ArchivDeutsches Ärzteblatt18/2003Botulinumtoxin: Vom potenten Gift zum facettenreichen Medikament

MEDIZIN: Kongressberichte und -notizen

Botulinumtoxin: Vom potenten Gift zum facettenreichen Medikament

Dtsch Arztebl 2003; 100(18): A-1204 / B-1014 / C-948

Heckmann, Marc; Plewig, Gerd

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LNSLNS Botulinumtoxin (BTx) ist nicht nur das potenteste Gift, sondern auch eines der facettenreichsten Medikamente der modernen Arzneitherapie. Es hemmt selektiv die Acetylcholinfreisetzung an cholinergen Synapsen und kann damit zur Blockade von Nervenimpulsen eingesetzt werden. Quergestreifte und glatte Muskulatur ebenso wie Schweiß-, Speichel- und Tränendrüsen werden durch cholinerge Synapsen stimuliert, die allesamt mittels BTx gehemmt werden können. Das besondere dabei ist der zeitliche Ablauf und die verlässliche Wiederholbarkeit: Die medikamentös erzielte Lähmung setzt zwei bis fünf Tage nach intramuskulärer Injektion ein, hält etwa drei Monate an und bildet sich stets wieder vollständig zurück. Damit kann die Behandlung sehr präzise und sicher überall dort eingesetzt werden, wo unerwünschte Muskelanspannungen oder eine krankhaft gesteigerte Drüsensekretion mittelfristig beseitigt werden sollen. Von A wie Analfissur bis Z wie Zähneknirschen reicht das Spektrum der entsprechenden Krankheiten, die mittlerweile quer durch verschiedenste Fachbereiche mit BTx behandelt werden – ein idealer Ansatzpunkt also für eine Beschäftigung mit dieser Substanz im Rahmen des 27. interdisziplinären Forums der Bundes­ärzte­kammer „Fortschritt und Fortbildung in der Medizin“, welches vom 9. bis 11. Januar 2003 in Köln stattfand.
Geschichte der klinischen Anwendung
Über die schillernde Entwicklung dieses Gifts bis zum segensreichen Medikament berichtete Peter Roggenkämper, Bonn, in seinem Referat Geschichte der klinischen Anwendung von BTx. Die Krankheitsbezeichnung Botulismus leitet sich vom lateinischen Wort Botulus („Wurst“) ab und wurde von dem schwäbischen Arzt und Dichter Justinus Kerner gewählt. Kerner veröffentlichte im Jahr 1817 als erster eine systematische klinische Beschreibung des Krankheitsbildes nach einer Wurstvergiftung welche sich durch Durchfall, Abnahme der Pulsfrequenz, Mundtrockenheit, Abnahme der Tränensekretion, Ptosis und zunehmende Lähmung sämtlicher Augenmuskeln bemerkbar machte. Kerner vermutete eine giftige Fettsäure.
Erst Jahrzehnte später, 1896, gelang es dem belgischen Mikrobiologen Van Ermengem einen Erreger aus einem Schinken zu isolieren, durch dessen Genuss eine ganze Gruppe von Musikern erkrankt war. Er nannte ihn Bazillus botulinus, heute als Clostridium botulinum bezeichnet. Es handelt sich um einen sporenbildenden Erreger, der unter Luftabschluss Botulinumtoxin als potentestes bekanntes Gift absondert.
Obwohl bereits Kerner zu Anfang des 19. Jahrhunderts einen möglichen therapeutischen Nutzen des Toxins erkannte, dauerte es fast 150 Jahre bis der Ophthalmologe A. Scott in San Franzisko Versuche an den Augenmuskeln von Kaninchen durchführte, die zu einem tatsächlichen therapeutischen Einsatz von BTx führten: als Alternative zur Schieloperation setzte er die Substanz zur gezielten Lähmung der Augenmuskeln am schielenden Auge ein.
Diese allererste Indikation des Botulinumtoxins hat sich allerdings wegen inkonstanter Resultate langfristig nicht durchgesetzt. Erfolgreicher war jedoch der Einsatz bei Lidkrämpfen, genauer beim essenziellen Blepharospasmus und beim Spasmus hemifacialis. Hier kommt es bedingt durch repetitive Muskelkontraktionen zu einem schmerzhaften und willentlich nicht unterdrückbaren Zusammenkneifen der Augenlider, wodurch die Patienten kaum noch in der Lage sind aus den Augen zu sehen und damit praktisch blind sind. Mit einer muskelentkrampfenden Injektion von Botulinumtoxin können diese Patienten jedoch wieder sehen und in ein normales Leben zurückkehren.
Einsatz bei dystonen Bewegungsstörungen
Ähnlich spektakuläre Erfolge zeigten sich auch bei anderen Erkrankungen, auf die Andres Ceballos-Baumann, München, in seinem Referat „Bedeutung von BTx bei dystonen Bewegungsstörungen“ näher einging. Unter dem Begriff Dystonie wird heute ein Syndrom anhaltender Muskelkontraktionen verstanden, das zu verzerrenden, repetitiven Bewegungen und abnormalen Körperhaltungen führt. Zu den fokalen, das heißt nicht generalisierten Dystonien, die typischerweise erst im Erwachsenenalter auftreten, gehören neben dem Lidkrampf auch der Schiefhals (Torticollis spasmodicus), der Stimmritzenkrampf (spasmodische Dysphonie) oder der Schreibkrampf. Erst durch den erfolgreichen Einsatz von BTx gelang es Dystoniepatienten aus ihrem Schattendasein herauszutreten. Hierzu muss man sich vergegenwärtigen, dass bis Ende der 1980er-Jahre die verschiedensten Therapien von Biofeedback über Neuroleptika bis zur Psychoanalyse empfohlen wurden, da eine vermeintlich psychogene Ursache vermutet wurde. Die typisch dystone Symptomatik wurde allzu gerne symbolträchtig fehlgedeutet: der Lidkrampf als „etwas im Leben nicht sehen wollen“ oder die Kopfdrehung beim Schiefhals als „Abwendung vom Schicksal“.
Inzwischen weiß man jedoch, dass Dystonie keine psychogene Erkrankung ist, sondern eine Motorikstörung im Basalganglien-thalamokortikalen Regelsystem, welche mit nachweisbaren genetischen Abweichungen verknüpft sind. Der erfolgreiche Einsatz von BTx hat die Therapie der dystonen Bewegungsstörungen revolutioniert und entscheidend zu deren neuerem Verständnis beigetragen. Beim Blepharospasmus sowie bei der spasmodischen Dysphonie berichten viele Patienten über eine komplette Beschwerdefreiheit unter fortgesetzter Therapie. Auch Torticollispatienten profitieren eindeutig von der Behandlung, während Schreibkrampf und Kieferöffnungsdystonie weiterhin eine therapeutische Herausforderung darstellen.
Ebenfalls eine therapeutische Herausforderung ist der Einsatz von BTx bei Kleinkindern mit spastischen Bewegungsstörungen – ein Thema dem sich Florian Heinen, Duisburg, widmete. Seit zehn Jahren liegen Erfahrungen mit der Anwendung von BTx bei Kindern mit Zerebralparese vor. Unter diesem Oberbegriff werden Folgezustände nach prä- oder perinatal erworbenen, meist hypoxischen Hirnschädigungen zusammengefasst. Da es sich nicht um ein einheitliches Krankheitsbild handelt, ist für das einzelne Kind die möglichst exakte Klärung von Ursache und Auswirkung der Bewegungsstörung notwendig. In den ersten Lebensjahren überwiegen dynamische Muskelveränderungen, die noch ohne orthopädisch operative Eingriffe korrigierbar sind. Die therapeutische Grundidee beim Einsatz von BTx bei Kindern mit Zerebralparese ist die Senkung des pathologisch erhöhten Muskeltonus. Dadurch sollen funktionelle Fortschritte ermöglicht und irreversible Kontrakturen verhindert werden. BTx ergänzt und verbessert damit die bisher etablierten Behandlungsmöglichkeiten Physiotherapie, Orthesen, Redressionsgipse und die orthopädisch chirurgische Versorgung.
Sinnvoll ist eine Therapie mit Botulinumtoxin dann, wenn sie zur Verbesserung alltäglicher Anforderungen führt wie beispielsweise eine verbesserte Funktion beim Sitzen oder Gehen, eine erleichterte Pflege oder die aktive Vermeidung einer Hüftluxation. Die häufigste Anwendung hierbei ist die Behandlung des dynamischen Spitzfußes mit Gangunsicherheit und sekundären Fußdeformitäten. In kontrollierten Studien zeigte die Behandlung mit BTx ähnliche Ergebnisse wie die bisher etablierte Behandlung mit Redressionsgipsen, wobei die BTx-Wirkung länger anhielt und von den Patienten und Familien besser toleriert wurde. Sie steht damit nicht in Konkurrenz zu anderen etablierten Therapieverfahren, sondern ergänzt diese.
Mimikveränderungen durch Botulinumtoxin
Mit verschiedenen Aspekten von BTx in der Dermatologie beschäftigte sich Marc Heckmann, Starnberg. In der Öffentlichkeit ist dieses Thema vor allem durch die Korrekturmöglichkeiten von mimisch bedingten Stirnfalten bekannt geworden. Ein unkritischer Umgang außerhalb fachärztlicher Praxen oder Behandlungszentren ist allerdings abzulehnen. In der Hand des erfahrenen Anwenders bietet BTx dagegen eine sichere und zufrieden stellende Therapiemöglichkeit. Inzwischen ist die Korrektur von Stirnfalten bereits als zugelassene Indikation in Kanada, USA und der Schweiz anerkannt. Soziokulturell sind Stirnfalten nicht nur Zeichen der Hautalterung, sondern vor allem Ausdruck von Anspannung, Ablehnung und Ärger, weshalb viele eine Behandlung wünschen um – Zitat einer Patientin – wieder so freundlich auszusehen, wie man doch eigentlich ist. In einer neuen Studie hierzu konnte gezeigt werden, dass lege artis behandelte Gesichter keineswegs, wie früher vermutet, erstarrt wirken, sondern objektiv als zufriedener, weniger ängstlich und weniger traurig bewertet werden.
Es ist allerdings nicht zutreffend BTx als reine Lifestyle-Droge abzutun. Zu den dankbarsten Indikationen gehört die Behandlung der primären fokalen Hyperhidrose, eine Erkrankung mit hohem Leidensdruck, die bei Ärzten vieler Fachrichtungen gar nicht als Begriff geschweige denn als therapierbare Erkrankung geläufig war, obwohl etwa 0,5 bis 1 Prozent der Bevölkerung betroffen sind. Typische Lokalisationen sind Axilla, Handflächen und Fußsohlen, sowie Stirn, Nacken und Oberkörper. Eine gesteigerte nervale Stimulation der Schweißdrüsen führt zu unkontrollierbaren Schweißausbrüchen. Dies begünstigt Pilz-, Bakterien- und Virusinfektionen der Haut. Schlimmer ist jedoch die berufliche und soziale Ächtung die diese Patienten tagtäglich erfahren. Hyperhidrose ist kein lebensbedrohlicher, aber ein nachhaltig lebensverändernder Zustand, der die Freude am Leben buchstäblich ertränkt. Eine zuverlässige Wirksamkeit über mehr als sechs Monate sowie ausgezeichnete Verträglichkeit von intradermalen BTx-Injektionen sind inzwischen anhand großer multizentrischer placebokontrollierter Studien belegt, sodass BTx als beste Alternative bei Versagen von Standardtherapien, wie Aluminiumchlorid-Lösung oder Iontophorese, angesehen werden kann.
Wirksamkeit für den Einsatz in der Schmerztherapie belegt
Das abschließende Referat des Symposiums galt BTx in der Schmerztherapie (Wolfgang Jost, Wiesbaden). Bei Schmerzen, die durch starke Muskelanspannung bei Dystonie und Spastik entstehen, ist die Wirkung von BTx empirisch gut belegt. Sie wird hauptsächlich durch eine Normalisierung muskulärer Hyperaktivität und durch eine Normalisierung übermäßiger Muskelspindelaktivität erklärt. Darüber hinaus hemmt BTx auch die Freisetzung von Substanz P und anderen Neurotransmittern, die bei neurogenen Entzündungen von Bedeutung sind.
In tierexperimentellen Studien konnten unmittelbare Effekte von BTx auf entzündungsbedingte Schmerzen nachgewiesen werden. Im klinischen Bereich sind die Analfissur mit entzündungsverstärkenden Schmerzen und die Achalasie gut begründete Indikationen für eine Anwendung von BTx. Bei neueren Einsatzgebieten, insbesondere bei primären Kopfschmerzen, differieren dagegen noch die Ansichten zum methodischen Vorgehen. Hier kommen verschiedene klinische Studien zu unterschiedlichen Ergebnissen, was am ehesten auf methodischen Besonderheiten, wie beispielsweise Injektionstechnik, Injektionsareale, Verblindung, Placeboeffekt, Dosierung und anderen Variablen bedingt sein dürfte. Daher ist zurzeit der Einsatz von Botulinumtoxin bei Kopfschmerz erst nach Ausschöpfung von Standardtherapieverfahren und Diagnostik in spezialisierten Zentren begründet.
Die momentan noch widersprüchlichen Befunde bei klinischen Studien zur Schmerztherapie erfordern eine Präzisierung der Behandlungsparameter und der Bewertungskriterien in weiteren Studien.

Anschriften der Verfasser:
Prof. Dr. med. Marc Heckmann
Praxisklinik für Dermatologie
Kreuzstraße 26
82319 Starnberg

Prof. Dr. med. Dr. h.c. Gerd Plewig
Klinik und Poliklinik für Dermatologie
und Allergologie
Klinikum Innenstadt
Ludwig-Maximilians Universität München
Frauenlobstraße 9–11
80337 München

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