ArchivDeutsches Ärzteblatt18/2003HLA-Matching bei perforierender Keratoplastik: Voraussetzung ist ein zeitgemäßes Konzept für eine Augenhornhautbank

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HLA-Matching bei perforierender Keratoplastik: Voraussetzung ist ein zeitgemäßes Konzept für eine Augenhornhautbank

Dtsch Arztebl 2003; 100(18): A-1198 / B-1009 / C-944

Reinhard, Thomas; Böhringer, Daniel; Enczmann, Jürgen; Wernet, Peter; Sundmacher, Rainer

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LNSLNS Zusammenfassung
Neuere Studien belegen den günstigen Effekt des HLA-Matching (A-, B-, DR-Locus) für perforierende Hornhauttransplantate eindeutig, und zwar für Normal- und für Hochrisikopatienten. Die Wartezeit für ein HLA-gematchtes Transplantat kann mittlerweile für fast jeden einzelnen Patienten berechnet werden. Sie sollte für eine individuelle Beratung berücksichtigt werden. Künftige Matching-Strategien sollten weitere Loci, weitere Allele und Minor-Antigene einbeziehen. Um die Chance des einzelnen Hornhautpatienten zu erhöhen, innerhalb eines begrenzten Zeitraums ein HLA-gematchtes Transplantat zu erhalten, sind eine Steigerung der Hornhautspende und der HLA-Typisierungen anzustreben. Dies kann nur durch verstärktes Engagement von Ärzten geschehen, die kontinuierlich weitergebildet werden müssen. Hierzu müssen die Hornhautbanken in den nächsten Jahren den erforderlichen finanziellen und personellen Rahmen erhalten.

Schlüsselwörter: HLA-Matching, Hornhautbank, Keratoplastik, Hornhauttransplantation

Summary
Perspectives of HLA Matching on the Basis of a Modern and Adequate Concept for a Cornea Bank
The beneficial effect of HLA matching (HLA-A-, B-, DR-locus) could recently be shown for normal as well as for high-risk patients undergoing penetrating keratoplasty. The waiting time for an HLA matched graft can be calculated for almost any individual patient. It is a valuable tool for an individualized waiting policy. Further matching strategies should consider further loci, alleles, and minor antigens. The prospects of an individual patient for an HLA compatible graft within a limited period of time can be improved by means of promoting cornea donation and the overall rate of HLA typing. This goal can only be attained with considerably enforced commitment of well trained medical professionals. This is only achievable by continuous education of physicians on the basis of improved
resources for cornea banks.

Key words: cornea bank, HLA-typing, keratoplasty, keratotransplantation


Fast ein Jahrhundert nach der ersten mittelfristig erfolgreichen perforierenden Hornhauttransplantation (46) sind Abstoßungsreaktionen noch immer das postoperative Hauptproblem (Abbildungen 1a, b) (15, 16, 30). Trotz des immunologischen Privilegs von Augenhornhaut und Augenvorderkammer und trotz postoperativer Applikation lokaler Corticosteroide machen in den ersten drei postoperativen Jahren in Normalrisikosituationen (elektive Erstkeratoplastiken mit zentralständigem Transplantat beispielsweise bei Keratokonus, bei avaskulären nichtherpetischen Narben oder bei Fuchs’ Endotheldystrophie) etwa 18 Prozent der Patienten Immunreaktionen durch, in Hochrisikosituationen (beispielsweise Rekeratoplastiken oder Hornhauttrübungen bei schwerer Atopie, bei okulärer Herpesanamnese oder bei Limbusstammzellinsuffizienz) sogar bis zu 75 Prozent (15, 16, 23, 30, 34, 36, 37, 38, 44). Eine Möglichkeit zur Verbesserung der Transplantatprognose stellt die Verwendung HLA-gematchter Transplantate dar, entweder als einzige zusätzliche Maßnahme oder bei sehr hohem Risiko für eine Immunreaktion in Verbindung mit einer systemischen Immunsuppression.
Ältere Studien zum HLA-Matching
Das HLA-System ist auf dem kurzen Arm des 6. Chromosoms kodiert und besteht aus der Klasse I mit den Loci A, B und C sowie aus der Klasse II mit den Loci DO, DP, DQ, DR, DX, DZ. Während HLA-Klasse I von allen kernhaltigen Zellen exprimiert wird (so auch von allen Hornhautzellen), wird HLA-Klasse II von B-Lymphozyten, Makrophagen, antigenpräsentierenden Zellen und aktivierten T-Lymphozyten exprimiert (in der Hornhaut beispielsweise Langerhans-Zellen des Epithels), nach entzündlichem Stimulus aber auch von kornealen Endothelzellen (8, 20, 22, 45). Für das HLA-Matching sind in der Vergangenheit sowohl bei der Organtransplantation als auch bei der Hornhauttransplantation nur die Loci A, B und DR berücksichtigt worden. Während der günstige Effekt des HLA-Matching in der Organtransplantation unbestritten ist (25), liegen zur Hornhauttransplantation sehr widersprüchliche Ergebnisse vor (1, 2, 6, 7, 10, 11, 12, 17, 18, 33, 35, 39, 40, 42). Diese können durch 3 Hauptgründe erklärt werden:
- In multizentrischen Studien haben bis zu 200 Zentren und bis zu 400 Operateure mit sehr unterschiedlichen Operationstechniken und sehr unterschiedlicher Operationserfahrung teilgenommen (13).
- In fast allen Studien wurden Hochrisikopatienten berücksichtigt, bei denen nicht nur ein erhöhtes Risiko für Immunreaktionen vorlag, sondern auch ein erhöhtes Risiko für ein nichtimmunologisches Transplantatversagen beispielsweise durch Oberflächenstörungen bei Limbusstammzellinsuffizienz, durch Herpesrezidive oder postoperative Augeninnendruckerhöhungen (27).
- In keiner der Studien wurde eine molekulargenetische HLA-Typisierung durchgeführt. Nur diese liefert aber beispielsweise in der HLA-Klasse II reproduzierbare Ergebnisse, wenn – wie bei Korneaspendern üblich – mit Spenderblut gearbeitet wird, das bis zu 72 Stunden post mortem entnommen wurde (43). So lag in der viel beachteten Studie der Collaborative Corneal Transplantation Study Group (7) eine Übereinstimmung zwischen ursprünglicher und später durchgeführter Retypisierung der HLA-Klasse II von nur 55 Prozent vor (19, 41).
Neue Untersuchungen
Neue Untersuchungen, die die bereits erwähnten Schwierigkeiten berücksichtigen, können einen Effekt des HLA-Matching sowohl für Normal- als auch für Hochrisikopatienten nachweisen. So konnten die Autoren kürzlich in einer monozentrischen Studie mit 418 Normalrisikopatienten bei standardisierter Operationsmethode und standardisiertem Nachbehandlungsschema unter Verwendung einer serologischen HLA-Typisierung für die HLA-Klasse I und einer molekulargenetischen HLA-Typisierung für die HLA-Klasse II durch ein qualitätskontrolliertes Labor einen statistisch signifikanten Effekt nachweisen (Grafik 1) (29). Ein positiver Effekt lässt sich auch für homogene Gruppen der Hochrisikokeratoplastik nachweisen, wenn ebenso standardisiert HLA-typisiert, operiert und nachbehandelt wird (Tabelle) (31). Ganz ähnliche Ergebnisse wurden kürzlich unter Berücksichtigung der angegebenen Kriterien auch von anderen Arbeitsgruppen berichtet (3, 21, 41).
Wartezeitberechnung für ein HLA-gematchtes Transplantat
Vorbehalte gegenüber dem HLA-Matching bestehen derzeit vor allem im Hinblick auf die Wartezeit auf ein HLA-gematchtes Transplantat. Aus diesen Vorbehalten ist in Düsseldorf in Kooperation mit Bio Implant Services/Eurotransplant, Leiden, Niederlande, das Projekt Wartezeitberechnung entstanden. Unter Berücksichtigung der Haplotypenfrequenzen in der Bevölkerung (die aus den Knochenmarkspenderegistern überwiegend gut bekannt sind), der in der LIONS-Hornhautbank Nordrhein-Westfalen (NRW) in Düsseldorf täglich eintreffenden Transplantate (durchschnittlich täglich etwa zwei in den Jahren 1999 und 2000), der HLA-Typisierungsquote (0,8 bei Verwendung von Post-mortem-Blut) und der Abgaberate von Transplantaten (bedingt durch sehr strikte Qualitätssicherungsregeln 0,6) (26) kann die Wartezeit auf ein HLA-gematchtes Transplantat individuell für fast jeden Patienten berechnet werden (5).
Der Vergleich der durch diese Formel vorhergesagten Wartezeit mit der auf der Warteliste der LIONS-Hornhautbank NRW retrospektiv kalkulierten Wartezeit anhand von 1 357 Patienten ergab eine statistisch hochsignifikante Korrelation (Grafik 2). Die Kalkulation der Wartezeit trägt dazu bei, den Keratoplastikpatienten individuell optimal zu beraten. Weist ein Patient auf den Loci A, B und DR eine häufige Allelkombination auf, so ist die Wartezeit selbst für ein Transplantat ohne Mismatch kurz, und der Patient sollte beraten werden, die Vorteile des HLA-Matching zu nutzen. Liegt hingegen eine seltene Allelkombination vor, so kann die Wartezeit auf ein Transplantat ohne Mismatch Jahre, manchmal sogar Jahrzehnte betragen. Hier muss mit dem Patienten gemeinsam überlegt werden, ob auch ein Transplantat mit einem oder zwei Mismatches akzeptabel ist, oder ob aus beruflichen und sozialen Gründen sogar ungematcht transplantiert werden sollte. Bei solchen Patienten muss dann evaluiert werden, ob der Mangel des Matchings – besonders bei Hochrisikopatienten – durch eine forcierte systemische Immunsuppression ausgeglichen werden kann.
Künftige Optimierungen des HLA-Matching
Derzeit berücksichtigen die Autoren für ihre Matching-Strategien nur die Loci HLA-A, -B und -DR und hier nur Broad- und Split-Antigene (serologisch bestimmbare Antigeneigenschaften, die bislang auch dann berücksichtigt werden, wenn molekulargenetisch typisiert wurde). Um die Transplantatprognose künftig weiter zu optimieren, macht es möglicherweise Sinn, in der Klasse I und II weitere Loci, beispielsweise die C oder DQ Loci in das Matching einzubeziehen. Außerdem könnte die Berücksichtigung von molekulargenetischen Antigeneigenschaften (beispielsweise kann das Klasse-II-Antigen DR11 molekulargenetisch in DRB1101 – DRB1105 differenziert werden) günstig sein. Damit wird die Wartezeit auf ein HLA-gematchtes Hornhauttransplantat aber deutlich ansteigen.
Einen Weg diesem Problem zu begegnen haben Doxiadis und Mitarbeiter aufgezeichnet (9). Sie schlagen vor, künftig nicht mehr formell numerisch (möglichst wenige Mismatches als einziges Matching-Kriterium) sondern funktionell zu matchen. In einer Gruppe von fast 3 000 nierentransplantierten Patienten wurden Patienten ohne Mismatch auf den Loci A, B, DR mit Patienten mit einem Mismatch verglichen. In der letztgenannten Gruppe ermittelten Doxiadis und Mitarbeiter zum einen Mismatches, die die Transplantatprognose statistisch signifikant verschlechterten, zum anderen wurden aber auch Mismatches identifiziert, die die Transplantatprognose nicht beeinträchtigten (9). Die Ersteren wurden von Doxiadis und Mitarbeitern „permissible“, die Letztgenannten „taboo“ Mismatches genannt (9). Für die Zukunft ist es entscheidend, möglichst viele erlaubte und nicht erlaubte Mismatches zu identifizieren sowie herauszufinden, inwieweit dieses Konzept der sehr verschiedenen „Wertigkeit“ von Mismatches auf die Hornhauttransplantation übertragen werden kann.
Aus den Keratoplastikmodellen an der Ratte und der Maus ist bekannt, dass neben den Major-Antigenen (beispielsweise A-, B-, DR-Locus) Minor-Antigene von ebenso großer, möglicherweise noch größerer Bedeutung für das klare Transplantatüberleben sind. Minor-Antigene sind zytosolische Proteine, die in Assoziation mit Major-Antigenen der Klasse I auf der Zelloberfläche exprimiert werden (14, 24). Welche Minor-Antigene (beispielsweise HA-3) überhaupt in der menschlichen Kornea exprimiert werden und inwieweit diese in klinischen Situationen für die Transplantatabstoßung eine Rolle spielen, muss in künftigen Studien geklärt werden.
Zeitgemäßes Hornhautbankkonzept
Die Wahrscheinlichkeit des einzelnen Patienten, ein HLA-gematchtes Transplantat zu erhalten, ist neben den individuellen Haplotypenfrequenzen von der Hornhautspende, der Konservierung der Hornhauttransplantate und der Allokation abhängig.
Hornhautspende
Je mehr Transplantate entnommen und HLA-typisiert werden können, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit für den einzelnen Patienten, in einem begrenzten Zeitraum ein HLA-gematchtes Transplantat zu erhalten. Anders als bei der Organtransplantation können Hornhauttransplantate bis zu 72 Stunden nach dem Spendertod entnommen werden (26). Damit steht genügend Zeit zur Verfügung, die Angehörigen des Verstorbenen zu kontaktieren. Außerdem kommen viele Verstorbene, die als Organspender ungeeignet sind, als Hornhautspender infrage (26).
Das Gesetz über die Spende, Entnahme und Übertragung von Organen (Transplantationsgesetz) vom 5. November 1997 hat einen günstigen Rahmen für die Hornhautspende geschaffen. So werden beispielsweise Ärzte oder Behörden verpflichtet, den eine Transplantation beabsichtigenden Arzt zu unterstützen (Auskunftspflicht, § 7). Dies ermöglicht unter anderem, in den Instituten für Rechtsmedizin aufbewahrte Verstorbene für die Hornhautspende zu berücksichtigen. In
den Jahren nach 1997 konnten hierdurch beispielsweise die Spenderzahlen der LIONS-Hornhautbank NRW nachhaltig gesteigert werden (Grafik 3) (28).
Die Spendebereitschaft in der Bevölkerung konnte durch das Transplantationsgesetz im Hinblick auf die Hornhautspende zwar erhöht werden – so stimmen derzeit mehr als 50 Prozent der gefragten Angehörigen von Verstorbenen einer Hornhautspende zu (28) – noch immer wird die Mehrzahl der Angehörigen von Verstorbenen aber nicht im Hinblick auf eine Hornhautspende kontaktiert. Gründe hierfür sind nach den Erfahrungen der LIONS-Hornhautbank Nordrhein-Westfalen die Unwissenheit von Ärzten im Hinblick auf die Möglichkeit zur Hornhautspende, die mangelnde Kenntnis von Ärzten über die rechtlichen Hintergründe zur Hornhautspende und die mangelnde Motivation von Ärzten, nach der Hornhautspende zu fragen. Das soll nicht darüber hinwegtäuschen, dass es eine Vielzahl von Ärzten gibt, die sich in der Vergangenheit in hervorragender Weise für die Hornhautspende engagiert haben, und die dies anhaltend tun. Den aufgezeigten Problemen kann nur durch kontinuierliche Weiterbildung und Motivation begegnet werden, wozu die Hornhautbanken in den nächsten Jahren den erforderlichen finanziellen und personellen Rahmen erhalten müssen (32).
Konservierung von Hornhauttransplantaten
Der überwiegende Teil der europäischen Hornhautbanken konserviert Hornhauttransplantate in Organkultur zwischen 10 und 30 Tagen bei Temperaturen zwischen 30 und 37° C in mittlerweile kommerziell erwerblichen Spezialmedien (Abbildung 2) (4, 26). Diese lange Zeitspanne ermöglicht die Durchführung auch zeitaufwendigerer qualitätssichernder Maßnahmen. Hierzu gehören serologische Untersuchungen des Spenders im Hinblick auf Hepatitis B, C oder HIV-assoziierte Erkrankungen. Außerdem werden mikrobiologische Untersuchungen des Kulturmediums im Hinblick auf bakterielle oder mykotische Kontaminationen durchgeführt. Schließlich wird eine HLA-Typisierung des Spenders ermöglicht, die beispielsweise bei Herztransplantationen im Hinblick auf den Zeitfaktor nicht immer durchführbar ist. Vor allem aber bedeutet die lange Konservierungsmöglichkeit von Hornhauttransplantaten in Organkultur eine große logistische Chance für das HLA-Matching. Je länger sich ein HLA-typisiertes Transplantat im Brutschrank befindet, desto größer wird die Wahrscheinlichkeit für einen während dieser Zeit neu auf die Warteliste aufgenommenen Patienten, sehr schnell mit einem HLA-gematchten Transplantat versorgt zu werden.
Allokation von Hornhauttransplantaten
Auch hier spielt das Transplantationsgesetz eine ganz entscheidende Rolle. So legt es fest, dass Hornhauttransplantate seit dem 5. November 1997 nicht mehr als Arzneimittel angesehen werden (§ 21). Dies ermöglicht den Austausch von HLA-typisierten Transplantaten zwischen Kliniken und Hornhautbanken. Derzeit werden HLA-typisierte Hornhauttransplantate von den meisten Hornhautbanken der Bundesrepublik Deutschland an Bio Implant Services Foundation, Leiden, Niederlande, gemeldet, um von dort nach Allokationskriterien, die durch ein international besetztes Allokationskomitee festgelegt werden, geeigneten Empfängern zugeführt zu werden. Künftig müssen alle Hornhautbanken ermutigt werden, bei möglichst vielen Hornhautspendern eine HLA-Typisierung durchzuführen, um so die Chance des einzelnen Hornhautpatienten auf ein optimal HLA-gematchtes Transplantat zu erhöhen.
Zusammenfassend können die Vorteile, die ein optimales HLA-Matching bereits heute bietet, deutlich mehr Patienten als bisher zugute kommen, wenn der Einsatz für die Hornhautspende signifikant gesteigert wird.

Unterstützt durch Bio Implant Services Foundation, Leiden, Niederlande.
Manuskript eingereicht: 20. 11. 2002, revidierte Fassung angenommen: 26. 1. 2003
zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 1198–1204 [Heft 18]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit1803 abrufbar ist.
Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Thomas Reinhard
Heinrich-Heine-Universität
Moorenstraße 5, 40225 Düsseldorf
E-Mail: thomas.reinhard@uni-duesseldorf.de
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