikamente und die Zurückhaltung in der Erprobung neuer Therapieoptionen an Schwangeren sind durchaus verständlich. Einerseits hat der Thalidomid-(Contergan-)Skandal der 60er-Jahre Ärzte, Forscher und auch einen Teil der Schwangeren langfristig sensibilisiert. Andererseits sind klinische Studien an Schwangeren grundsätzlich ein komplexes medizinethisches Problem: Sind schwangere Frauen nicht zur Gruppe vulnerabler Personen zu zählen, denen eine Teilnahme an wissenschaftlichen Studien nicht zugemutet werden kann? Ist nicht auch der Embryo beziehungsweise Fetus Proband, der sein Einverständnis nicht geben kann? Häufig wird wegen dieser besonderen Umstände angenommen, Forschung an dieser Personengruppe sei grundsätzlich ausgeschlossen.
Doch die zurzeit unzureichende medizinische Wissensbasis ist in ethischer Hinsicht ebenfalls problematisch. So haben in einer französischen Studie 99 Prozent des untersuchten Kollektivs von 1 000 Frauen mindestens ein Rezept während der Schwangerschaft erhalten; im Durchschnitt wurden knapp 14 Medikamente pro Schwangerschaft verschrieben. In 80 Prozent dieser Medikamente standen keine durch Vorstudien an Tieren oder menschlichen Versuchspersonen gewonnenen Informationen zur Sicherheit der Einnahme in der Schwangerschaft zur Verfügung (1). Auf der anderen Seite kann die unsichere Datenlage hinsichtlich der Teratogenität bewirken, dass Schwangere auch auf notwendige therapeutische Maßnahmen lieber verzichten. Möglicherweise lassen sie aus Angst, einem Embryo in der Frühschwangerschaft durch Medikamenteneinnahme geschadet zu haben, Abtreibungen vornehmen (2). Eine restriktive Verschreibungspraxis kann außerdem zu unkon-trollierter Selbstmedikation führen. Zudem stößt das etablierte Behandlungsrepertoire rasch an seine Grenzen, etwa bei seltenen oder neu auftretenden Erkrankungen.
In den letzten Jahren ist daher das Argument in die Debatte eingebracht worden, dass Arzneimittelforschung an Schwangeren unter bestimmten Voraussetzungen nicht nur in Erwägung zu ziehen, sondern sogar geboten sei. Es sei nicht nur eine Frage der Gerechtigkeit, auch Schwangeren bestmögliche diagnostische und therapeutische Standards zukommen zu lassen; auch der Autonomie der Schwangeren, selbst über die Teilnahme an Forschungsprojekten zu entscheiden, müsse Rechnung getragen werden. Sowohl in den USA als auch in Europa sind in den letzten Jahren Richtlinien entwickelt worden mit der Absicht, Rahmenbedingungen für klinische Studien an Schwangeren zu definieren, die der Schutzwürdigkeit des besonderen Zustands der Schwangerschaft Rechnung tragen.
Im Anschluss an die gesellschaftspolitische Forderung, geschlechtsspezifische Unterschiede in der Arzneimittelforschung zu beachten, wurde in den USA seit Anfang der 90er-Jahre auf die Berücksichtigung von schwangerschaftsspezifischen Aspekten in der Arzneimittelforschung hingewiesen (3). So forderte das 1992 vom Institute of Medicine der National Academy of Sciences einberufene „Committee on the Ethical and Legal Issues Relating to the Inclusion of Women in Clinical Studies“, Forschung an Schwangeren zuzulassen (4). Seit den 70er-Jahren waren Schwangere als vulnerable und daher besonders schutzwürdige Gruppe von klinischen Studien in den meisten Fällen ausgeschlossen worden. Prinzipiell kamen Frauen im gebärfähigen Alter nicht für Studien der Phase I und II und nur unter bestimmten Voraussetzungen für Studien der Phase III in Betracht (5). Der Bericht des Komitees verwies aktuell auf die unzureichend erforschten Wirkungen von Pharmaka im schwangeren Organismus und die daraus resultierenden suboptimalen therapeutischen Möglichkeiten und argumentierte, Schwangere sollten nach angemessener Aufklärung selbst über die Teilnahme an Studien entscheiden können.
Kurze Zeit später überarbeitete die Food and Drug Administration (FDA) ihre zunächst sehr restriktiven Richtlinien und ließ nicht nur den Einschluss von Frauen im gebärfähigen Alter in klinische Studien zu, sondern ermöglichte auch die Teilnahme schwangerer Frauen im Fall lebensbedrohlicher Erkrankungen und schwangerschaftsspezifischer Krankheiten (6). Diese Beschränkungen wurden vom American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) infrage gestellt, das in seiner „ACOG Committee opinion“ von 1998 fordert, Schwangere auch in Studien zu nichtschwangerschaftsspezifischen Erkrankungen einzubeziehen (7). Dabei soll jedoch das Wohlergehen der schwangeren Frau und ihres Fetus stets Vorrang vor wissenschaftlichen Interessen haben.
Mittlerweile ist die Teilnahme von Schwangeren an klinischen Studien unter bestimmten Voraussetzungen zulässig. Im § 46.204 des US-amerikanischen Code of Federal Regulations, der 2001 überarbeitet worden ist, werden die Bedingungen für Forschung an Schwangeren juristisch festgelegt. Dazu zählen: ausreichende Vorversuche an Tieren und Nichtschwangeren, die eine Einschätzung des Risikos für die schwangere Frau und den Fetus erlauben; ein erwarteter direkter therapeutischer Nutzen für die Schwangere oder den Fetus beziehungsweise ein minimales Risiko für den Fetus, falls kein therapeutischer Nutzen für die Schwangere zu erwarten ist; die informierte Zustimmung der Schwangeren und der Verzicht auf finanzielle oder andere Anreize für die Beendigung einer Schwangerschaft (8). Im September 2001 haben FDA und das US-Department of Health and Human Services den Beginn einer Serie von klinischen Arzneimittelstudien angekündigt, die sich zunächst auf Medikamente konzentrieren, die bereits häufig in der Schwangerschaft eingenommen werden.
Informierte Zustimmung
Auch in Europa haben einige Länder sich der Debatte angenommen. In Norwegen hat das National Committee for Medical Research Ethics in Norway im Auftrag des Ge­sund­heits­mi­nis­teriums einen Bericht zum Thema Frauengesundheit verfasst. Die 2001 auf dieser Basis erarbeiteten Richtlinien fordern nicht nur die Einbeziehung beider Geschlechter in klinische Studien und die Analyse der Ergebnisse im Hinblick auf geschlechtsspezifische Unterschiede, sondern betonen darüber hinaus die Notwendigkeit, Frauen im gebärfähigen Alter und Schwangere einzu- schließen – Letztere, soweit es sich um Studien handelt, die für die Situation schwangerer Frauen wichtig sind (9).
Im Sommer 2001 veröffentlichte das Steering Committee on Bioethics des Europarats den Entwurf eines Zusatzprotokolls zur Konvention zu Menschenrechten und Biomedizin, der sich mit biomedizinischer Forschung befasst (10). Auch darin wird vorgeschlagen, Forschung an schwangeren und stillenden Frauen unter bestimmten Voraussetzungen zuzulassen. Die wichtigsten Auflagen lauten: informierte Zustimmung; potenzieller Nutzen für die schwangere Frau oder den Fetus oder zumindest für andere schwangere Frauen beziehungsweise Feten; die Unmöglichkeit, die Studie an nichtschwangeren Frauen durchzuführen; ein angemessenes Nutzen-Risiko-Verhältnis beziehungsweise ein minimales Risiko bei nichttherapeutischer Forschung. Dieses Zusatzprotokoll wird gegenwärtig den Mitgliedstaaten und Nichtregierungsorganisationen vorgestellt. Nach erneuter Diskussion im Steering Committee soll es der Parlamentarischen Versammlung des Europarats und schließlich dem Ministerrat vorgestellt werden.
In Deutschland ist bisher nur die Forderung nach verstärkter Einbeziehung von Frauen als Probandinnen in klinische Studien in einer breiteren wissenschaftlichen Öffentlichkeit diskutiert worden. Dabei wird zumeist die Frage der Kontrazeption als Voraussetzung für eine Studienteilnahme erörtert (11). Einige Konferenzen in den letzten
Jahren betonten geschlechtsspezifische Unterschiede und deren Bedeutung für Krankheitsbilder, Diagnostik und Therapie (12, 13). Die noch unzureichend umgesetzte Forderung, Frauen in die Arzneimittelforschung mit einzubeziehen, hat Bun­des­ge­sund­heits­mi­nis­terin Ulla Schmidt durch einen Appell an Arzneimittelhersteller im März 2002 bekräftigt (14). Die Frage der klinischen Forschung an Schwangeren hingegen ist in Deutschland bislang in relativ geringem Maße diskutiert worden.
Zu Recht werden schwangere Frauen besonders geschützt. In der Vergangenheit sind sie für moralisch höchst zweifelhafte Forschungsprojekte verwendet worden (15). Dennoch ist zu fragen, ob der besondere Status der Schwangeren und der Schutz des Ungeborenen einen kategorischen Ausschluss aus der Forschung bedeuten muss und ob eine zu große Vorsicht in eine Stagnation der Behandlungsperspektiven Schwangerer mündet. Denn eine Übertragung von Studienergebnissen an Versuchstieren, von gesunden Probanden oder nichtschwangeren Frauen auf Schwangere kann nur sehr eingeschränkt erfolgen.
Auch Arzneimittelinformationssysteme und Beratungszentren für Reproduktionstoxikologie können kontrollierte Studien nicht ersetzen, obgleich sie zweifellos wichtige ergänzende Elemente darstellen. So besteht zum Beispiel an der Medizinischen Hochschule Hannover seit 1994 ein Arzneimittelinformationssystem, das Rückmeldungen über Erfahrungen mit Medikamenten entgegennimmt und Fragen bezüglich der Teratogenität oder Embryotoxizität von Medikamenten, nach Therapiemöglichkeiten und nach Dosierungsangaben beantwortet (16). Auf europäischer Ebene existiert darüber hinaus das „European Network of Teratology Information Services“ (17).
Eine Diskussion zur Einbeziehung schwangerer Frauen in klinische Studien, wie sie in Deutschland noch aussteht, würde sich daher einzelnen Studientypen und der Frage nach angemessenen Rahmenbedingungen zuwenden. Voraussetzungen für die Teilnahme schwangerer Frauen an klinischen Studien müssten ebenso spezifiziert werden wie die Haftungsregelungen für fetale Schäden. Bedarf bestünde schließlich insbesondere an medizinethischer Begleitforschung, wobei unter anderem die Bedeutung der besonderen Beziehung zwischen Schwangerer und Fetus für eine Studienteilnahme oder die Bedingungen für eine freie und informierte Zustimmung in der Schwangerschaft genauer zu untersuchen wären (18). Die verstärkte Berücksichtigung schwangerer Frauen in klinischen Studien wird das grundsätzliche Dilemma nicht lösen, in dem sich der behandelnde Arzt befindet: Beim Einsatz von Arzneimitteln in der Schangerschaft handelt es sich in den meisten Fällen um eine Güterabwägung zwischen einer unterlassenen Behandlung und deren Risiko für Mutter und Kind und einer potenziellen Gefährdung des Kindes durch das Arzneimittel. Doch aktuelle und verlässliche Daten, die im Rahmen guter Studien gewonnen werden, können dazu beitragen, die Basis für diese verantwortungsvollen Entscheidungen zu verbessern.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 970–972 [Heft 15]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit1503 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Dr. phil. Nikola Biller-Andorno
Abteilung Ethik und Geschichte der Medizin
Universität Göttingen
Humboldtallee 36, 37073 Göttingen
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