ArchivDeutsches Ärzteblatt16/2003Systemische Therapie des metastasierten Melanoms: Ergebnisse randomisierter Studien der letzten zehn Jahre

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Systemische Therapie des metastasierten Melanoms: Ergebnisse randomisierter Studien der letzten zehn Jahre

Dtsch Arztebl 2003; 100(16): A-1054 / B-889 / C-833

Keilholz, Ulrich; Tilgen, Wolfgang; Hohenberger, Werner

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LNSLNS Zusammenfassung
In den vergangenen zehn Jahren wurde eine Reihe randomisierter Studien zur systemischen Behandlung von Patienten mit metastasiertem Melanom durchgeführt. Auf dieser Grundlage ist jetzt eine Bewertung der zur Verfügung stehenden Medikamente im Sinne evidenzbasierter Medizin möglich. In Deutschland sind Dacarbazin, Vindesin, Cisplatin und Interferon-alpha zugelassen, in anderen Industrienationen auch Fotemustin und das Zytokin Interleukin-2. Fazit der randomisierten Studien ist, dass Kombinationsprotokolle mit mehreren Zytostatika beziehungsweise Zytostatika-Zytokin-Kombinationen entgegen den ursprünglichen Hoffnungen keinen Überlebensvorteil bringen, sodass die Empfehlungen wieder dahin gehen, Einzelsubstanzen einzusetzen. Ausnahme ist die Behandlung von Patienten mit erheblicher tumorbedingter Symptomatik, die den Einsatz einer Polychemotherapie mit palliativer Zielsetzung unter Inkaufnahme erhöhter Toxizität rechtfertigt. In klinischer Erprobung sind neue immunologische Prinzipien wie spezifische Tumorimpfstoffe oder die Kombination aus Histamin und Interleukin-2. Neben der medikamentösen Therapie werden auch die Indikationen zur Metastasenchirurgie und zur Strahlentherapie diskutiert.

Schlüsselwörter: Hautkrebs, malignes Melanom, Metastasierung, Krebstherapie, Tumorvakzine, Interleukin

Summary
Systemic Treatment of Metastatic
Melanoma: Results of Randomized Trials in the Past Decade
During the past decade a number of randomized clinical trials has been performed to investigate treatment approaches for patients with metastatic melanoma. On this basis, evidence-based assessment of available compounds is now
possible. In Germany, the agents dacarbazine, vindesine, cisplatin and interferon-alpha are
licensed, in other countries also fotemustine and the cytokine interleukin-2. The principle
result of the randomized trials is, that despite of the initial enthusiasm combination treatment does not provide a survival benefit. The recommendations are therefore back to single agent treatment approaches. An exception is the treatment of patients with significant tumour-related symptoms that justify the use of the more
toxic polychemotherapy in palliative intention. Novel immunologic approaches, including tumour vaccines and the combination of histamin and interleukin-2 are under investigation. In addition to medical treatment, indications for resection of metastases and radiation treatment are discussed in this review.

Key words: skin cancer, malignant melanoma, metastases, cancer therapy, tumour vaccines, interleukin

Die Behandlung des systemisch metastasierten Melanoms ist nach wie vor schwierig und die Ergebnisse sind nicht zufriedenstellend. Bis Anfang der 90er-Jahre basierten Therapieempfehlungen weitgehend auf Daten aus Phase-2-Studien. In den letzten zehn Jahren wurden mehrere große randomisierte Phase-3-Studien durchgeführt, deren Ergebnisse jetzt verfügbar sind und einige der lange Zeit kontrovers diskutierten Fragen klären. Im Folgenden wird eine aktuelle Bestandsaufnahme der Daten zur Therapie des metastasierten Melanoms gegeben. Zudem werden die Ergebnisse aller publizierten randomisierten Studien der letzten zehn Jahre diskutiert und Entscheidungshilfen für häufige klinische Situationen geboten.
Chemotherapie: Einzelsubstanzen oder Kombinationen?
Das Melanom ist generell durch ein schlechtes Ansprechen auf Zytostatika charakterisiert. Aktive Substanzen sind Dacarbazin (DTIC) beziehungsweise Temozolomid, Vindesin, Fotemustin, Cisplatin und bei höher dosierter Gabe auch Melphalan und Carmustin (BCNU). Eine Zulassung für diese Indikation haben in Deutschland DTIC, Cisplatin und Vindesin. Mit keiner Substanz konnten bei Patienten mit metastasiertem Melanom reproduzierbare Ansprechraten von mehr als 20 Prozent erreicht werden. Keine der Substanzen erbrachte den Patienten einen eindeutigen Überlebensvorteil.
Monotherapie
Dacarbazin (DTIC) ist die am besten untersuchte Substanz zur Behandlung des metastasierten Melanoms. Nach intravenöser Applikation wird DTIC in der Leber zu Mitozolomid, dem akti-
ven Metabolit transformiert. Die Ansprechrate von bis zu 20 Prozent führte zu Zulassungen für die Behandlung des metastasierten Melanoms in vielen Ländern. Patienten mit Haut-, subkutanen und Lymphknoten-Metastasen sprechen häufiger an als Patienten mit viszeralen Metastasen (14). Die mediane Remissionsdauer beträgt bei Patienten unter fortgesetzter Therapie circa sechs Monate. Komplette Remissionen sind selten und häufig auf subkutane Metastasen und Lymphknoten-Metastasen beschränkt. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt bei Behandlung mit DTIC lediglich circa 2 Prozent (4, 9, 42).
Temozolomid wird nach oraler Gabe zu 100 Prozent resorbiert und in vivo spontan zu Mitozolomid konvertiert, dem gleichen aktiven Metaboliten wie dem des DTIC. Die Konversion erfolgt allerdings nicht in der Leber, sondern in allen Körperflüssigkeiten inklusive dem Liquor. Temozolomid durchdringt die Blut-Hirn-Schranke, wodurch es ebenfalls bei Hirnmetastasen klinisch relevante Aktivität hat. In einer randomisierten Studie, in der DTIC und Temozolomid bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom verglichen wurden, ergab sich kein Überlebensunterschied für eine der beiden Substanzen, allerdings ein Trend für eine etwas geringere Frequenz zerebraler Metastasierung für die mit Temozolomid behandelte Gruppe (34).
Auch Cisplatin (5, 33) und die Schwestersubstanz Carboplatin (11) sind aktive Substanzen, wobei Cisplatin möglicherweise aktiver ist als Carboplatin. Vergleichsstudien liegen nicht vor. Die Toxizität von Cisplatin limitiert den Nutzen in Anbetracht der palliativen Situation.
Nitroseharnstoffe umfassen eine weitere Gruppe aktiver zytotoxischer Substanzen beim Melanom. Die Ansprechraten variieren zwischen 10 und 20 Prozent. Der interessanteste Nitroseharnstoff ist Fotemustin (28), da dieser die Blut-Hirn-Schranke durchdringt. In einer kürzlich vorgestellten Studie zeigte sich Fotemustin wirksamer als DTIC mit einem Trend zu längeren Überlebenszeiten (1). Die endgültige Analyse bleibt abzuwarten. Fotemustin ist allerdings in Deutschland nicht zugelassen, lediglich in Frankreich und der Schweiz. Die wichtigste Nebenwirkung aller Nitroseharnstoffe ist eine prolongierte und kumulative Hämatotoxizität.
Unter den neueren zytotoxischen Substanzen haben bisher nur Taxane eine geringe Aktivität beim Melanom in kleinen Phase-2-Studien gezeigt. Die Ansprechrate für beide Substanzen (Docetaxel und Paclitaxel) lag in der Monotherapie unter 20 Prozent. Möglicherweise hat liposomal verkapseltes Doxorubicin ebenfalls eine geringe Aktivität als Einzelsubstanz. Auch Treosulfan, eine nicht klassische alkylierende Substanz, die seit Jahrzehnten beim Ovarialkarzinom eingesetzt wird, hat eine geringe Aktivität beim Melanom.
Kombinationschemotherapie
Es gibt eine große Zahl von Phase-2-Studien, die zeigen, dass die Remissionsrate durch eine Kombinationschemotherapie im Vergleich zur Monotherapie erhöht werden kann. Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass in all diesen Studien die komplette Remissionsrate sehr gering war und die Remissionsrate insgesamt, sofern nach WHO-Kriterien evaluiert, ebenfalls nur zwischen 10 und 30 Prozent lag. In keiner der größeren randomisierten Studien konnte durch eine Polychemotherapie die Überlebenszeit von Patienten mit metastasiertem Melanom im Vergleich zur Monochemotherapie verbessert werden (10, 12, 15, 23, 31, 48).
Die Chemotherapie der Patienten mit metastasiertem Melanom muss als rein palliativ angesehen werden. Die Rate objektiver Remissionen ist gering, und es gibt keinen Nachweis für eine Verlängerung der Überlebenszeit. Standard ist wegen der geringen Toxizität die Monotherapie mit DTIC. Bei Patienten mit erheblicher, tumorbedingter Symptomatik kann der palliative Versuch einer Polychemotherapie gerechtfertigt sein. Diese ist jedoch nur dann sinnvoll fortzuführen, wenn eine prompte Remission mit Besserung der Symptome erreicht wird und die Behandlung ausreichend gut vertragen wird.
Tamoxifen beim fortgeschrittenen Melanom?
Eine große Phase-2-Studie der EORTC (40) zeigte, dass bei postmenopausalen Frauen mit einer Tamoxifen-Monotherapie eine Remissionsrate von 5 Prozent erreicht werden kann. In mehreren Phase-1- und -2-Studien wurden durch die Zugabe von Tamoxifen, insbesondere zu Cisplatin-basierter Chemotherapie relativ hohe Remissionsraten beobachtet. In einer randomisierten Studie mit kleiner Fallzahl ergab sich tatsächlich eine signifikant erhöhte Remissionsrate und Überlebenszeit durch Zugabe von Tamoxifen zu DTIC (13). Dieser Effekt konnte jedoch in keiner der nachfolgenden, größeren randomisierten Studien nachvollzogen werden (3, 20, 41). Aufgrund dieser Datenlage mag bei postmenopausalen Frauen ein Therapieversuch mit Tamoxifen zu rechtfertigen sein, in Kombination mit Chemotherapie hat diese Substanz keinen Platz.
Zytokintherapie: Langzeitremissionen erreichbar Interferon-a
Es liegen zahlreiche Studien zur adjuvanten Behandlung des primären Melanoms mit Interferon-a (IFNa) vor, aber nur wenige Studien mit IFNa als Einzelsubstanz beim metastasierten Melanom. Da einige objektive Remissionen im metastasierten Stadium mit IFNa beobachtet wurden, wurde IFN anschließend mit Chemotherapie kombiniert.
In einer ersten, kleineren randomisierten Studie wurde eine deutliche Erhöhung der Remissionsrate und der Überlebenszeit durch Zugabe von IFN zu DTIC festgestellt (19). Dieser Effekt konnte jedoch durch keine der drei nachfolgenden, wesentlich größeren Studien bestätigt werden (8, 20, 46). In einer jüngsten Metaanalyse wird auch lediglich ein geringer additiver Effekt der Kombination auf die Remissionsrate und nicht auf die Überlebenszeit der Patienten gezeigt, sodass die Zugabe von IFNa zu DTIC außerhalb von Studien nicht empfohlen wird.
Interleukin-2
Interleukin-2 (IL-2) ist ein starker Immunstimulator, der insbesondere zur Expansion und Steigerung der Zytotoxizität von T-Lymphozyten und NK-Zellen führt. Die Behandlung mit IL-2 als Einzelsubstanz kann bei hochdosierter intravenöser Gabe bei bis zu 25 Prozent der Patienten objektive Remissionen induzieren. Diese Remissionsrate liegt in einer ähnlichen Größenordnung wie die bei zytostatischen Substanzen. Im Gegensatz zur Chemotherapie ist jedoch ein Teil der IL-2-vermittelten Remissionen dauerhaft (6, 26, 45). Daher wurde IL-2 in einigen Ländern, unter anderem in den USA zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms zugelassen. In Europa erfolgte diese Zulassung nicht, da randomisierte Studien fehlten.
Kombinations-Immuntherapie
Die Kombination von IL-2 und IFN basiert auf ihrem synergistischen Effekt, der in vitro und tierexperimentell gezeigt werden konnte. In größeren Phase-2-Studien wurden durch die Kombination von IL-2 und IFNa objektive Remissionsraten zwischen 15 und 44 Prozent erreicht. Die einzige randomisierte Studie, in welcher die Zugabe von IFNa zu IL-2 untersucht werden sollte, wurde jedoch wegen niedriger Remissionsraten in beiden Behandlungsarmen vorzeitig geschlossen (45). In dieser Studie wurde eine relativ niedrige Dosierung von IL-2 gegeben.
Chemotherapie-Zytokin-Kombinationen: Chemoimmuntherapie
In mehreren Phase-2-Studien wurden durch die Kombination von Zytostatika und IL-2 mit oder ohne IFNa Remissionsraten von mehr als 50 Prozent beobachtet. Dies wurde vor allem mit Regimen, welche die drei Substanzen Cisplatin, IFNa und IL-2 enthielten, erreicht. Auf dieser Grundlage wurden mehrere Phase-3-Studien initiiert, um in randomisierten Studien den Effekt unterschiedlicher Chemoimmuntherapie-Komponenten zu überprüfen. In der ersten innerhalb der EORTC durchgeführten Studie erhielten Patienten entweder IL-2 und IFNa alleine oder in Kombination mit Cisplatin (25). Die Zugabe von Cisplatin zu der Zytokinkombination führte zu einer Erhöhung der Remissionsrate von 18 auf 33 Prozent (p = 0,04) und zu einer Verlängerung der Zeit bis zur Progression von 1,7 auf 3,0 Monate (p = 0,02). Die Gesamtüberlebenszeit betrug jedoch in beiden Armen identisch 9,2 Monate.
Kürzlich wurde diese Studie mit einer nunmehr langen Nachbeobachtungszeit von mehr als sechs Jahren re-analysiert (27). Es zeigte sich weiterhin kein Effekt von Cisplatin auf die Gesamtüberlebenszeit der Patienten, jedoch lieferte die Re-Analyse einige interessante Ergebnisse: Nach fünf Jahren lebten noch acht Prozent der Patienten, zumeist tumorfrei. Die Mehrzahl dieser Patienten hatte durch die initiale Behandlung entweder eine komplette Remission erreicht, oder eine gute partielle Remission, die durch nachfolgende Operation in eine komplette Remission überführt werden konnte. Insofern bestätigte sich hier die Beobachtung aus Phase-2-Studien, dass durch Zytokinbehandlungen im Gegensatz zur Chemotherapie langanhaltende Remissionen, auch bei Patienten mit viszeralen Metastasen, erzielt werden können. Günstige prognostische Faktoren waren normale Serum-LDH und guter Allgemeinzustand zum Zeitpunkt des Therapiebeginns.
In acht randomisierten Studien wurde untersucht, ob die Zugabe von IL-2 in unterschiedlichsten Dosierungsprotokollen zur Monochemotherapie mit DTIC oder zur Kombinationschemotherapie die Überlebenszeit der Melanompatienten verlängert (persönliche Mitteilung von Michael B. Atkins 2002; 7, 18, 21, 22, 24, 37, 38). Keine dieser Studien zeigte bislang eine Verbesserung der medianen Überlebenszeit durch
IL-2, wobei zu berücksichtigen ist, dass die Nachbeobachtungszeit der Studien noch relativ kurz ist. Eine abschließende Beurteilung ist daher erst in ein bis zwei Jahren möglich. Es ist aber jetzt schon klar, dass die ursprünglich in die Chemoimmuntherapie gesetzten Hoffnungen nicht bestätigt werden können und diese Therapieform außerhalb von Studien nicht empfohlen werden kann.
Histamin
Im Tumorgewebe werden durch Monozyten und Makrophagen Sauerstoffradikale gebildet, die immunologische Effektorzellen in ihrer Wirksamkeit blockieren können. Histamin ist eine neue interessante Substanz in Kombination mit IL-2, da es die Freisetzung von Sauerstoffradikalen hemmen kann. Eine randomisierte Studie, die die Zugabe von Histamin zu einer niedrigen Dosis von IL-2 prüfte, zeigte einen Trend für eine Verlängerung der Überlebenszeit in der mit Histamin behandelten Patientengruppe (2). Dieser Effekt war in der Subgruppe der Patienten mit Lebermetastasen statistisch signifikant. Eine zweite große internationale randomisierte Studie wurde daher initiiert, um die Bedeutung von Histamin bei der IL-2-Therapie von Patienten mit Lebermetastasen zu klären.
Tumornekrosefaktor
Tumornekrosefaktor (TNF) kann im Tiermodell hämorrhagische Nekrosen von Tumoren induzieren. Dieser Effekt ist kein direkt toxischer Effekt auf die Tumorzellen, wie der Name impliziert, sondern beruht auf einer Zerstörung der Tumorgefäße. Aufgrund der beim Menschen erheblich höheren Toxizität kann die für diesen Effekt erforderliche Dosis nicht systemisch gegeben werden. Einen Ausweg bietet hier die isolierte Extremitätenperfusion mit TNF in Kombination mit Melphalan, IFNg, durch die bei fast 100 Prozent der Patienten eine komplette Remission lokaler Metastasen erzielt werden kann (30). Erfahrungen anderer Arbeitsgruppen bestätigten die gute Wirksamkeit dieses Verfahrens, wenngleich mit geringerer Ansprechrate.
Die isolierte Extremitätenperfusion erfordert die Etablierung eines gesonderten Kreislaufs für die Extremität mithilfe einer Herz-Lungen-Maschine und ist daher nur an spezialisierten Zentren verfügbar. Vor allem durch den raschen Wirkungseintritt selbst bei großen Metastasen (in der Regel innerhalb weniger Tage) sind die Behandlungsergebnisse sehr eindrucksvoll.
Tumorimpfstoffe
Das Konzept der Tumorvakzinierung in Analogie zur Vakzinierung gegen Infektionserreger wird bereits seit vielen Jahrzehnten verfolgt. Erst die Charakterisierung von Tumorantigenen seit Anfang der 90er-Jahre ermöglichte jedoch die Entwicklung definierter Vakzine und deren systematische klinische Prüfung. In den meisten klinischen Phase-1- und -2-Studien wurden bislang synthetisch hergestellte HLA-Klasse-I-bindende Peptidsequenzen aus Tumorantigenen eingesetzt. Für die Immunisierung mit Peptiden werden grundsätzlich zwei Wege beschritten: Peptide werden entweder direkt in die Haut injiziert – meist in Kombination mit immunologischen Adjuvanzien, oder vor der Injektion auf dendritische Zellen geladen, die zuvor in vitro generiert werden müssen.
Die Ergebnisse erster Phase-1/2-Studien zur Immunisierung mit Tumorpeptiden bei Patienten mit metastasiertem Melanom zeigten, dass es möglich ist, eine tumorspezifische zelluläre Immunantwort zu induzieren. Bei einzelnen Patienten wurden Remissionen beobachtet, ohne dass wesentliche Nebenwirkungen auftraten (32, 36, 39). Die Bedeutung von Adjuvanzien für die Immunisierung mit Peptiden wurde bislang systematisch kaum untersucht. Erste klinische Studien sprechen dafür, dass die Immunogenität von MHC-Klasse-I-bindenden Peptiden durch IL-2, IL-12 und GM-CSF in Kombination mit T-Helferproteinen gesteigert werden kann.
Die klinische Wirksamkeit einer Immunisierung mit Peptiden ist bei Patienten mit metastasierten Tumoren und größerer Tumormasse limitiert. Erste publizierte adjuvante Studien zur Immunisierung mit Peptiden bei Hochrisikopatienten weisen auf einen längeren krankheitsfreien Verlauf nach Peptidvakzination hin (29, 43). Allerdings müssen diese Beobachtungen mit Vorsicht interpretiert werden, da solche Ergebnisse durch Patientenauswahl beeinflusst werden. Vor einer breiten Anwendung müssen randomisierte Studien den Wert der adjuvanten Vakzinierung bestätigen.
Bei der Induktion einer spezifischen zellulären Immunantwort gegen Tumorzellen spielt die Antigenpräsentation durch dendritische Zellen eine zentrale Rolle. Daher wurden in einer Reihe von Phase-1- und -2-Studien zur Immunisierung ex vivo generierte tumorpeptidbeladene dendritische Zellen eingesetzt (35, 44). Vor allem bei Patienten mit extraviszeralen Metastasen wurden in sehr kleinen Studien mit ausgewählten Patienten bis zu 25 Prozent partielle oder komplette Remissionen erreicht. Der Stellenwert der Immunisierung mit tumorpeptidbeladenen dendritischen Zellen in der Therapie des metastasierten Melanoms wird zurzeit in einer großen randomisierten Phase-3-Studie der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie geprüft.
Entscheidungshilfen
Die therapeutischen Optionen bei Patienten mit metastasiertem Melanom werden durch die Krankheitskinetik, die Lokalisation der Metastasen, den Allgemeinzustand und zusätzlich durch die Serum-LDH bestimmt. In der Regel besteht bereits nur noch eine palliative Zielsetzung.
Indikationsstellung zur Metastasenresektion
Wenn einzelne oder regional begrenzte Metastasen mit geringer Morbidität resektabel sind, sollte eine Operation durchgeführt werden. Es gibt hierzu keine randomisierten Daten, lediglich Ergebnisse aus kleinen Patientenserien. Diese Beobachtungen belegen bei einem Teil der Patienten anhaltende Remissionen.
Möglichkeiten der Strahlentherapie
Auch eine palliative Strahlentherapie kann zur lokalen Tumorkontrolle indiziert sein. Melanomzellen sind zwar nur mäßig strahlensensibel, wenn die Lokalisation jedoch eine ausreichend hohe Strahlendosis erlaubt, kann dies vor allem bei isolierten Skelettmetastasen, umschriebener flächenhafter Intransit-Metastasierung oder inoperablen rezidivierenden regionären Lymphknotenmetastasen sinnvoll sein.
Metastasen im Zentralen Nervensystem
Ein großes Problem stellen Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS) dar. Singuläre ZNS-Metastasen sollten reseziert werden. Wesentlich häufiger treten jedoch multiple zerebrale Metastasen auf. Als Therapieoptionen ergeben sich dann entweder eine fraktionierte Ganzhirnbestrahlung, eine Einzeit-Konvergenzbestrahlung oder eine systemische Chemotherapie mit ZNS-gängigen Substanzen (Temozolomid oder Fotemustin). Die Entscheidung zwischen Ganzhirnbestrahlung oder stereotaktischer Einzeit-Konvergenzbestrahlung hängt von der Anzahl (maximal drei
bis fünf) und Größe der Metastasen ab. Eine systemische Chemotherapie mit ZNS-wirksamen Zytostatika ist bei Patienten mit gleichzeitig bestehenden extrazerebralen Manifestationen vorzuziehen, eventuell in sequenzieller Folge kombiniert mit einer zerebralen Strahlentherapie. Die simultane Radiochemotherapie wird aufgrund erhöhter Hämatotoxizität außerhalb von Studien nicht empfohlen.
Auswahl der systemischen Therapie
Die meisten Patienten mit fernmetastasiertem Melanom befinden sich initial in einem guten Allgemeinzustand. Die Prognose wird durch die Metastasenlokalisation und die Serum-LDH (LDH, Lactatdehydrogenase) bestimmt. Die Standardtherapie, unabhängig von Metastasenlokalisation und LDH, ist eine Chemotherapie mit DTIC als Monosubstanz; bei erhöhter Serum-LDH und viszeraler Metastasierung (Ausnahme Lunge) ist diese allerdings selten erfolgreich. Wenn initial keine viszeralen Metastasen vorliegen und die LDH nicht erhöht ist, kann eine langsamere Wachstumskinetik erwartet werden. Dann sind experimentelle immunologische Ansätze (zum Beispiel Tumorvakzine) vor dem Versuch einer Chemotherapie gerechtfertigt. Eine weitere experimentelle Alternative, vor allem für jüngere Patienten, ist die initiale Behandlung mit hochdosiertem IL-2, eventuell kombiniert mit IFNa, da hiermit bei ausgewählten Patienten (guter Allgemeinzustand, normale LDH) eine 15- bis 20-prozentige Rate von Langzeitremissionen erreicht wurde.
Bei Patienten mit bereits initial tumorbedingter Allgemeinsymptomatik ist die Lebenserwartung in der Regel relativ kurz und eine Verlängerung der Lebenserwartung durch Chemotherapie nicht belegt. Insofern muss individuell abgewogen werden, ob eine Chemotherapie sinnvoll ist, oder ob nur symptomatische Behandlungsmaßnahmen durchgeführt werden sollten. Wenn eine Chemotherapie indiziert erscheint, sollte diese rasch eingeleitet und die Fortführung der Behandlung von der Balance zwischen palliativer Wirksamkeit und individueller Toxizität bestimmt werden. Ein rascherer Wirkungseintritt ist von einer Polychemotherapie zu erwarten, allerdings für den Preis einer höheren Toxizität.
Bei Versagen der systemischen Erstbehandlung sollten Folgetherapien nach Möglichkeit im Rahmen kontrollierter klinischer Studien durchgeführt werden.
Bei ausgedehntem Befall einer Extremität sollte die Option der isolierten Extremitätenperfusion geprüft werden.
Weitere Entscheidungshilfen können in Zukunft eventuell durch Genexpressionsanalysen gegeben werden. So zeigte sich zum Beispiel in einer Studie, dass präferenziell Patienten mit erhöhter IL-10-Expression im Tumorgewebe auf hochdosiertes IL-2 ansprechen (47). Mithilfe neuerer In-vitro-Assaysysteme (ATP-Assay, 16) wird im Rahmen kontrollierter Studien erneut geprüft, ob die Sensitivität der Tumorzellen gegen bestimmten Zytostatika vorhersagbar ist.
Derzeit werden eine Reihe kontrollierter randomisierter Studien durchgeführt, in denen die oben angesprochenen Fragen geklärt werden sollen. Ansprechpartner sind die Sekretariate der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (www.dkfz-heidelberg.de/ado/) und die EORTC Melanomgruppe (www.eortc.be).

Die Autoren danken Herrn Prof. Dr. med. Dieter Kurt Hossfeld für die kritische Überarbeitung des Manuskripts und konstruktive Korrekturvorschläge.

Manuskript eingereicht: 10. 9. 2002, revidierte Fassung angenommen: 28. 1. 2003

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 1054–1064 [Heft 16]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit1603 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Ulrich Keilholz
Medizinische Klinik III
Universitätsklinikum Benjamin Franklin
Freie Universität Berlin
Hindenburgdamm 30
12200 Berlin
E-Mail keilholz@ukbf.fu-berlin.de

1 Medizinische Klinik III (Direktor: Prof. Dr. med. Eckhard Thiel), Universitätsklinikum Benjamin Franklin, Freie Universität, Berlin
2 Hautklinik und Poliklinik (Direktor: Prof. Dr. med. Wolfgang Tilgen), Universitätskliniken des Saarlandes
3 Klinik für Chirurgie (Direktor: Prof. Dr. med. Werner Hohenberger), Universität Erlangen-Nürnberg
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