ArchivDeutsches Ärzteblatt19/2003Molekulare Mechanismen der Regulation der Knochendichte durch Osteoklasten

MEDIZIN

Molekulare Mechanismen der Regulation der Knochendichte durch Osteoklasten

Dtsch Arztebl 2003; 100(19): A-1258

Kornak, Uwe; Delling, Günter; Mundlos, Stefan

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LNSLNS Zusammenfassung
Das Skelettsystem unterliegt zeitlebens einem Umbauprozess (Remodeling) durch ein komplexes Zusammenspiel von Osteoblasten und Osteoklasten. Gerät dieser Umbau aus dem Gleichgewicht, kann einerseits Osteoporose oder andererseits Osteosklerose resultieren. Leichtere Formen der erblichen Osteosklerose werden eher durch eine Dysfunktion der Osteoblasten verursacht, wohingegen verminderter Knochenabbau durch gestörte Osteoklastenfunktion schwere Symptome bis zur unbehandelt tödlichen malignen Osteopetrose hervorrufen kann. Genetische Untersuchungen dieser Erkrankungen zeigten, dass die Säuresekretion durch die Osteoklasten von zentraler Bedeutung für ihre Funktion ist. Defekte in drei an diesem Prozess beteiligten völlig verschiedenen Proteinen und in einer für den Kollagenabbau wichtigen sauren Protease verursachen Osteosklerosen unterschiedlicher Ausprägung. Die Untersuchung der molekularen Pathomechanismen der Osteosklerose hat das Verständnis der Regulation der Knochendichte durch Osteoklasten erheblich erweitert und könnte den Zugang zu neuen Konzepten in der Therapie der Osteoporose ermöglichen.

Schlüsselwörter: Osteosklerose, Remodeling, Osteoklast, Chloridkanal, Protonenpumpe

Summary
Molecular Mechanisms of Regulation of Bone Density by Osteoclasts
The skeleton is subject to a lifelong remodeling process by a complex interaction of osteoblasts and osteoclasts. A loss of balance between bone formation and bone resorption can result either in osteoporosis or osteosclerosis. Less severe osteosclerosis is usually caused by osteoblast dysfunction, whereas reduced or absent bone resorption by the osteoclasts can lead to severe, even lethal, variants of this disorder. Investigation of hereditary forms of this condition revealed that acid secretion plays a central role for osteoclast function. Defects in three totally different proteins that are involved in the acid secretion mechanism as well as a protease that is essential for collagen degradation cause different subforms of osteosclerosis. These findings greatly contributed to our understanding of the regulation of bone density by osteoclasts and may result in new therapeutic strategies.

Key words: Osteosclerosis, remodeling, osteoclast, chloride channel, proton pump

Das Sklettsystem unterliegt wie kaum ein anderes Gewebe einem ständigen Auf- und Abbau. Während des Wachstums sorgen die Knorpelzellen der Wachstumsfuge durch Proliferation und Matrixproduktion für das Längenwachstum der Röhrenknochen. In einem komplexen Zusammenspiel wandeln Osteoblasten, die Knochen bilden, und Osteoklasten, die Knorpel und Knochen abbauen, den von der Wachstumsfuge gebildeten Knorpel in die differenzierte Struktur des Röhrenknochens um. Durch die Resorption von Knorpelmatrix wird Platz für einwandernde Gefäße und die Markhöhle geschaffen, während durch Knochenneubildung die stabile Röhrenwand (Corticalis) und eine der Belastung entsprechende Trabekelstruktur (Spongiosa) erzeugt wird. Durch fortgesetzte Resorption an der Innenseite der Corticalis und subperiostalen Knochenanbau an der Außenseite vergrößert sich im Laufe des Wachstums nicht nur die Länge, sondern auch der diaphysäre Durchmesser des Knochens (Grafik 1). Dieser Prozess wird auch als enchondrale Ossifikation bezeichnet. Bei der desmalen Ossifikation hingegen wird der Knochen ohne vorherige Bildung eines knorpeligen Modells erzeugt.
Nach dem Ende der Wachstumsphase gehen Auf- und Abbau weiter, um den Knochen den mechanischen Erfordernissen anzupassen. Dies geschieht durch drei verschiedene Mechanismen:
- Remodeling – die von den Osteoklasten resorbierte Menge mineralisierten Knochens wird durch die nachfolgende Aufbautätigkeit der Osteoblasten wieder hergestellt. Durch das Remodeling werden pro Jahr etwa zehn Prozent der gesamten Knochenmasse erneuert (24).
- Perforationen – bestimmte Osteoklasten resorbieren kleine Defekte in tragenden Strukturen der Spongiosa, ohne dass diese anschließend von Osteoblasten repariert werden. Eine kleine Menge Knochen geht unwiederbringlich verloren.
- Mirokallusformation – Schwachstellen der Spongiosa frakturieren, worauf die Osteoblasten mit Kallusbildung reagieren (8).
Ein Ungleichgewicht zwischen der Aktivität von Osteoblasten und Osteoklasten im Rahmen des Remodeling führt entweder zu einer Akkumulation von Knochenmaterial (Osteosklerose/ Osteopetrose) oder zu einem Knochenverlust (Osteoporose) (17). Im Folgenden sollen einige auf Defekten der Osteoklasten beruhende Erkrankungen beschrieben werden, um die Rolle der Osteoklasten bei Knochenwachstum und Remodeling näher zu beleuchten.
Entstehung und Funktionsweise der Osteoklasten
Osteoklasten sind mehrkernige Riesenzellen, die durch die Fusion von Vorläuferzellen entstehen. Diese wiederum leiten sich von derselben hämatopoetischen Stammzelle ab wie die Monozyten (23). Obwohl Osteoblasten und Osteoklasten scheinbar Widersacher sind, ist ihre Funktion vielfach miteinander verknüpft. Über das RANKL/RANK/Osteoprotegerin-System werden von den Osteoblasten das Heranreifen und die Aktivität der Osteoklasten maßgeblich gesteuert (Grafik 2). Sinkt beispielsweise der Calciumspiegel des Serums, so wird von der Nebenschilddrüse vermehrt Parathormon (PTH) ausgeschüttet. Dieses wirkt aber nicht direkt stimulierend auf die Osteoklasten, die selbst keinen geeigneten PTH-Rezeptor besitzen, sondern auf die Osteoblasten. Diese produzieren daraufhin RANKL („receptor-activator of NFkB-ligand“), der an seinen Rezeptor RANK („receptor-activator of NFkB“) auf der Zelloberfläche von Osteoklasten und ihren Vorläufern bindet. Durch die verstärkte Entstehung und Aktivität der Osteoklasten kommt es zu vermehrter Resorption und damit zur Anhebung des Calciumspiegels (27).
Osteoblasten können jedoch unter dem Einfluss zum Beispiel von Estradiol ebenfalls das gegenteilig wirkende Osteoprotegerin (OPG) produzieren (11). Dieses Protein ist eine sezernierte Variante von RANK, der den Liganden RANKL bindet, aber keine Signaltransduktion hervorrufen kann, sodass die Aktivität der Osteoklasten gehemmt wird. Der ebenfalls von Osteoblasten sezernierte „macrophage colony-stimulating factor“ (M-CSF) fördert die Entstehung von Osteoklastenvorläuferzellen. Seine Produktion wird durch Interleukin-1 und den Tumornekrosefaktor (TNF) angeregt und durch Estradiol gehemmt (13).
Andererseits ist die Knochenbildung durch Osteoblasten von der Funktion der Osteoklasten abhängig. Durch ihre Resorptionstätigkeit wird das in der Knochenmatrix abgelagerte TGFb freigesetzt, welches die Osteoblasten dazu veranlasst, vermehrt OPG und Knochensubstanz zu produzieren. Durch diesen Kommunikationsweg vom Osteoklast zum Osteoblast lässt es sich auch erklären, dass die beim M. Paget auftretende überschießende Knochenbildung durch abnorme Osteoklasten hervorgerufen wird (21). Der M. Paget ist durch übergroße Osteoklasten gekennzeichnet, die intrazelluläre Einschlüsse aufweisen und abnorm sensitiv auf Vitamin D3 reagieren. Auf eine erste Phase mit fokal gesteigerter Resorption folgt eine reaktiv überschießende Knochenbildung durch Osteoblasten, was letztlich zu einer Anhäufung von ungeordnetem Knochengewebe führt. Es gibt Hinweise darauf, dass es sich beim M. Paget um eine Viruserkrankung handeln könnte. Kürzlich wurden jedoch in mehreren familiären und sporadischen Fällen der Erkrankung Mutationen im Protein Sequestosome 1 entdeckt, welches vermutlich eine Rolle bei der Steuerung der Osteoklasten durch RANKL/RANK spielt (10).
Der erste Schritt der Knochenresorption besteht in einem festen Anheften der Osteoklasten an die Knochenoberfläche. Durch massenhafte Fusion von sauren Vesikeln mit der Zellmembran im Bereich der Anheftungsstelle faltet sich diese zum so genannten Bürstensaum (ruffled membrane) auf. Diese charakteristische Struktur besitzt eine Schlüsselfunktion für die Resorption (Abbildung 1). Die Freisetzung der Calciumionen aus dem Hydroxylapatit des Knochens erfordert die Sekretion großer Mengen Säure. Das gleiche gilt für den Abbau von Matrixproteinen, vor allem Kollagen, durch die von den sauren Vesikeln ausgeschütteten sauren Proteasen (vor allem Cathepsin K), mit deren Hilfe die Osteoklasten Resorptionslakunen in den Knochen graben. Vieles spricht dafür, dass die Bürstensaummembran für die Ansäuerung der Resorptionslakune auf einen pH-Wert um 4,5 zuständig ist (27). Durch die Untersuchung von Erkrankungen mit erhöhter Knochendichte bei Maus und Mensch konnten wichtige neue Erkenntnisse über die Ansäuerung und den Resorptionsmechanismus der Osteoklasten gewonnen werden.
Erhöhte Knochendichte durch vermehrte Knochenproduktion
Eine erhöhte Knochendichte kann prinzipiell entweder durch eine Überfunktion der Osteoblasten oder durch eine Unterfunktion der Osteoklasten hervorgerufen werden. Tatsächlich wurden Fälle erhöhter Knochendichte beschrieben, deren Ursache am ehesten eine Fehlregulation der Osteoblasten zu sein scheint. Dies ist einerseits eine familiäre, nicht krankhafte Form, die durch eine Mutation im LDL-receptor related protein 5 (LRP5) hervorgerufen wird, und andererseits die Sklerosteose, bei der Mutationen in Sclerostin (SOST) gefunden wurden (20, 28). Die Sklerosteose ist charakterisiert durch eine abnorm verdickte Corticalis, eine markant vergrößerte Mandibula und verstärktes Längenwachstum. Exophthalmus, Sehbehinderung und Anosmie können durch überschießende Knochenbildung an der Schädelbasis als schwerwiegende Folgeerscheinungen hervorgerufen werden. Die einzige bisher bekannte Mutation in LRP5 geht in manchen Fällen ebenfalls mit einer übergroßen Mandibula und mit Knochenwucherungen am harten Gaumen einher. Beide Proteine sind an der Regulation der Osteoblasten beteiligt. LRP5 ist ein Corezeptor für Wingless (Wnt) Proteine, welche über b-Catenin die Transkription beeinflussen. SOST hingegen ist ein Antagonist der „bone morphogenetic proteins“ (BMPs), die vor allem während der Skelettentwicklung wichtig sind.
Osteosklerose durch reduzierte Knochenresorption
Bei den schwereren Formen der Osteosklerose ist durchweg die Knochenresorption vermindert, obwohl – bis auf wenige in der Literatur beschriebene Ausnahmen – bei den Patienten Osteoklasten in normaler oder sogar erhöhter Zahl vorhanden sind. Es liegt also meist kein Defekt der Osteoklastendifferenzierung, sondern eine intrinsisch verminderte Resorptionsleistung vor.
Pyknodysostose
Die Pyknodysostose wird rezessiv vererbt und zeichnet sich durch verkürzte und sklerosierte Röhrenknochen, sowie eine akroosteolytische Dysplasie der distalen Phalangen aus. Pathologische Frakturen sind häufig (Tabelle). Es wird vermutet, dass Toulouse-Lautrec an dieser Erkrankung litt. Als Ursache konnten Mutationen im Gen für Cathepsin K identifiziert werden, das einen Großteil der von Osteoklasten in die Resorptionslakune sezernierten sauren Proteasen ausmacht (6). Der Phänotyp eines Cathepsin-K-defizienten Mausmodells entspricht nicht völlig der menschlichen Erkrankung, da Akroosteolyse der Phalangen und Kleinwuchs fehlen (25). In vitro ist die Resorptionsleistung der Osteoklasten der Mutante reduziert und die Resorptionslakunen enthalten große Mengen unverdauter Kollagenfibrillen, was die zentrale Rolle von Cathepsin K beim Abbau der Knochenmatrix illustriert. Erst durch die Aktivität von Cathepsin K wird die helikal gewundene Kollagenfibrille für andere vom Osteoklasten gebildete Proteasen, vor allem Matrix-Metalloproteinase 9 (MMP-9), zugänglich.
Osteopetrose
Der Pyknodysostose ähnlich ist die Osteopetrose, auch Marmorknochen-Krankheit genannt, die sich in drei Hauptformen unterteilen lässt (Tabelle). Die schwerste Form wird rezessiv vererbt und manifestiert sich bereits in den ersten Lebensmonaten. Die verkürzten Röhrenknochen sind spröde und besitzen weder eine Markhöhle noch eine regelrechte Corticalis. Daraus resultieren extramedulläre Blutbildung, Hepatosplenomegalie und häufige Frakturen. Durch die osteopetrotische Verengung der Foramina der Schädelbasis kommt es zur Kompression von Hirnnerven, was zu Erblindung, Taubheit und Fazialislähmung führen kann. Viele Patienten sterben innerhalb der ersten Lebensjahre, wenn bei ihnen nicht als einzige derzeit mögliche Therapie eine Knochenmarktransplantation durchgeführt wird (7). !
Eine etwas mildere rezessive Variante der Osteopetrose mit späterem Beginn ist mit renaler tubulärer Azidose und zerebralen Verkalkungen, sowie mentaler Retardierung verbunden (26). Obgleich die autosomal dominante Osteopetrose (Albers-Schönberg) meist erst im Erwachsenenalter manifest wird, kann sie zu ähnlich schweren Symptomen wie die infantile Form führen (2). Das markanteste röntgenologische Kennzeichen der Albers-Schönberg-Erkrankung sind die so genannten Sandwich-Wirbel (Abbildung 2).
Die molekulare Ursache der milderen rezessiven Variante, bei der eine renale tubuläre Azidose auftritt, konnte als erste aufgeklärt werden. Durch Mutationen wird die Carboanhydrase Typ II inaktiviert, ein zytoplasmatisches Enzym, das aus Kohlendioxid und Wasser Protonen und Bikarbonat erzeugt (26). In den Säure sezernierenden Schaltzellen des Sammelrohrs der Niere werden diese durch die Carboanhydrase erzeugten Protonen von einer Protonenpumpe in den Urin befördert. Auf diese Weise werden bei Bedarf überschüssige Säureäquivalente aus dem Körper entfernt, um den pH-Wert zu regulieren. Die Symptomkombination aus renaler tublärer Azidose und Osteopetrose deutet darauf hin, dass ein ähnliches Zusammenspiel von Carboanhydrase und Protonenpumpe für die Säuresekretion der Osteoklasten verantwortlich sein muss. Tatsächlich konnte in vitro gezeigt werden, dass die Ansäuerung von aus Osteoklasten isolierten Vesikeln durch eine ATP-abhängige Protonenpumpe hervorgerufen wird (1). Protonenpumpen sind große Proteinkomplexe aus vielen Untereinheiten, die unter ATP-Verbrauch Protonen über biologische Membranen transportieren (4). Man findet sie in verschiedenen zellulären Kompartimenten, deren Funktion vom pH-Wert abhängig ist. Prominentestes Beispiel sind die Lysosomen, die ein saures Milieu erzeugen müssen, damit die in ihnen enthaltenen Enzyme ausreichend aktiv sind.
Auf der Suche nach spezifisch in Osteoklasten auftretenden Proteinen stieß man auf das Protein OC-116, das sich als eine Untereinheit der Protonenpumpe erwies. Die Vermutung lag nahe, dass OC-116 eine Rolle bei der Säuresekretion der Bürstensaummembran spielen könnte (19). Um dies zu belegen, wurde in der Maus durch genetische Manipulation das entsprechende Gen (Atp6i) ausgeschaltet. Die resultierenden Knockout-Tiere zeigen eine schwere, unmittelbar nach der Geburt beginnende Osteopetrose, jedoch keine renale tubuläre Acidose (18). Wie bei der humanen Osteopetrose sind Osteoklasten auf der Oberfläche der Knochen dieser Tiere zahlreich vorhanden, aber aufgrund der nicht ausreichenden Ansäuerung der Resorptionslakune nicht fähig, Knochen zu resorbieren. Das menschliche Gen liegt in einem chromosomalen Bereich, der bereits zuvor mit der rezessiven infantilen Osteopetrose in Verbindung gebracht worden war (9). Tatsächlich konnten bei der Mehrzahl der Krankheitsfälle Mutationen in diesem Gen gefunden werden (5, 16).
Die gentechnologische Ausschaltung des Gens für das Ionenkanal-Protein ClC-7 in der Maus verursacht einen ganz ähnlichen Phänotyp (Abbildung 3) (15). Ionenkanäle bilden selektive Poren in zellulären Membranen, deren Öffnungszustand durch verschiedene Faktoren reguliert wird kann. ClC-7 gehört zur Familie der spannungsgesteuerten CLC-Chloridkanäle (12). Der bekannteste Vertreter der CLC-Proteinfamilie ist ClC-1, dessen Ausfall zur Muskelsteifigkeit (Myotonie) führt (14). Dass Ionenkanäle etwas mit Aktionspotenzialen in Nerven und Muskeln und folglich auch mit der Muskelfunktion zu tun haben können, ist leicht einzusehen. Aber welche Rolle könnte ein Chloridkanal für die Funktion der Osteoklasten haben?
In aktiven Osteoklasten wurde ClC-7 in sauren Vesikeln des Zytoplasmas und in der Bürstensaummembran nachgewiesen. Es lag nahe, dass ClC-7 an der Säuresekretion durch diese Strukturen beteiligt sein könnte (Abbildung 4). In der Tat konnten in vitro kultivierte Osteoklasten keine angesäuerte Resorptionslakune bilden. Die Erklärung hierfür ist einfach: Würden über die Bürstensaummembran lediglich Protonen transportiert, käme es zu einer positiven Aufladung der Resorptionslakune und zu einem baldigen Erliegen des Ansäuerungsprozesses. Um dies zu verhindern, werden durch den Chloridkanal parallel negative Chloridionen geleitet, sodass insgesamt elektroneutral Salzsäure sezerniert wird (Grafik 3).
Bei einigen Fällen der rezessiven infantilen Osteopetrose konnten in der Folge inaktivierende Mutationen im Gen für ClC-7 identifiziert werden. Neuere Befunde jedoch weisen auf eine weiterreichende Funktion von ClC-7 hin. Bestimmte andere Mutationen nämlich führen nicht zu der schweren rezessiven, sondern zu der milderen dominanten Osteopetrose, die erst im späten Jugendalter beginnt und statt innerhalb von Monaten oder wenigen Jahren über Jahrzehnte hinweg progredient ist (3). Im Gegensatz zu den rezessiven Formen sind die Betroffenen von normaler Körpergröße, das heißt die Resorptionsleistung ist für die Umbauprozesse während des Wachstums ausreichend, nicht aber für das spätere Remodeling. Die dominanten Mutationen in ClC-7 setzen anscheinend die Osteoklastenaktivität lediglich herab, während sie durch die rezessiven Mutationen gänzlich blockiert wird.
Osteosklerose und Osteoporose
Die Osteosklerose lässt sich als Spiegelbild der Osteoporose auffassen. Hier resultiert die mechanische Instabilität durch abnorm erhöhte Knochenmasse, dort durch einen Verlust an Knochenmasse und trabekulärer Mikroarchitektur. Die höchste individuelle Knochenmasse (peak bone mass) wird um das 30. Lebensjahr erreicht. Sie wird von einem komplexen Zusammenspiel von Umwelt- und genetischen Faktoren bestimmt. Je höher sie ist, desto niedriger ist das statistische Risiko, dass sich im Laufe des weiteren Lebens eine Osteoporose entwickelt (22). Eine leichte Herabsetzung der Aktivität der Osteoklasten könnte daher protektive Wirkung haben. Die molekularen Befunde bei den verschiedenen Formen der Osteopetrose weisen darauf hin, dass der Mechanismus der Säuresekretion für die Funktion der Osteoklasten von zentraler Bedeutung ist. Rezessive Mutationen in OC-116 und ClC-7 bringen sie scheinbar völlig zum Erliegen und resultieren in einem sehr schweren Krankheitsbild. Defekte der Carboanhydrase Typ II beeinträchtigen die Säuresekretion etwas weniger stark, bedingen jedoch folgenschwere Fehlfunktionen der Niere und des Gehirns. Dominante Mutationen in ClC-7 führen offensichtlich zu einer nur geringfügigen Hemmung der Osteoklastenfunktion und daher zu einer langsamen Akkumulation von Knochengewebe.
Extrapoliert man diese Befunde, so ist es denkbar, dass Mutationen in
ClC-7 mit nur geringer Auswirkung auf die Funktion, so genannte Polymorphismen, an der individuellen Regulation der Knochenmasse beteiligt sind. Gleichzeitig könnte dieses Kanalprotein ein potenzielles Drug-Target sein. Substanzen, die ClC-7 blockieren, könnten die Knochenresorption bremsen und Einsatz in der Therapie der Osteoporose finden. Damit könnte die Analyse einer pathologischen Rarität – noch dazu zuerst bei der Maus – neue Wege in der Therapie einer Volkskrankheit eröffnen, die durch die Steigerung des Durchschnittsalters in den Industrienationen immer häufiger wird.

Manuskript eingereicht: 18. 6. 2002, revidierte Fassung angenommen: 14. 1. 2003

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 1258–1268 [Heft 19]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit1903 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Dr. rer. nat. Uwe Kornak
Institut für Medizinische Genetik
Universitätsklinikum Charité
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
E-Mail: uwe.kornak@charite.de
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