ArchivDeutsches Ärzteblatt16/2003Klinische Studien: „Unmöglich“ gibt es nicht

THEMEN DER ZEIT

Klinische Studien: „Unmöglich“ gibt es nicht

Dtsch Arztebl 2003; 100(16): A-1044 / B-880 / C-824

Rheinberger, Paul

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LNSLNS Therapiestudien sind auch bei seltenen Erkrankungen notwendig – und durchführbar.
Die systematische Evaluation medizinischer Diagnose- und Therapieverfahren, beispielsweise durch die Bundesausschüsse der Ärzte und Krankenkassen (7, 8) oder den Medizinischen Dienst der Krankenkassen, betrifft häufig strittige Therapien. Der Forderung, die Wirksamkeit einer Therapie durch klinische Studien nachzuweisen, halten Befürworter und Anwender solcher Therapien häufig entgegen, ein Studiennachweis sei nicht möglich oder ethisch nicht vertretbar: Es handele sich um seltene Erkrankungen, sodass eine adäquate Stichprobenbildung unmöglich sei, oder der Charakter der Erkrankung lasse nur eine individuelle, eigens auf den Patienten zugeschnittene, nicht standardisierbare Behandlung zu.
Zur Definition einer „seltenen Erkrankung“ sind je nach Verlauf unterschiedliche Kennzahlen geeignet. Während bei chronischen Erkrankungen die Prävalenz die Bedeutung eines Leidens für die Gesundheit der Bevölkerung und den Ressourcenverbrauch gut charakterisiert, ist für potenziell heilbare Erkrankungen mit relativ kurzem Verlauf oder aber Erkrankungen mit infauster Prognose und foudroyantem Verlauf die Inzidenz aussagekräftiger. So verkürzt das bei Diagnosestellung metastasierte Pankreaskarzinom die Lebenserwartung so dramatisch, dass die Punkt- und selbst die Lebenszeitprävalenz unter die kumulative Inzidenzrate sinken können; ihre Angabe allein führt hier dazu, die Größenordnung des Problems zu unterschätzen. Hinzu kommt, dass beispielsweise bei onkologischen Erkrankungen die Intensität der Behandlung nicht gleichmäßig über die Zeit verteilt ist. Sie konzentriert sich auf die Zeit nach der Diagnosestellung und unmittelbar vor dem Tod. Die Prävalenz bildet daher in diesen Fällen auch den ökonomischen Aufwand schlecht ab. Für überlebende Tumorpatienten schließlich kann die Frage, ab welchem Zeitpunkt bei ihnen die Krankheit nicht mehr vorliegt, letztlich nur willkürlich beantwortet werden. Für solche Erkrankungen ist daher die Inzidenz die geeignetere Kennziffer.
Die Definition der „seltenen Erkrankung“ im Kontext der so genannten „Orphan-Drug“-Diskussion erfolgt nur anhand der Prävalenz. Die Europäische Union bezeichnet eine Erkrankung als selten, wenn weniger als 50 von 100 000 Personen daran leiden (23). Die Gesetzgebung der USA setzt die Grenze bei rund 70 von 100 000 (21). Ziel ist es, durch finanzielle Förderung, Gebührenbefreiung, wissenschaftliche Unterstützung und Marktexklusivität wirtschaftliche Anreize für die Entwicklung von Arzneimitteln für seltene Leiden zu setzen. Eine Abmilderung der methodischen Anforderungen an den Wirksamkeitsnachweis durch klinische Studien ist damit jedoch grundsätzlich nicht verbunden.
Orphan drugs: Anforderungen bleiben die gleichen
Für den Bereich der Onkologie sollte dagegen die Inzidenz zugrunde gelegt werden, vor allem weil eine kurative Behandlungsoption überwiegend nur zu Beginn der Behandlung zur Verfügung steht. Bei einer angenommenen Grenze der jährlichen Inzidenzrate von 50/100 000 wären lediglich Lungen-, Mamma- und Prostatakarzinome sowie kolorektale Karzinome keine seltenen Erkrankungen im Sinne dieser Definition. Dennoch sind insbesondere auch bei seltenen Erkrankungen Therapiestudien notwendig und machbar.
Wie sieht es nun in der deutschen Forschungs- und Versorgungsrealität aus? Bei den Studien zu seltenen onkologischen Erkrankungen der letzten Jahre handelt es sich oft um multizentrische, meist randomisierte klinische Studien von hohem methodischem Niveau, häufig durch öffentliche Forschungsgelder gefördert. Die Auflistung aktueller Studien in der Tabelle erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit und soll lediglich einen orientierenden Überblick verschaffen (10, 1720, 22). Diese Studien belegen, dass für sehr seltene Erkrankungen Forschungsverbünde sinnvoll und realisierbar sind. Dadurch können betroffene Patienten auch dann in Studien aufgenommen und Therapiestrategien überprüft werden, wenn in den einzelnen Zentren nur wenige Fälle diagnostiziert werden.
Eine numerische Fallzahl-Grenze für die Durchführbarkeit einer Therapiestudie ist schwer festzulegen. Wie aus der Tabelle hervorgeht, kann selbst bei Erkrankungen wie zum Beispiel dem Ewing-Sarkom mit jährlich nur rund 40 Neuerkrankungen und circa 25 Todesfällen pro Jahr in Deutschland eine methodisch anspruchsvolle, wissenschaftlich valide Therapieevaluation durchgeführt werden. In multizentrischen Gruppen sind pädiatrisch-onkologische Studien mit Erfassungsraten bis weit über 90 Prozent der Erkrankten berichtet worden (25). Beim Hodgkin-Lymphom des Erwachsenen erreicht die erfolgreichste Studiengruppe einen zwar niedrigeren, aber immer noch vollauf zufrieden stellenden Erfassungsgrad von aktuell 40 Prozent.
Klinisch relevanter Nutzen
Die häufig über mehr als 20 Jahre hinweg erarbeiteten Ergebnisse dieser Studiengruppen haben international erhebliche Beachtung gefunden, die Behandlung der Erkrankungen maßgeblich verbessert und therapeutische Standards begründet (25). Als beispielhaft können hier die weltweit anerkannte Studie der Deutschen Hodgkin-Lymphom-Studiengruppe (4, 15) oder für den Bereich der pädiatrischen Onkologie die europaweit angelegte Ewing-Sarkom-Studie (1, 9, 12) gelten. Dass auch bei extrem seltenen Erkrankungen durch konsequente Erfassung und Auswertung ein klinisch relevanter Nutzen erzielt werden kann, zeigt beispielhaft die Untersuchung pädiatrischer Keimstrangtumoren im Rahmen der MAKEI-Studie (5, 6, 13, 14) (54 Fälle in 20 Jahren): Hier konnte bewiesen werden, dass die intraoperative Eröffnung des Tumors – anders als bei Spontanruptur – entgegen bisheriger Meinung nicht mit einer schlechteren Prognose einhergeht (2).
Umdenken erforderlich
In den USA und europäischen Ländern – insbesondere im angelsächsischen Raum, in den Niederlanden und Skandinavien – ist die Notwendigkeit der systematischen Evaluation medizinischer Fragestellungen durch klinische Studien in der Fachöffentlichkeit ohne Einschränkungen akzeptiert. Von den Ergebnissen solcher Diagnostik- und Therapiestudien profitieren auch deutsche Patienten und die sie behandelnden Ärzte.
Wie die Erfahrung im Bundes­aus­schuss der Ärzte und Krankenkassen bei der Bewertung von Therapieverfahren seltener Erkrankungen zeigt, ist hierzulande teilweise ein Umdenken, teilweise eine höhere Akzeptanz erforderlich: Nur ein durch kontrollierte klinische Studien abgesicherter Wirksamkeitsnachweis ermöglicht es Patienten und Ärzten, Therapieoptionen im Sinne des allgemein anerkannten Stands der medizinischen Erkenntnisse unter Berücksichtigung des medizinischen Fortschritts nach § 2 Abs. 1 SGB V zu bewerten. Grundsätzlich können auch nur wissenschaftlich abgesicherte Therapieverfahren einen Leistungsanspruch gegenüber den Krankenkassen begründen. Gerade bei schweren, potenziell lebensbedrohlichen, aber seltenen Erkrankungen müssen neue Therapien möglichst im Rahmen großer multizentrischer Studien und in klinischen Krebsregistern evaluiert werden, da nur so ein Beweis der Wirksamkeit einer Therapie möglich ist. Je nach kurativer oder palliativer Fragestellung können zwar die methodischen Anforderungen an einen Wirksamkeitsnachweis unterschiedlich ausfallen. Der individuelle Heilversuch, mag er auch erfolgreich sein, trägt im Gegensatz zu einer methodisch einwandfreien Studie jedoch nicht zum Erkenntnisgewinn bei.
Öffentliche Förderung hat bisher den Aufbau entsprechender Studiengruppen ermöglicht. Auch in der Zukunft werden solche Initiativen, die nicht auf wirtschaftliches Interesse der Industrie hoffen können, nicht ohne öffentliche Gelder zu finanzieren sein. Das Bundesministerium für Bildung und Forschung (16) und die Deutsche Krebshilfe (3) haben hier in der Vergangenheit wesentliche Beiträge zur Verbesserung der Situation der Betroffenen geleistet. In Ländern wie Großbritannien oder den USA tragen auch der National Health Service oder Kran­ken­ver­siche­rungen wesentlich zur finanziellen Förderung von Therapieevaluationsstudien und Studien zur Versorgungsforschung bei.
Schutz der Patienten
Die hier am Beispiel der Onkologie dargestellten Überlegungen lassen sich für alle schweren seltenen Erkrankungen verallgemeinern: Die Seltenheit einer Erkrankung ist kein Argument gegen eine Behandlung in klinischen Studien. Auch bei seltenen Erkrankungen sollten Therapieentscheidungen auf einer gesicherten wissenschaftlichen Grundlage basieren. Daher sollte gerade auch aus ethischen Überlegungen zum Schutz der Patienten eine Behandlung, deren Nutzen bisher nicht belegt ist, ausschließlich im Rahmen qualitativ hochwertiger klinischer Studien durchgeführt werden (24, 11). Dies ist, wie die Beispiele zeigen, unter entsprechenden Rahmenbedingungen möglich.

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit1603 abrufbar ist.

Dr. med. Klaus-Peter Thiele
Kompetenz Centrum Onkologie
Medinischer Dienst der Kran­ken­ver­siche­rung Nordrhein
Düsseldorf

Dr. med. Paul Rheinberger
Dezernat Leistungsevaluation
Kassenärztliche Bundesvereinigung
Köln
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1.
Cotterill SJ, Ahrens S, Paulussen M, Jurgens HF, Voute PA, Gadner H, Craft AW: Prognostic factors in Ewing’s tumor of bone: analysis of 975 patients from the European Intergroup Cooperative Ewing’s Sarcoma Study Group. J Clin Oncol 2000; 18: 3108–3114. MEDLINE
2.
Schneider DT, Calaminus G, Wessalowski R, Pathmanathan R, Selle B, ternschulte W, Göbel U: Ovarian Sex Cord-Stromal Tumors in Children and Adolescents. J Clin Oncol (zur Publikation angenommen).
3.
Deutsche Krebshilfe: Geschäftsbericht 2001. Deutsche Krebshilfe. Köln 2001.
4.
Diehl V, Franklin J, Hasenclever D et al.: BEACOPP, a new dose-escalated and accelerated regimen, is at least as effective as COPP/ABVD in patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: interim report from a trial of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 1998; 16 (12): 3810–21. MEDLINE
5.
Göbel U, Schneider DT, Calaminus G, Haas RJ, Schmidt P, Harms D: Germ-cell tumors in childhood and adolescence. GPOH MAKEI and the MAHO study groups. Ann Oncol 2000; 11 (3): 263–71. MEDLINE
6.
Göbel U, Schneider DT, Calaminus G, Jurgens H, Spaar HJ, Sternschulte W, Waag K, Harms D: Multimodal treatment of malignant sacrococcygeal germ cell tumors: a prospective analysis of 66 patients of the German cooperative protocols MAKEI 83/86 and 89. J Clin Onco 2001; 19 (7): 1943–50. MEDLINE
7.
Hyperbare Sauerstofftherapie (HBO). Zusammenfassender Bericht des Arbeitsausschusses „Ärztliche Behandlung“ des Bundes­aus­schusses der Ärzte und Krankenkassen über die Beratungen der Jahre 1999 und 2000 zur Bewertung der Hyperbaren Sauerstofftherapie gemäß § 135 Abs. 1 SGB V. Geschäftsführung des Arbeitsausschusses „Ärztliche Behandlung“ des Bundes­aus­schusses der Ärzte und Krankenkassen, Köln 2000.
8.
Jung K, Gawlik C, Gibis B, Pötsch R, Rheinberger P, Schmacke N, Schneider G: Bundes­aus­schuss der Ärzte und Krankenkassen: Ansprüche der Versicherten präzisieren. Dtsch Ärztebl 2000; 97: A 365–70 [Heft 7]. VOLLTEXT
9.
Jürgens H, Exner U, Gadner H et al.: Multidisciplinary treatment of primary Ewing’s sarcoma of bone. A 6-year experience of a European Cooperative Trial. Cancer 1988; 61: 23–32. MEDLINE
10.
Kaatsch P, Spix J: German Childhood Cancer Registry – Annual Report 2002 (1980–2001). Jahresbericht 2002 (1980–2001) des Deutschen Kinderkrebsregisters. Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik, Universität Mainz 2002.
11.
Köbberling J, Gawlik CS, Abholz HH, Burkhard BB, Gaus W, Sehrt-Ricken UM: Beurteilung klinischer Therapiestudien: Mindeststandards für den Arbeitsalltag. Dtsch Ärztebl 1998; 95: A 1155–1160 [Heft 19].VOLLTEXT
12.
Paulussen M, Ahrens S, Dunst J et al.: Localized Ewing tumor of bone: final results of the cooperative Ewing’s Sarcoma Study CESS 86. J Clin Oncol 2001; 19: 1818–1829. MEDLINE
13.
Schneider DT, Calaminus G, Reinhard H, Gutjahr P, Kremens B, Harms D, Göbel U: Primary mediastinal germ cell tumors in children and adolescents: results of the German cooperative protocols MAKEI 83/86, 89, and 96. J Clin Oncol 2000; 18 (4): 832–9. MEDLINE
14.
Schneider DT, Wessalowski R, Calaminus G et al.: Treatment of recurrent malignant sacrococcygeal germ cell tumors: analysis of 22 patients registered in the German protocols MAKEI 83/86, 89, and 96. J Clin Oncol 2001; 19 (7): 1951–60. MEDLINE
15.
Sieber M, Tesch H, Pfistner B et al.: Rapidly alternating COPP/ABV/IMEP is not superior to conventional alternating COPP/ABVD in combination with extended-field radiotherapy in intermediate-stage Hodgkin’s lymphoma: final results of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group Trial HD5. J Clin Oncol 2002; 20 (2): 476–84. MEDLINE
16.
Situation der Krebsforschung und der Krebsregister in Deutschland. Antwort der Bundesregierung auf die Kleine Anfrage der Abgeordneten Ulrike Flach, Cornelia Pieper, Christoph Hartmann (Homburg), weiterer Abgeordneter und der Fraktion der FDP. Bundestagsdrucksache 15/378, Berlin 2003.
17.
Statistisches Bundesamt: Gesundheitswesen, Fachserie 12, Reihe 4, Todesursachen in Deutschland 1995. Stuttgart: Metzler-Poeschel 1997.
18.
Statistisches Landesamt Saarland: Morbidität und Mortalität an bösartigen Neubildungen im Saarland 1992 – Jahresbericht des Saarländischen Krebsregisters. Zitiert nach http://www.krebsinfo.de/ki/epidaten/tab719.html.
19.
Statistisches Landesamt Saarland: Morbidität und Mortalität an bösartigen Neubildungen im Saarland 1993 – Jahresbericht des Saarländischen Krebsregisters. Zitiert nach http://www.krebsinfo.de/ki/epidaten/tab719.html.
20.
Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Program Public-Use Data (1973–1999), National Cancer Institute, DCCPS, Surveillance Research Program, Cancer Statistics Branch, released April 2002, based on the November 2001 submission.
21.
The Orphan Drug Act vom 1. April 1983 zur Änderung des Federal Food, Drug and Cosmetic Act. Public Law 97–414 der Vereinigten Staaten von Amerika. Prävalenzbedingung eingefügt am 30. Oktober 1984 durch Public Law 98–551. Code of Federal Regulations – Title 21 – Food and Drugs Chapter I – Food and Drug Administration, Department of Health and Human Services Part 316 – Orphan Drugs http://www.fda.gov/orphan/oda.htm.
22.
Tumorregister München: Inzidenz- und Mortalitätszahlen aus dem Tumorregister München 1998. http://www.krebsinfo.de/ki/epidaten/pdf/inz1998.pdf; http://www.krebsinfo.de/ki/epidaten/pdf/mort1998.pdf
23.
Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden. Amtsblatt der europäischen Gemeinschaften vom 22. Januar 2000, L18/1 – L18/5.
24.
World Medical Association Declaration Of Helsinki. Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects. Adopted by the 18th WMA General Assembly Helsinki, Finland, June 1964 and amended by the 29th WMA General Assembly, Tokyo, Japan, October 1975, 35th WMA General Assembly, Venice, Italy, October 1983, 41st WMA General Assembly, Hong Kong, September 1989, 48th WMA General Assembly, Somerset West, Republic of South Africa, October 1996, and the 52nd WMA General Assembly, Edinburgh, Scotland, October 2000. Note of Clarification on Paragraph 29 added by the WMA General Assembly, Washington 2002. World Medical Association Document 17.C. http://www.wma.net/e/policy/17cnote.pdf
25.
Creutzig U, Henze G, Bielack St, Herold R, Kaatsch P, Klussmann JH, Graf N, Reinhardt D, Schrappe M, Zimmermann M, Jürgens H: Krebserkrankungen bei Kindern. Dtsch Ärztebl 2003; 100: A 842–852 [Heft 13]. VOLLTEXT
1. Cotterill SJ, Ahrens S, Paulussen M, Jurgens HF, Voute PA, Gadner H, Craft AW: Prognostic factors in Ewing’s tumor of bone: analysis of 975 patients from the European Intergroup Cooperative Ewing’s Sarcoma Study Group. J Clin Oncol 2000; 18: 3108–3114. MEDLINE
2. Schneider DT, Calaminus G, Wessalowski R, Pathmanathan R, Selle B, ternschulte W, Göbel U: Ovarian Sex Cord-Stromal Tumors in Children and Adolescents. J Clin Oncol (zur Publikation angenommen).
3. Deutsche Krebshilfe: Geschäftsbericht 2001. Deutsche Krebshilfe. Köln 2001.
4. Diehl V, Franklin J, Hasenclever D et al.: BEACOPP, a new dose-escalated and accelerated regimen, is at least as effective as COPP/ABVD in patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: interim report from a trial of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 1998; 16 (12): 3810–21. MEDLINE
5. Göbel U, Schneider DT, Calaminus G, Haas RJ, Schmidt P, Harms D: Germ-cell tumors in childhood and adolescence. GPOH MAKEI and the MAHO study groups. Ann Oncol 2000; 11 (3): 263–71. MEDLINE
6. Göbel U, Schneider DT, Calaminus G, Jurgens H, Spaar HJ, Sternschulte W, Waag K, Harms D: Multimodal treatment of malignant sacrococcygeal germ cell tumors: a prospective analysis of 66 patients of the German cooperative protocols MAKEI 83/86 and 89. J Clin Onco 2001; 19 (7): 1943–50. MEDLINE
7. Hyperbare Sauerstofftherapie (HBO). Zusammenfassender Bericht des Arbeitsausschusses „Ärztliche Behandlung“ des Bundes­aus­schusses der Ärzte und Krankenkassen über die Beratungen der Jahre 1999 und 2000 zur Bewertung der Hyperbaren Sauerstofftherapie gemäß § 135 Abs. 1 SGB V. Geschäftsführung des Arbeitsausschusses „Ärztliche Behandlung“ des Bundes­aus­schusses der Ärzte und Krankenkassen, Köln 2000.
8. Jung K, Gawlik C, Gibis B, Pötsch R, Rheinberger P, Schmacke N, Schneider G: Bundes­aus­schuss der Ärzte und Krankenkassen: Ansprüche der Versicherten präzisieren. Dtsch Ärztebl 2000; 97: A 365–70 [Heft 7]. VOLLTEXT
9. Jürgens H, Exner U, Gadner H et al.: Multidisciplinary treatment of primary Ewing’s sarcoma of bone. A 6-year experience of a European Cooperative Trial. Cancer 1988; 61: 23–32. MEDLINE
10. Kaatsch P, Spix J: German Childhood Cancer Registry – Annual Report 2002 (1980–2001). Jahresbericht 2002 (1980–2001) des Deutschen Kinderkrebsregisters. Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik, Universität Mainz 2002.
11. Köbberling J, Gawlik CS, Abholz HH, Burkhard BB, Gaus W, Sehrt-Ricken UM: Beurteilung klinischer Therapiestudien: Mindeststandards für den Arbeitsalltag. Dtsch Ärztebl 1998; 95: A 1155–1160 [Heft 19].VOLLTEXT
12. Paulussen M, Ahrens S, Dunst J et al.: Localized Ewing tumor of bone: final results of the cooperative Ewing’s Sarcoma Study CESS 86. J Clin Oncol 2001; 19: 1818–1829. MEDLINE
13. Schneider DT, Calaminus G, Reinhard H, Gutjahr P, Kremens B, Harms D, Göbel U: Primary mediastinal germ cell tumors in children and adolescents: results of the German cooperative protocols MAKEI 83/86, 89, and 96. J Clin Oncol 2000; 18 (4): 832–9. MEDLINE
14. Schneider DT, Wessalowski R, Calaminus G et al.: Treatment of recurrent malignant sacrococcygeal germ cell tumors: analysis of 22 patients registered in the German protocols MAKEI 83/86, 89, and 96. J Clin Oncol 2001; 19 (7): 1951–60. MEDLINE
15. Sieber M, Tesch H, Pfistner B et al.: Rapidly alternating COPP/ABV/IMEP is not superior to conventional alternating COPP/ABVD in combination with extended-field radiotherapy in intermediate-stage Hodgkin’s lymphoma: final results of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group Trial HD5. J Clin Oncol 2002; 20 (2): 476–84. MEDLINE
16. Situation der Krebsforschung und der Krebsregister in Deutschland. Antwort der Bundesregierung auf die Kleine Anfrage der Abgeordneten Ulrike Flach, Cornelia Pieper, Christoph Hartmann (Homburg), weiterer Abgeordneter und der Fraktion der FDP. Bundestagsdrucksache 15/378, Berlin 2003.
17. Statistisches Bundesamt: Gesundheitswesen, Fachserie 12, Reihe 4, Todesursachen in Deutschland 1995. Stuttgart: Metzler-Poeschel 1997.
18. Statistisches Landesamt Saarland: Morbidität und Mortalität an bösartigen Neubildungen im Saarland 1992 – Jahresbericht des Saarländischen Krebsregisters. Zitiert nach http://www.krebsinfo.de/ki/epidaten/tab719.html.
19. Statistisches Landesamt Saarland: Morbidität und Mortalität an bösartigen Neubildungen im Saarland 1993 – Jahresbericht des Saarländischen Krebsregisters. Zitiert nach http://www.krebsinfo.de/ki/epidaten/tab719.html.
20. Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Program Public-Use Data (1973–1999), National Cancer Institute, DCCPS, Surveillance Research Program, Cancer Statistics Branch, released April 2002, based on the November 2001 submission.
21. The Orphan Drug Act vom 1. April 1983 zur Änderung des Federal Food, Drug and Cosmetic Act. Public Law 97–414 der Vereinigten Staaten von Amerika. Prävalenzbedingung eingefügt am 30. Oktober 1984 durch Public Law 98–551. Code of Federal Regulations – Title 21 – Food and Drugs Chapter I – Food and Drug Administration, Department of Health and Human Services Part 316 – Orphan Drugs http://www.fda.gov/orphan/oda.htm.
22. Tumorregister München: Inzidenz- und Mortalitätszahlen aus dem Tumorregister München 1998. http://www.krebsinfo.de/ki/epidaten/pdf/inz1998.pdf; http://www.krebsinfo.de/ki/epidaten/pdf/mort1998.pdf
23. Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden. Amtsblatt der europäischen Gemeinschaften vom 22. Januar 2000, L18/1 – L18/5.
24. World Medical Association Declaration Of Helsinki. Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects. Adopted by the 18th WMA General Assembly Helsinki, Finland, June 1964 and amended by the 29th WMA General Assembly, Tokyo, Japan, October 1975, 35th WMA General Assembly, Venice, Italy, October 1983, 41st WMA General Assembly, Hong Kong, September 1989, 48th WMA General Assembly, Somerset West, Republic of South Africa, October 1996, and the 52nd WMA General Assembly, Edinburgh, Scotland, October 2000. Note of Clarification on Paragraph 29 added by the WMA General Assembly, Washington 2002. World Medical Association Document 17.C. http://www.wma.net/e/policy/17cnote.pdf
25. Creutzig U, Henze G, Bielack St, Herold R, Kaatsch P, Klussmann JH, Graf N, Reinhardt D, Schrappe M, Zimmermann M, Jürgens H: Krebserkrankungen bei Kindern. Dtsch Ärztebl 2003; 100: A 842–852 [Heft 13]. VOLLTEXT

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