ArchivDeutsches Ärzteblatt44/1996Glukokortikosteroide in der Dermatologie: Kontrollierter Einsatz erforderlich

MEDIZIN: Zur Fortbildung

Glukokortikosteroide in der Dermatologie: Kontrollierter Einsatz erforderlich

Dtsch Arztebl 1996; 93(44): A-2868 / B-2439 / C-2284

Niedner, Roland

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Wie in nahezu allen medizinischen Disziplinen spielen Glukokortikosteroide auch in der Dermatologie eine herausragende Rolle. Dies um so mehr, als bis zu 20 Prozent aller Erkrankungen in einer Allgemeinpraxis Dermatosen sind. "Kortison" ist ein geradezu angstbesetztes Reizwort geworden, so daß ein Arzt oft große Überzeugungsarbeit leisten muß, bevor er die so segensreiche und letztlich unverzichtbare Präparategruppe einsetzen kann. Um dem Verruf entgegenzuwirken, sollte klar zwischen einem ungezielten oder gar mißbräuchlichen und einem vernünftigen Einsatz topischer und systemischer Glukokortikosteroide unterschieden werden.


Glukokortikosteroide wirken auch auf die Haut antiinflammatorisch, immunsuppressiv und antiproliferativ. Sie verbinden sich mit ihren Rezeptoren (3), die in der Epidermis in höherer Dichte vorhanden sind als im Korium (6). Sie hemmen in der Haut die Proliferation der Epidermiszellen, was zu einer Normalisierung der Verhornungsvorgänge führt. An den Fibroblasten kommt es zu einer Inhibition der Kollagen- und Mucopolysaccharidsynthese, Lymphozyten und Granulozyten fallen ab, Mastzellen setzen ihre Mediatoren in geringerem Maße frei, am Gefäßsystem zeigt sich eine Vasokonstriktion, Melanozyten bilden weniger Pigment. Darüber hinaus kann es unter dem Einfluß von Glukokortikosteroiden zu einer Fettgewebsatrophie kommen.


Äußerliche Anwendung
Für die äußerliche Anwendung wurden im Laufe der Zeit verschiedene Generationen externer Kortikosteroide entwickelt. Zur ersten Generation gehören Substanzen wie Hydrocortison oder Prednisolon. Die zweite Generation ist durch eine einfache Fluorierung charakterisiert und die dritte Generation durch eine doppelte Halogenierung im Sterangrundgerüst.
In den letzten Jahren gelang es, durch weitere chemische Abwandlung eine neue Substanzklasse zu synthetisieren, nämlich nichthalogenierte, doppelt veresterte Glukokortikoide. Dies sind Hydrocortisonbuteprat, Hydrocortisonaceponat und auch Hydrocortisonbutyrat als Derivate des Hydrocortisons sowie Prednicarbat und Methyprednisoloanaceponat als Derivate des Prednisolons. Diese Substanzen zeigen eine ausgeprägte antientzündliche, aber nicht eine entsprechend starke antiproliferative Wirkung. Daraus resultiert eine verbesserte Nutzen-Risiko-Relation, da etwa eine Hautverdünnung, die als Folge der antiproliferativen Wirkung entsteht, nicht beziehungsweise nur in geringem Maße auftritt. Diese Substanzgruppe stellt die vierte Generation der Steroide dar, die besonders geeignet ist zur Behandlung entzündlicher Hauterkrankungen, die keine antiproliferative Wirksamkeit benötigen oder wo eine solche sogar unerwünscht ist. Schwerpunkt der Therapie dürften somit alle Arten von Ekzemen sein.


Wirksamkeit externer Glukokortikosteroide
Der limitierende Faktor für die Penetration ist in erster Linie das Stratum corneum, das eine Barriere gegen das Eindringen der Kortikosteroide bildet. Der Vorgang der Penetration dauert zwischen einer Viertelstunde und zwei Stunden. Die oberen Lagen der Hornschicht speichern das Steroid über längere Zeit und bilden ein Reservoir, aus dem es sukzessive wieder abgegeben werden kann. Daher reicht eine einmalige Applikation pro Tag aus, um gute Therapieergebnisse zu erzielen.
Die unterschiedliche Penetrationsrate der äußerlichen Steroide wurde von Feldman und Maibach (2) vor fast 30 Jahren ermittelt. Demnach ist die Resorption von Hydrocortison im Bereich der Kopfhaut um den Faktor 3,5 gegenüber dem ventralen Unterarm gesteigert. In der Achselhöhle findet sich ein Steigerungsfaktor von 3,6, an der Stirn von 6,0, im Gesicht von 13 und an den Genitalen von 42. Unter Okklusion kann die Penetration um den Faktor 10 zunehmen. Als Problemareale muß man also die Intertrigines nennen, in denen natürliche Okklusionsbedingungen vorherrschen, da Haut auf Haut liegt.
Die Bildung eines Depots im Stratum corneum ist ein seit langem bekanntes Phänomen. Dieser nicht unerwünschte Effekt relativiert sich allerdings, wenn man Hornschichtdefekte bei erkrankter Haut berücksichtigt. Dabei geht der Depoteffekt zum Teil wieder verloren, mit der Konsequenz, daß eine einmal tägliche Applikation für diese Fälle nicht ausreicht.
Das Eindringen der Kortikosteroide in die Haut ist, abgesehen von der Hornschicht selber, abhängig vom Alter des Patienten. Kinder bis zum sechsten Lebensmonat haben noch keine voll entwickelte Barriere. Deshalb sollte man mit Kortikosteroiden in diesem Alter zurückhaltend sein. Einer der wichtigsten Aspekte betrifft das Ausmaß der Dermatitis. Wester und Maibach (7) haben dazu Daten erarbeitet, die belegen, daß die Resorption von äußerlich angewendetem Hydrocortison bei einem Kleinkind mit ausgeprägter Dermatitis um den Faktor 80 erhöht ist gegenüber der Resorption nach Anwendung bei Erwachsenen mit einer nur leichten Dermatitis.


Klassifikation
Die Einteilung der äußerlichen Steroide in Klassen richtet sich nach ihrer Stärke, unabhängig von der Zugehörigkeit zu einer der vier Generationen (Tabelle 1). Um die Wirkstärke zu beurteilen und eine vernünftige Klassifikation zu erstellen, muß die Beeinflussung der Pharmakokinetik durch Hautdicke, Barriere, Reservoir, Hornhautschädigung, Lokalisation der Dermatose, galenische Zubereitung und so weiter (5) berücksichtigt werden.
Es ist dabei sicherlich nicht so wichtig, ob ein Steroid innerhalb einer Klasse weiter oben oder unten angesiedelt wird. Von Bedeutung ist jedoch zu wissen, wie stark seine antiinflammatorische Potenz im Verhältnis zu seiner antiproliferativen ist (Wirkprofil).

Indikationen
Äußerliche Glukokortikosteroide können zwar recht breit eingesetzt werden, doch widersteht so manche Dermatose dem Einsatz auch stärkerer Kortikoide. Cornell und Stoughton (1) teilen deswegen die Dermatosen in drei unterschiedlich steroidsensitive Gruppen ein, die im Textkasten "Therapeutische Ansprechbarkeit" wiedergegeben werden.


Kontraindikationen
Virusbedingte Hauterkrankungen sind von der Therapie mit Steroiden ausgenommen, da anderenfalls mit einer nicht unerheblichen Exazerbation gerechnet werden muß. Hierzu gehören Varizellen, Herpes simplex und Herpes zoster. Darüber hinaus sollen aber auch Epizoonosen wie Krätze oder Verlausung nicht primär mit Steroiden behandelt werden. Wichtige Kontraindikationen sind vor allem syphilitische und tuberkulöse Hautveränderungen, aber auch die periorale rosazeaartige Dermatitis.


Therapeutische Richtlinien
Um eine optimale Wirkung zu erzielen und gleichzeitig unerwünschte Wirkungen zu minimieren, sollten folgende Grundsätze bei der Anwendung äußerlicher Glukokortikoide beachtet werden:
! Man sollte eine Dermatose von Beginn an immer mit dem stärksten Präparat behandeln, das die Dermatose unter Berücksichtigung der Lokalisation und der Ausprägung gerade noch zuläßt. Nach dem Ansprechen der Therapie kann die Dosis bereits wieder ausgeschlichen werden. Es ist günstiger, mit einem starken Präparat eine Dermatose wirksam zu stoppen, als wegen falsch verstandener Ängstlichkeit mit einem zu schwachen Präparat zu wenig Wirkung zu erzielen und dann doch wegen der notwendigen längeren Anwendungsdauer unerwünschte Wirkungen zu provozieren.
! Problemareale, die wegen verstärkter Penetration des Steroids Schwierigkeiten machen können, sind alle Intertrigines wie Halsfalte, Axillarregion, Inguinalregion, Genitale, Ellenbeugen, Kniekehlen und andere. Darüber hinaus ist das Gesicht eine Problemzone par excellence, dort verbietet sich eine Anwendung der Steroide cum grano salis vollständig. Unproblematische Areale sind insbesondere Capillitium, Palmae und Plantae.
! Man beachte die teilweise erheblich gesteigerte Resorption bei Kindern im allgemeinen und bei ausgeprägten Dermatitiden im besonderen.
! Externe Kortikosteroide werden im Stratum corneum adsorbiert und bilden dadurch ein Reservoir. Deswegen reicht eine einmalige tägliche Applikation in der Regel aus.
! Läßt die Wirkung eines Steroids nach, muß dies nicht unbedingt an der mangelnden Wirksamkeit des Präparates liegen. Es kann vielmehr eine Tachyphylaxie eingetreten sein, also ein Nachlassen der Wirkung trotz Fortsetzen der Therapie. Kommt es sogar zur Verschlimmerung eines Ekzems, muß man an eine epikutane Sensibilisierung gegen das eingesetzte Steroid denken.
! Ein externes Kortikosteroid darf genau wie ein intern zu applizierendes nicht abrupt abgesetzt werden, da es sonst zu einem Rebound-Effekt mit Wiederaufflammen der Dermatose kommt. Das notwendige Ausschleichen aus der Steroidtherapie gelingt am wirksamsten, wenn man beispielsweise von Kortikosteroiden der Wirkstärkeklasse III auf Klasse II übergeht und schließlich dann sogar mit Klasse I auskommt (Stufentherapie) (6).
Eine weitere Verminderung der Steroidzufuhr wird durch die Reduktion der Applikationsfrequenz erreicht. Dabei appliziert man das Steroid nicht mehr täglich, sondern macht zunächst eine eintägige Pause, in der man steroidfreie Salben- oder Cremegrundlagen anwendet, dehnt diese Pause dann auf drei bis vier Tage aus, um schließlich nur noch mit dem Basistherapeutikum weiterzubehandeln (Intervalltherapie).
! Die Therapie akuter Dermatosen dauert in der Regel maximal zwei Wochen. Daher sollten die externen Kortikosteroidpräparate in zwar ausreichender, aber doch begrenzter Menge rezeptiert werden.


Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, die in den Jahren der euphorischen und häufig auch kritiklosen Anwendung äußerlicher Steroide nicht selten zu verzeichnen waren, haben diese Substanzgruppe vor allem in der Laienpresse in Verruf gebracht. Trotz sicherer und effektiver Wirkung in der Hand des umsichtigen Therapeuten muß derzeit eine Menge Überzeugungsarbeit geleistet werden, um einem Patienten die Vorteile einer Therapie mit externen Glukokortikosteroiden plausibel zu machen. Ein wesentlicher Aspekt ist zum Beispiel, daß die Nebenwirkungen eigentlich keine Nebenwirkungen im engeren Sinne sind, sondern – abgesehen von der Kortikoidallergie – immer aus einem Zuviel an gewolltem Effekt resultieren. Das Zeitintervall vom Beginn einer äußerlichen Kortikosteroid-Therapie bis zum Auftreten von Nebenwirkungen kann in etwa mit zwei Wochen angegeben werden. Von diesen Nebenwirkungen soll besonders auf die Atrophie hingewiesen werden, die überproportional häufig bei jüngerer, aber auch besonders bei alter Haut auftritt. Weiterhin sind zu nennen Rubeosis, Teleangiektasien, Purpura und Striae rubrae distensae sowie die periorale rosazeaartige Dermatitis, die regelmäßig bei mißbräuchlicher Anwendung von Steroiden im Gesichtsbereich auftritt.
Eine nicht seltene Nebenwirkung ist die Allergie gegen Kortikosteroide selbst, die natürlich nicht leicht zu verifizieren ist, da Steroide generell eine allergische Reaktion an der Haut unterdrücken.
Eine Suppression der Hypothalamus-Hypophysenvorderlappen-Nebennierenrindenachse wird man nur ausnahmsweise bei außerordentlich großflächiger Anwendung mit hochpotenten Steroiden, bei Okklusion oder bei Kindern sehen.


Kombinationspräparate
Zahlreiche äußerliche Steroide enthalten zusätzlich antimikrobielle Substanzen wie Antibiotika, Antimyzetika oder Antiseptika. Solche Kombinationspräparate sollten nicht kritiklos eingesetzt werden. Jedoch kann ein derartiges Präparat durchaus sinnvoll sein, wenn zum Beispiel ein superinfiziertes Ekzem vorliegt. Es sollte jedoch nur nach eingehender Diagnostik verabreicht werden. Abzulehnen ist eine Kombination von Steroiden mit Antibiotika plus Antimyzetika, ist sie doch nur ein Zeichen einer nicht korrekt gestellten Diagnose.
Zusätze von Keratolytika und Keratoplastika wie Salicylsäure und Harnstoff führen infolge verbesserter Penetration zu einer Verstärkung des Steroideffektes. Das gilt auch, wenn Penetrationsvermittler wie Propylenglykol oder ähnliches zugesetzt werden.


Systemische Anwendung
Die Krankheitsintensität und der Befall tiefer gelegener Hautkompartimente sowie das Ausmaß der befallenen Hautareale sind wegweisend für die Entscheidung zur systemischen Kortikoidtherapie (relative Indikation). Wenn zum Beispiel eine tief gelegene Vaskulitis vorliegt oder wenn die Dermatose mehr als 20 Prozent der Körperoberfläche einnimmt, wäre es umständlich und unwirtschaftlich, nur äußerlich zu therapieren. Bei einer Reihe von Erkrankungen wie malignen Lymphomen werden Kortikoide mit der zytostatischen Medikation zusammen appliziert (etwa MOPP- oder COPP-Schema). Die Kriterien für die innerliche Gabe von Kortikosteroiden bei Dermatosen unterscheiden sich nicht von denen bei anderen Erkrankungen. Zahlreiche, zum Teil sehr schwere oder in der Tiefe gelegene dermatologische Erkrankungen bedürfen obligat der Kortikosteroidtherapie (absolute Indikation), wie akute lebensbedrohliche Erkrankungen (anaphylaktischer Schock, toxische epidermale Nekrolyse und ähnliches) oder auch Autoimmunerkrankungen (Pemphigusgruppe, Lupus erythematodes, Dermatomyositis) (Textkasten "Indikationen für eine systemische Kortikoidtherapie").
Wie auch bei äußerlicher Anwendung führt die systemische Gabe von Steroiden zu Nebenwirkungen an der Haut. Besonders zu nennen sind Hirsutismus, Ekchymosen, Steroidakne und periorale rosazeaartige Dermatitis sowie Atrophie des Hautorgans, die sich an den Augenlidern, Axillen und Thorax als Striae distensae oder zigarettenpapierdünne Haut zeigen. Auch Pseudonarben (pseudocicatrices stellaires spontanées) mit erhöhter Verletzlichkeit der Haut sind zu beobachten.

Dosierung
Die Dosierung der Kortikoide ist abhängig von der Art und dem Ausmaß der Erkrankung. Als hohe Dosierung sind Mengen von 80 bis 150 mg Prednisolon pro Tag anzusehen, eine mittlere Dosis beträgt 40 bis 80 mg und eine niedrige 7,5 bis 40 mg Prednisolonäquivalent. Gelegentlich kommt man mit noch geringeren Dosen aus (vier, drei oder gar nur zwei Milligramm). Diese Dosis herauszutitrieren ist eine mühsame, aber lohnenswerte Kunst, die viel Geduld und Fingerspitzengefühl erfordert. Die Dosierungen zu den einzelnen Dermatosen finden sich in Tabelle 2.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-2868–2872
[Heft 44]


Literatur
1. Cornell RC, Maibach HI: Clinical indications: Real and assumed. In: Maibach HI, Surber C (eds): Topical Corticosteroids. Basel: Karger, 1992; 154–162
2. Feldman RJ, Maibach HI: Regional variation in percutaneous penetration of cortisol in man. J Invest Dermatol 1967; 48: 181–183
3. Gustafsson JA, Wikström AC, Denis M: The non-activated glucocorticoid receptor structure and activation. J Steroid Biochem 1989; 34: 53–62
4. Leiferman KM, Schroeter A, Kirschner MK, Spelsberg TC: Characterization of the glucocorticoid receptor in human skin. J Invest Dermatol 1983; 81: 355–361
5. Niedner R: Externe und systemische Anwendung von Kortikosteroiden bei Hauterkrankungen. Bay Internist 1993; 4: 50–59
6. Pflugshaupt C: Diskontinuierliche topische Corticoidtherapie. Zbl Haut u Geschlkr 1983; 148: 1229– 1236
7. Wester RC, Maibach HI: Percutaneous absorption in diseased skin. In: Maibach HI, Surber C (eds): Topical Corticosteroids. Basel: Karger, 1992; 128–141


Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Roland Niedner
Klinik für Dermatologie
Kliniken Ernst von Bergmann
Charlottenstraße 72
14467 Potsdam

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