ArchivDeutsches Ärzteblatt17/2003Nachweis von Drogen und Medikamenten im Urin mittels Schnelltests

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Nachweis von Drogen und Medikamenten im Urin mittels Schnelltests

Dtsch Arztebl 2003; 100(17): A-1138 / B-956 / C-898

Külpmann, Wolf-Rüdiger

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LNSLNS Zusammenfassung
Der Nachweis von Pharmaka mit Schnelltests ist scheinbar leicht durchführbar. In Wirklichkeit müssen zahlreiche Aspekte berücksichtigt werden, um falschpositive und falschnegative Befunde zu vermeiden beziehungsweise zu erkennen: Präanalytik, Nachweisgrenze und Entscheidungsgrenze der Verfahren, Empfindlichkeit gegenüber Metaboliten der Ausgangssubstanz, Qualitätssicherung der Messresultate, Auswertung und Beurteilung. Vor diesem Hintergrund werden Empfehlungen zum Einsatz der Schnelltests gegeben.

Schlüsselwörter: Droge, Schnelltest, Entscheidungsgrenze, Glukuronid, Qualitätssicherung, Bestätigungsanalyse, Benzodiazepin, Gruppentest, Kreuzreaktion


Summary
Rapid Urinary Drug Screening
The detection of drugs with test strips is often considered to be simple. But, in reality, many aspects have to be taken into account to minimize the number of falsely positive or falsely negative findings: preanalytical pitfalls, e.g. adulterants, detection limit and cut-off values, crossreactivity with regard to metabolites of the drug excreted in urine, quality assurance, assessment and interpretation of findings. Recommendations for optimal use of test strips for drug screening are given.

Key words: drug, test strip, cut-off value, metabolite, quality assessment, confirmation test, benzodiazepine, group test, cross reactivity, drug screening


Eine Vielzahl von Pharmaka wird von Gesunden und Kranken eingenommen. Sie werden mehr oder minder stark metabolisiert und unterschiedlich schnell eliminiert. Beim Drogennachweis soll die missbräuchliche Zufuhr von bestimmten, verschreibungspflichtigen Arzneimitteln, wie zum Beispiel Benzodiazepinen oder Opiaten, aber auch von illegalen Drogen (nicht verkehrsfähige und nicht verschreibungsfähige Pharmaka) erfasst werden. Insgesamt handelt es sich um circa 200 verschiedene Substanzen, die im menschlichen Organismus in eine Vielzahl von Abbauprodukten umgewandelt werden. Beim üblichen Drogennachweis im Urin spielen diese renal eliminierten Metabolite eine besondere Rolle. Nur für wenige Verbindungen sind Immunoassays verfügbar, die spezifisch die jeweilige Substanz nachweisen, zum Beispiel Benzoylecgonin (aus Kokain). Überwiegend werden so genannte Gruppentests eingesetzt, die möglichst empfindlich die vielen verschiedenen Vertreter dieser Gruppe, zum Beispiel Benzodiazepine, und insbesondere deren Metaboliten nachweisen sollen. Die Lösung dieser Aufgabe stellt sehr hohe Anforderung an die Schnelltests und an die Untersucher.
Die Schnelltests werden eingesetzt von niedergelassenen Ärzten, beziehungsweise ihren Mitarbeitern, in verschiedensten ambulanten Einrichtungen, unter anderem in Methadon-Substitutionsprogrammen zur Erkennung von Beigebrauch, zur Überwachung der Entzugsbehandlung, im Strafvollzug, aber auch von der Polizei zum Beispiel bei Verkehrskontrollen.
Entscheidungsgrenzen
Die Schnelltests orientieren sich bezüglich der Entscheidungsgrenzen
in der Regel an den Vorgaben von SAMHSA (Substance Abuse and Mental Health Services Administration, USA) (Tabelle). Die Vorgabe ist jedoch häufig nur für eine bestimmte Substanz der Gruppe realisiert. Die Empfindlichkeit für andere Vertreter der Gruppe ist oft anders, meist schlechter und unterschiedlich für die Schnelltests der verschiedenen Hersteller. Die Entscheidungsgrenze 300 µg/L für Amphetamin bedeutet keinesfalls das Ecstasy (zum Beispiel Methylendioxyamphetamin MDA) ebenfalls bei einer Konzentration > 300 µg/L in der Regel nachgewiesen wird (3). Aufgrund dieser mangelnden Standardisierung der Verfahren kann die identische Urinprobe je nach verwendetem Schnelltest einen positiven, aber auch einen negativen Befund ergeben.
Die Festlegung der Entscheidungsgrenzen differenziert nicht nach Fragestellung und ist so gelegt, dass die Zahl falschpositiver Befunde klein ist. Bei Benzodiazepinen ist die Entscheidungsgrenze hoch angesetzt (zum Beispiel 200 µg/L), damit die weit verbreitete Einnahme geringer Dosen klassischer Benzodiazepine einen negativen Befund ergibt. Es wird bei diesen (amerikanischen) Vorgaben übersehen, dass in Europa vielfach neuere Benzodiazepine mit viel stärkerer Wirkung eingesetzt werden, zum Beispiel Flunitrazepam, die niedrig dosiert werden, in entsprechend niedriger Konzentration im Urin vorliegen und so leicht dem Nachweis entgehen (4).
Beim Nachweis von Cannabinoiden werden unterschiedliche Entscheidungsgrenzen (25, 50 und 100 µg/L) verwendet. Da der Verzehr von Mohnsamen zu einem positiven Opiatnachweis führen kann, wird für diese Gruppe neben bisher 300 µg/L eine Entscheidungsgrenze von 2000 µg/L vorgeschlagen. Die Situation wird noch dadurch kompliziert, dass die einzelnen Verfahren in unterschiedlicher Weise durch andere Substanzen gestört werden können.
Hydrolyse
Bestimmte Verbindungen, zum Beispiel Morphin oder Benzodiazepine, werden überwiegend in Form der Glukuronide ausgeschieden. Die Schnelltests erfassen die Glukuronide nicht oder schlecht und beinhalten generell keinen Hydrolyseschritt, sodass sie in praxi sehr viel unempfindlicher sind, als die Angaben vermuten lassen. Die Werte gelten stets für die unkonjugierte Muttersubstanz.
Qualitätssicherung
Die meisten Schnelltests lassen durch Auftreten einer Kontrolllinie erkennen, dass der Analysenvorgang regelrecht abgelaufen ist. Eine Qualitätssicherung mit Untersuchung von drogenhaltigem Kontrollmaterial wird von den Herstellern meist empfohlen, Kontrollmaterial muss aber vom Untersucher selbst beschafft werden. Ein richtigpositives Ergebnis bedeutet in diesem Zusammenhang aber lediglich, dass der aktuell eingesetzte Streifen in Ordnung war. Andere, nicht überprüfte Streifen könnten, bedingt durch zum Beispiel Produktionsmängel, trotzdem fehlerhafte Befunde ergeben. Wenn nach einigen Tagen wieder Schnelltests durchgeführt werden, können in der Zwischenzeit durch unsachgemäße Lagerung die übrigen Streifen einer Charge an analytischer Qualität eingebüßt haben, sodass in Abständen immer wieder Kontrollmaterial zur Absicherung zu untersuchen ist. Das Kontrollmaterial für interne und externe Qualitätssicherung enthält in der Regel nur unkonjugierte Substanzen, sodass die mangelnde Empfindlichkeit gegenüber zum Beispiel Glukuroniden nicht auffällt. Die Kosten für Kontrollmaterial und die zusätzlich verbrauchten Schnelltests lassen manchen Anwender zögern, die Qualitätskontrolle wie empfohlen durchzuführen.
Auswertung
Die Auswertung erfolgt überwiegend subjektiv visuell. Als nachteilig muss gelten, dass positive Befunde bei den meisten Verfahren durch das Fehlen einer Bande charakterisiert sind, wobei auch „schwach gefärbte“ Banden als negativ gelten sollen. Damit werden an den oft unerfahrenen Untersucher sehr hohe Anforderungen gestellt und verlangen von ihm Entscheidungen mit weitreichender Bedeutung. Beim Feldeinsatz mit ungenügender Beleuchtung sind leicht Fehlablesungen möglich. Eine instrumentelle Auswertung, wie seit langem bei Untersuchungen des Urinstatus mit Streifentests üblich, ist gerade unter diesen Umständen dringend zu empfehlen. Ein entsprechendes System zur Untersuchung von Speichelproben ist seit kurzem im Handel (Fa. Microgenics) (2). Der im Laboratorium übliche immunchemische Drogennachweis liefert ein quantitatives Messsignal. Wenn der Wert oberhalb der Entscheidungsgrenze (Cut-off-Wert) liegt, gilt die Probe als verdächtig. Im Einzelfall wird man aber auch auf Proben aufmerksam und wird sie bei entsprechender Konstellation nach Rücksprache mit dem behandelnden Arzt weiter untersuchen, bei denen der Wert zwar unterhalb der Entscheidungsgrenze, aber deutlich oberhalb der sehr viel niedrigeren Nachweisgrenze liegt. Wegen der häufig ungenügenden Kreuzreaktivität der Assays gegenüber individuellen Substanzen einer Gruppe mit eventuell sogar verstärkter pharmakologischer Wirkung, kann es sich durchaus um sehr relevante Konzentrationen handeln. Diese Möglichkeit entfällt bei den Schnelltests, die prinzipiell Ja-nein- Entscheidungen liefern. Sie sind deshalb nicht zu empfehlen, wenn, wie zum Beispiel zur Überwachung der Entzugsbehandlung, besonders empfindliche Nachweise benötigt werden.
Kommerzielle Verfügbarkeit
Neben Teststreifen, die offizielle Genehmigungsverfahren in der EU durchlaufen haben, sollen auch Anbieter Schnelltests im Internet anbieten, die nicht offiziell zugelassen sind. Über deren Eigenschaften und Qualität gibt es oft nur sehr lückenhafte Informationen, sodass vom Einsatz abzuraten ist.
Untersucher
Der Untersucher ist häufig analytisch unerfahren. Die Gefahr ist deshalb groß, dass in blindem Vertrauen auf die Schnelltests ein Proband als
zum Beispiel drogenabhängig oder als „clean“ eingestuft wird. Aus vielerlei Gründen kann ein Verfahren ein falschpositives oder falschnegatives Ergebnis liefern. Nach wie vor gilt, dass alle positiven Ergebnisse lediglich einen Verdacht begründen. Nur die Bestätigungsanalyse aus der gleichen Urinprobe kann den positiven Befund verfizieren (deshalb ist stets an die Asservierung von ausreichend Urin zu denken).
Die Bestätigungsanalyse soll empfindlicher und spezifischer als der Screeningtest sein und auf einem anderen Messprinzip beruhen. In praxi kommt dafür in der Regel die Gaschromatographie-Massenspektrometrie infrage (5) (keinesfalls ein anderer Immunoassay). Die Bestätigungsanalyse unterbleibt sehr oft nicht zuletzt aus Kostengründen. Verlässliche Daten aus Feldversuchen über die Zuverlässigkeit positiver Schnelltestbefunde fehlen deshalb. Negative Befunde werden prinzipiell nicht überprüft, sodass über die Häufigkeit falschnegativer Befunde erst recht keine repräsentativen Angaben vorliegen. Ein „negatives“ Screeningergebnis sollte in Zweifelsfällen ebenfalls mit einer Bestätigungsanalyse gesichert werden. Juristisch dürften die alleinigen Ergebnisse von Schnelltests in der Regel keinen Bestand haben.
Bei bestimmten Probanden (zum Beispiel Drogenabhängige im Entzug) muss besonders damit gerechnet werden, dass alles versucht wird, um einen günstigen Befund zu erzielen. Hier muss besonders aufmerksam die Probengewinnung verfolgt werden. Durch zusätzliche Messungen (zum Beispiel Temperatur der frischen Urinprobe, Kreatinin-, pH- und Dichte-Bestimmung, Chromat- und Nitritnachweis) kann versucht werden, die Vertauschung von Urinproben oder ihre Manipulation zu erfassen (1). In besonderen Fällen wird vorab dem Probanden eine Prüfsubstanz peroral verabreicht, die sich in der Urinprobe wiederfinden muss. Weiterhin muss beachtet werden, dass auch kurz nach Einnahme einer Droge der Nachweis im Urin negativ ausfallen kann und nicht nur nach einem längeren drogenfreien Intervall.
Schlussfolgerungen
Wegen der sehr komplexen Situation sollten die Schnelltests möglichst zurückhaltend vor Ort eingesetzt werden und nur,
- wenn die Analyse wirklich dringlich ist;
- wenn eine ausreichende Erfahrung mit dem Verfahren vorliegt;
- wenn zumindest positive Befunde durch ein anderes Verfahren bestätigt werden. Die Bestätigungsanalyse dient zugleich als wichtiges Korrektiv für Verfahren und Untersucher.
- wenn zur Qualitätssicherung regelmäßig Kontrollproben bekannter Zusammensetzung untersucht werden;
- wenn sich die Beurteilung auf eine instrumentelle Auswertung stützt.
Die meisten Streifentests sind nicht zum empfindlichen Nachweis von Benzodiazepinen geeignet, da sie gegenüber Konjugaten eine zu geringe Kreuzreaktivität besitzen.
Vielfach wird es sich empfehlen, sich vor Ort nur darauf zu konzentrieren, die zahlreichen Fehlermöglichkeiten bei der Probengewinnung zu vermeiden. Fehler in der Präanalytik sind bei der Analyse häufig nicht zu erkennen oder gar zu beheben.

Für die kritische Durchsicht des Manuskripts danke ich Frau Prof. Dr. med. Dr. phil. nat. Marika Geldmacher-v. Mallinckrodt (Erlangen), Dr. med. Hans Jörg Gibitz (Salzburg), Dr. med. Jürgen Hallbach (München), Prof. Dr. Dr. rer. nat. Herbert Käferstein (Köln), Dr. rer. nat. Harald König (Schwerin).

Manuskript eingereicht: 3. 12. 2002, angenommen:
19. 2. 2003

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 1138–1140 [Heft 17]

Literatur
1. Hannak D, Külpmann WR, Degel F et al.: Messmethoden der klinisch-toxikologischen Analytik. In: Külpmann WR ed.: Klinisch-toxikologische Analytik. Weinheim: Wiley-VCH 2002; 21–23.
2. Jehanli A, Brannan S, Moore L, Spiehler VR: Blind trials of an onsite saliva drug test for marijuana and opiates. J Forensic Sci 2001; 46: 1214–1220.
3. Käferstein H, Sticht G, v. Meyer L, Hallbach J, Külpmann WR: Suchtstoffe. In: Külpmann WR ed.: Klinisch-toxikologische Analytik. Weinheim: Wiley-VCH 2002; 371–410.
4. Keup W: Flunitrazepam (Rohypnol) – führend beim Missbrauch unter den Benzodiazepin-Derivaten. Sucht 1992; 1: 3–6.
5. Maurer HH: Systematic toxicological analysis of drugs and their metabolites by gas chromatography-mass spectrometry. J Chromatogr 1992; 580: 3–41.

Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Wolf-Rüdiger Külpmann
Klinische Chemie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Straße 1
30625 Hannover

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