ArchivDeutsches Ärzteblatt44/1996Primärprävention kolorektaler Polypen und Karzinome? Einsatz von ASS noch unzureichend gesichert

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Primärprävention kolorektaler Polypen und Karzinome? Einsatz von ASS noch unzureichend gesichert

Schepp, Wolfgang

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LNSLNS Neben endoskopischer Frühdiagnostik ist die primäre Chemoprävention die aussichtsreichste Option zur Senkung der Letalität bei kolorektalem Karzinom. In neuen Fall-Kontroll- und Kohortenstudien aus den USA wurde das Karzinomrisiko durch ASS etwa halbiert. Diese Studien weisen jedoch erhebliche methodische Mängel auf. So blieben, neben anderen Fragen, vor allem Dosis und Dauer der ASS-Behandlung offen. Die einzige doppelblinde randomisierte plazebokontrollierte Interventionsstudie konnte die Karzinomprävention durch ASS nicht nachweisen, möglicherweise aufgrund einer zu kurzen Beobachtungsdauer. Ein positiver Trend war jedoch erkennbar, der weitere kontrollierte Interventionsstudien rechtfertigt. Bis deren Ergebnisse vorliegen, ist der breite Einsatz von ASS zur Prophylaxe von kolorektalen Karzinomen nicht indiziert.


Derzeit erkranken in Deutschland jährlich 50 000 bis 55 000 Patienten neu am kolorektalen Karzinom. Die Mehrheit dieser Patienten befindet sich bereits bei Diagnosestellung in einem fortgeschrittenen Tumorstadium mit mäßiger oder schlechter Überlebensrate. Dementsprechend starben in Deutschland 1994 30 000 Patienten am kolorektalen Karzinom, überwiegend 55- bis 90jährige. Die Senkung dieser hohen Sterblichkeitsrate durch endoskopisches Massenscreening stößt rasch an die Grenzen der Praktikabilität. Primärprävention mit Vitaminen und Gemüsediäten hat sich als ineffektiv erwiesen. Auf diesem Hintergrund erscheint die primäre Chemoprävention des kolorektalen Karzinoms mit Acetylsalicylsäure (im weiteren, im Hinblick auf die zugrundeliegenden amerikanischen Studien, Aspirin genannt) besonders vielversprechend. Dieser Ansatz stützt sich auf Tierexperimente, in denen NSAID (nonsteroidal anti-inflammatory drugs) und Aspirin protektiv und wachstumsverzögernd gegen chemisch induzierte Kolonkarzinome der Maus wirken. Dieser Effekt ist reversibel und in den frühen Stadien der Tumorinitiation und -promotion ebenso nachweisbar wie in späteren Stadien des Tumorwachstums. Es ist jedoch offen, inwieweit die chemische Tumorinduktion im Tiermodell auf die Genese des menschlichen Kolonkarzinoms übertragbar ist. Immerhin konnte bei Patienten mit familiären kolorektalen Polypen eine Regression durch nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) wie Sulindac nachgewiesen werden (17, 37), so daß Humanstudien zur Prävention des kolorektalen Karzinoms durch Aspirin gerechtfertigt sind.


Retrospektive Fall-Kontrollstudien
In einer Fall-Kontrollstudie über neun Jahre senkte die Einnahme von Aspirin die Inzidenz kolorektaler Polypen um 65 bis 72 Prozent (32). Eine Dosis-Wirkungsbeziehung war nicht erkennbar, da der Effekt von weniger als einer Tablette/Tag Aspirin sich nicht signifikant von dem von 1 bis 2 Tabletten/Tag unterschied (32). Zur Prävention des kolorektalen Karzinoms sind fünf Fall-Kontrollstudien vorgelegt worden, in denen bis zu 400 Karzinom-Patienten mit bis zu 5 000 Kontrollpatienten über einen Beobachtungszeitraum von 4 bis 9 Jahren verglichen wurden (16, 20, 23, 25, 32). Die Definition der Aspirineinnahme war unscharf und zwischen den Studien divergent: Einnahme von Aspirin ein Jahr oder länger als ein Jahr vor Diagnose des Karzinoms (ohne Festlegung von Einnahmefrequenz oder Dosis), 1 Tablette/Woche Aspirin, 1 bis 3 Tabletten/Woche, 4 Tabletten/Woche über mehr als drei Monate. Es ist sehr unbefriedigend, daß in allen Studien bis auf eine (23) nur die Frequenz der Einnahme mitgeteilt wurde, nicht aber die Aspirindosis in mg pro Tablette oder Zeitraum. Es bestand bei der Mehrzahl der Patienten die Indikation zur Aspirineinnahme in entzündlichen oder degenerativen Gelenkerkrankungen beziehungsweise in muskuloskeletären Schmerzen. Diese Patienten nehmen meist höhere Aspirin-Dosen ein als die 100 mg/Tag, die zur kardio- oder zerebrovaskulären Prophylaxe empfohlen werden. Darüber hinaus nehmen diese Patienten Aspirin häufig in Kombination mit NSAID ein, so daß der Beitrag von Aspirin zu einer potentiellen Karzinomprävention nur sehr bedingt abzuschätzen ist. Unter den erheblichen Einschränkungen durch unscharfe Definition der Aspirineinnahme, Dosierung und Komedikation mit NSAID zeigte sich, daß die Inzidenz kolorektaler Karzinome durch Aspirin um 48 bis 92 Prozent reduziert wurde. Die Dosis-Wirkungsbeziehung von Aspirin wurde lediglich in einer Studie untersucht (23). Eine Tablette/Woche Aspirin oder die kumulative Einnahme von 66 g Aspirin in vier Jahren senkten die Karzinominzidenz weniger effektiv als mehr als drei Tabletten/Woche oder 313 g Aspirin in vier Jahren.


Prospektive Kohortenstudien
Bei 3 500 Patienten wurde die Inzidenz kolorektaler Polypen durch zwei Tabletten Aspirin pro Woche um 35 Prozent unter die gesenkt, die bei 7 000 Kontrollpersonen ohne Aspirin ermittelt wurde (10). Der Effekt von Aspirin auf die Inzidenz kolorektaler Karzinome ist an riesigen Kohorten (12 000 bis 660 000 Patienten) mit einem Durchschnittsalter zwischen 49 und 57 Jahren über Beobachtungszeiträume von 6 bis 12 Jahren untersucht worden (10, 11, 21, 27, 33, 34). Lediglich in einer dieser Studien lag das Durchschnittsalter mit 73 Jahren deutlich höher (21). Wie in den Fall-Kontrollstudien war auch in den Kohortenstudien die Definition der Aspirineinnahme sehr unscharf und zwischen den einzelnen Studien divergent: mehr als 1 Tablette in den 30 Tagen vor Studienbeginn, 1 Tablette/Woche, 1 Tablette alle zwei Tage, 1 Tablette täglich. Eine Kontrolle, ob die vor Studienbeginn eruierte Frequenz der Aspirineinnahme in den folgenden Jahren der Beobachtung konsequent eingehalten wurde, ist in keiner der Studien durchgeführt worden, ebensowenig die Erfassung der Daten entsprechend der eingenommenen Aspirindosis pro Tablette oder Zeitraum. Ferner dürfte auch in den Kohortenstudien die Mehrzahl der Patienten aufgrund muskuloskeletaler Indikationen höhere Aspirindosen in Kombination mit NSAID eingenommen haben. In den meisten Studien senkte Aspirin die Inzidenz des kolorektalen Karzinoms um 27 bis 65 Prozent, die Mortalität um 31 bis 47 Prozent (10, 11, 21, 27, 33, 34). Lediglich in einer Studie war keine Senkung, sondern sogar eine geringe Steigerung der Karzinominzidenz durch Aspirin erkennbar (21). Die Gründe sind unklar und hängen möglicherweise mit dem deutlich höheren Durchschnittsalter der Patienten dieser Studie zusammen (22). Nur in einer der vorgenannten Kohorten-Studien wurde der karzinompräventive Aspirineffekt in Abhängigkeit von der Dosis und der Einnahmedauer untersucht (11). Aspirin war nur dann effektiv, wenn regelmäßig vier bis sechs Tabletten pro Woche eingenommen wurden und wenn die Patienten 20 Jahre und länger Aspirin einnahmen. Fünf- bis 19jährige Einnahme führte nur zu einer tendenziellen Senkung der kolorektalen Karzinominzidenz, Einnahme über weniger als fünf Jahre war ineffektiv (11).


Kontrollierte Interventionsstudien
Gann und Mitarbeiter haben die bislang einzige randomisierte kontrollierte doppelblinde Interventionsstudie zur Prävention nicht-familiärer kolorektaler Polypen und Karzinome durch Aspirin vorgelegt (9). Sie untersuchten 22 000 Männer über fünf Jahre. Die Einnahme von 325 mg alle zwei Tage senkte weder die Inzidenz der Polypen noch die der Karzinome signifikant unter die in der Plazebogruppe beobachtete. Ein Trend zu verringerter Inzidenz ergab sich bei Polypen nach 3- und mehr als 5jähriger Aspirineinnahme, bei Karzinomen ausschließlich nach mehr als 5jähriger Aspirineinnahme. Möglicherweise hätte diese Studie einen signifikanten Effekt beobachtet, wenn die Aspirineinnahme über 10 oder sogar 20 Jahre fortgesetzt worden wäre, entsprechend den Ergebnissen der Kohortenstudie von Giovannucci (11). Bei den Patienten mit nachgewiesenem kolorektalen Karzinom wurde das Risiko symptomatischer und okkulter peranaler Blutungen durch Aspirin nicht gesteigert (9). Es ist daher unwahrscheinlich, daß die koloskopische Abklärung peranaler Blutungen zur häufigeren Diagnose kolorektaler Karzinome in der Aspirin-Gruppe als in der Plazebogruppe geführt hat. Aspirineinnahme bedingte auch keine häufigere Diagnose früher Tumorstadien als Plazebo (9).


Potentielle Mechanismen der Karzinom-Prävention Aspirin ist ein irreversibler Inhibitor der Cyclooxygenase, des Schlüsselenzyms der Prostaglandinsynthese. Möglicherweise kommt der karzinompräventive Aspirineffekt durch Hemmung dieses Enzyms zustande. Kolorektale Polypen und Karzinome weisen hohe Konzentrationen vor allem von ProstaglandinE2 auf (8, 19), die durch NSAID drastisch reduziert werden (24). Kolorektale Karzinome exprimieren das Isoenzym I der Cyclooxygenase weitaus stärker als autologe gesunde Kolonschleimhaut (15). Darüber hinaus ist die Expression des Isoenzyms II der Cyclooxygenase in kolorektalen Karzinomen massiv, fehlt dagegen in gesunder Kolonschleimhaut vollständig oder nahezu vollständig (14, 26). Die Prostaglandinsynthese durch beide Isoenzyme der Cyclooxygenase wird durch Aspirin blockiert (Grafik). Die Cyclooxygenase-II-katalysierte Produktion von Vorstufen der 15-Epi-Lipoxine wird dagegen durch Aspirin nicht beeinträchtigt (14). Vielmehr steht nach Blockade der Prostaglandinsynthese durch Aspirin vermehrt Arachidonsäure als Substrat für die Produktion von Leukotrienen, 15-Epi-Lipoxinen und Lipoxinen zur Verfügung (Grafik). Während die beiden letzteren potentiell antiproliferativ wirken, induzieren Prostaglandine die Zellproliferation und Mutagenese sowie die Produktion von O2-Radikalen und aktivieren xenobiotische Karzinogene durch Oxydation mittels prostaglandin-abhängiger Enzyme (4, 5, 14, 31). Darüber hinaus hemmen Prostaglandine die gegen Tumorzellen gerichtete Immunantwort von Lymphozyten (6, 7) und Makrophagen (28) sowie die TZellproliferation, Killerzell-Aktivität und Lymphokin-Produktion (12, 13). Der karzinompräventive Aspirineffekt könnte also durch Hemmung der Produktion proliferationsfördernder und immunmodulierender Prostaglandine sowie durch die verstärkte Produktion potentiell antiproliferativer Lipoxine zustandekommen. Im Widerspruch zu dieser Hypothese sind kürzlich publizierte Ergebnisse (18), nach denen in genetisch manipulierten Mäusen mit homozygotem Verlust des APC-Gens für die familiäre Adenomatosis coli die Polypenzahl durch Expression der Phospholipase A2 vermindert wird. Über dieses Enzym wird die Prostanoidsynthese induziert, so daß diese Daten den Schluß erlauben, daß auch eine vermehrte Prostanoidsynthese im Kolon karzinomprotektiv wirken kann.
Andererseits könnten auch Prostaglandin-unabhängige Mechanismen den karzinompräventiven Aspirineffekt vermitteln: Prostaglandine hemmen die Ornithin-Decarboxylase (36), die für die G1-Phase des Zellzyklus von Bedeutung ist, ferner die Phospholiphase C (2), ein Schlüsselenzym der Inositolphosphat-abhängigen intrazellulären Signaltransduktion. Ferner bewirkt Aspirin einen Arrest der Kolonkarzinom-Zellinie HT-29 in der G0/G1-Phase des Zellzyklus, wahrscheinlich durch Hemmung der Cyclin-abhängigen Kinasen p33cdk2 und p34cdk4 (29). Schließlich induziert Aspirin den programmierten Zelltod (Apoptose) in der Kolonkarzinom-Zellinie HT-29 (29).


Offene Fragen
Zahlreiche offene Fragen stehen der breiten Anwendung von Aspirin zur Prävention kolorektaler Karzinome derzeit entgegen. Soll die Prävention mit Aspirin durchgeführt werden oder mit nichtsteroidalen Antiphlogistika, die die Cyclooxygenase reversibel hemmen? Welche sind die minimal erforderlichen und die optimal wirksamen Aspirin-Dosen? Es wäre wünschenswert, wenn die heute zur kardio- und zerebrovaskulären Prophylaxe verwendete Tagesdosis von 100 Milligramm Aspirin auch zur primären Chemoprävention kolorektaler Polypen und Karzinome genutzt werden könnte. Hierzu liegen jedoch keine Daten vor. In den entsprechenden Fall-Kontroll- (16, 20, 23, 25, 32) und Kohortenstudien (10, 11, 21, 22, 27, 33, 34) wurden die Aspirindosen meist nicht ermittelt, dürften aber aufgrund der Indikationen zur Aspirineinnahme (Arthritis, Arthrose, muskuloskeletale Schmerzen) deutlich über 100 Milligramm pro Tag gelegen haben. Lediglich in einer Studie (23) wurde mit einer kumulativen Gesamtdosis von 313 g Aspirin in vier Jahren eine effektive kolorektale Karzinomprävention beobachtet; die entsprechende Tagesdosis, etwa 200 Milligramm Aspirin, lag jedoch immer noch deutlich über den heute in der Kardiologie üblichen 100 Milligramm. Weiterhin ist die minimal erforderliche Einnahmedauer offen. Ist ein protektiver Effekt erst nach mehr als 20jähriger Aspirineinnahme zu erwarten? Verliert sich der protektive Effekt nach Absetzen von Aspirin, wenn ja: wie schnell? Soll Aspirin unselektiert oder nur für Risikopatienten verschrieben werden? In welchem Alter ist der Präventionsbeginn sinnvoll? Die fehlende Effektivität in einer Population mit einem Durchschnittsalter von 73 Jahren (21) legt die Vermutung nahe, daß mit einer Chemoprävention bereits in einem wesentlich früheren Lebensalter begonnen werden muß. Vermag Aspirin eine Regression präexistenter Polypen zu bewirken, die als präkanzeröse Kondition im Sinne der Adenom-Karzinomsequenz anzusehen sind?


Nutzen-Risiko-Verhältnis
Der Nutzen der primären Chemoprävention kolorektaler Karzinome durch Aspirin muß gegen gastrointestinale, renale und zerebrale Risiken abgewogen werden. Blutungen aus Ulcera ventriculi und duodeni werden nicht nur durch hohe (1 200 Milligramm pro Tag), sondern auch durch niedrigere Aspirindosen (300 Milligramm pro Tag) induziert (1, 30). Diese Dosen wurden ursprünglich in der kardialen und zerebrovaskulären Prävention eingesetzt und sind auch hinsichtlich ihres karzinompräventiven Effekts untersucht worden (9). Die Ulkusblutung ist immer noch eine mit erheblicher Letalität behaftete Komplikation der Aspirineinnahme. Daher wird zur Verminderung dieses Risikos Aspirin zur kardialen und zerebrovaskulären Prävention heute in einer Tagesdosis von 100 Milligramm empfohlen, deren karzinompräventiver Effekt aber offen ist. Renale Nebenwirkungen betreffen vor allem Papillennekrosen und renale Minderperfusion als Ursachen der chronischen Niereninsuffizienz, die nicht mit einer primären Letalität belastet ist, jedoch zu Dialysepflichtigkeit und Transplantationsbedürftigkeit führen kann (3). Schließlich ist die Inzidenz der hämorrhagischen Hirninsulte unter Aspirin erhöht.
Diese Nebenwirkungen betreffen überwiegend ältere Patienten, die die Zielgruppe einer Karzinomprävention darstellen. Eine kürzlich publizierte Abwägung des Nutzen-Risikoverhältnisses ging von einer 50prozentigen Reduktion der Inzidenz und einer 40prozentigen Reduktion der Mortalität des kolorektalen Karzinoms durch Aspirin aus. Unter diesen Voraussetzungen ergab eine Nutzen-Risiko-Abwägung, daß der Nutzen der kolorektalen Karzinomprophylaxe bereits nach fünf Jahren durch die Letalität aufgewogen wird, die durch aspirinbedingte Nebenwirkungen zu erwarten ist (35).


Schlußfolgerung
Retrospektive Fall-Kontrollstudien und prospektive Kohortenstudien deuten darauf hin, daß die Einnahme von mindestens 4 bis 6 Tabletten/Woche Aspirin über mindestens 20 Jahre die Inzidenz und Mortalität kolorektaler Karzinome halbiert. Die Aussagekraft dieser Studien wird jedoch durch die unscharfe und divergente Definition der Aspirineinnahme deutlich eingeschränkt, ebenso durch die Unsicherheiten bezüglich der erforderlichen Aspirindosis und der Komedikation mit NSAID. Der fehlende Nachweis eines protektiven Aspirineffektes in der einzigen bislang vorgelegten kontrollierten Interventionsstudie (9) ist möglicherweise durch die zu kurze Beobachtungsdauer bedingt.
Der positive Trend dieser Untersuchung rechtfertigt jedoch neue kontrollierte Interventionsstudien, deren Zielgröße nicht die Senkung der Inzidenz des kolorektalen Karzinoms sein sollte, sondern die Rezidivprophylaxe nach endoskopischer Polypektomie. In dieser Indikation dürften kürzere Zeiträume ausreichen, um zu statistisch sicheren Ergebnissen zu kommen. Aufgrund der Adenom-Karzinomsequenz im Kolon sollten solche Studien indirekte Rückschlüsse auf einen karzinompräventiven Aspirineffekt zulassen. In den USA werden derzeit drei dementsprechende Studien durchgeführt. Bevor deren Ergebnisse nicht zur Verfügung stehen, kann die primäre Chemoprävention kolorektaler Polypen und Karzinome durch Aspirin nicht generell empfohlen werden.
Eine Alternative zur Chemoprävention durch systemisches Aspirin könnte die lokale Wirkung oral verabreichter schwerresorbierbarer Salicylate sein. Eine entsprechende Studie zur Rezidivprophylaxe nach kolorektaler Polypektomie ist in Deutschland in Vorbereitung (Prof. Dr. W.-H. Schmiegel, Klinikum Langendreer der Ruhr-Universität Bochum).


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-2864–2867
[Heft 44]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über den Verfasser.


Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Wolfgang Schepp
II. Medizinische Klinik und Poliklinik der Technischen Universität München
Klinikum rechts der Isar
Ismaninger Straße 22
81675 München

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