ArchivDeutsches Ärzteblatt21/2003Infantile maligne Osteopetrose: Neue Behandlungsmöglichkeiten durch Blutstammzelltransplantation

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Infantile maligne Osteopetrose: Neue Behandlungsmöglichkeiten durch Blutstammzelltransplantation

Dtsch Arztebl 2003; 100(21): A-1450 / B-1207 / C-1130

Schulz, Ansgar S.; Classen, Carl Friedrich; Sparber-Sauer, Monika; Debatin, Klaus-Michael; Friedrich, Wilhelm

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LNSLNS Zusammenfassung
Die maligne oder infantile Osteopetrose (OP) ist eine seltene, lebensbedrohliche Erkrankung des Säuglingsalters. Als Folge einer Funktionsstörung der Osteoklasten ist der Knochenabbau gestört. Es kommt frühzeitig zur Verdrängung des blutbildenden Gewebes sowie zu sensorischen Ausfällen durch Kompression von Hirnnerven. Da die Osteoklasten sich aus hämatopoietischen Stammzellen differenzieren, kann durch eine Blutstammzelltransplantation eine Heilung der Erkrankung erreicht werden. Wegen der raschen Progredienz ist eine dringende Indikation zur frühzeitigen Transplantation gegeben. Steht kein HLA-kompatibler Stammzellspender zur Verfügung, kann die Behandlung auch mit Blutstammzellen eines HLA-nichtidentischen Spenders, zum Beispiel eines Elternteils, erfolgen.

Schlüsselwörter: Osteopetrose, Stammzelltransplantation, Osteoklast

Summary
Malignant Infantile Osteopetrosis: New Treatment Options with Stem-Cell-Transplantation
Osteopetrosis (OP) encompasses a heterogeneous group of inherited diseases of the skeleton, caused by a defect in bone resorption by osteoclasts. Patients suffering from the autosomal recessive form of osteopetrosis have a poor prognosis. They develop hematological deficiencies and sensoneurological impairment in infancy. Since osteoclasts are derived from hematopoietic stem cells, blood stem cell transplantation is a curative approach in OP. If no HLA-identical donor is available, stem cell transplantation from an HLA-haploidentical family donor is now possible.

Key words: Osteopetrosis, stem cell transplantation, osteoclast

Bei der Osteopetrose (OP) oder Marmorknochen-Krankheit werden drei Krankheitsformen unterschieden:
- Die schwerste Form, die so genannte infantile oder maligne OP, wird autosomal rezessiv vererbt. Sie manifestiert sich im Säuglingsalter und führt frühzeitig zum Vollbild der Erkrankung.
- Die zweite, etwas mildere, ebenfalls autosomal rezessiv vererbte Form ist gekennzeichnet durch die Kombination von OP mit renaler tubulärer Azidose und mentaler Retardierung.
- Die dritte Form, der Morbus Albers-Schönberg, ist autosomal dominant vererbt und manifestiert sich meist erst im Erwachsenenalter.
Klinisches Bild und Pathophysiologie
Obwohl sich Manifestationsalter und Progredienz der verschiedenen Osteopetroseformen deutlich unterscheiden, basieren sie auf dem gleichen pathogenetischen Prinzip: Für die physiologische Knochenstruktur und das Wachstum der Knochen ist das Zusammenspiel der knochenabbauenden Osteoklasten mit den knochenaufbauenden Osteoblasten verantwortlich. Die Knochenresorption durch die Osteoklasten ist abhängig von einem sauren Milieu in Vesikeln der Osteoklasten und Knochenlakunen an der Kontaktfläche vom Osteoklasten zum mineralisierten Knochen. Der Funktionsausfall der Osteoklasten bei der Osteopetrose beruht auf der Unfähigkeit der Osteoklasten, dieses saure Milieu zu erzeugen. Molekulargenetische Grundlage sind Mutationen in Genen, die für die dazu notwendigen Ionenpumpen kodieren (7, 12, 13, Übersicht in Kornak et al., Dtsch Arztebl 2003; 100: 1258–1268 [Heft 19]).
Der Funktionsausfall der Osteoklasten resultiert in vivo in einer überschießenden Knochenbildung. Dadurch können die klinischen Zeichen der OP erklärt werden: Die vermehrte Mineralisierung führt zum unphysiologischen „Verbrauch“ von Calcium mit den
Folgen von therapierefraktären Hypokalzämien, sekundärem Hyperparathyreoidismus und hypokalzämischen Krampfanfällen. Die Röhrenknochen sind verkürzt und spröde und besitzen weder eine Markhöhle noch eine regelrechte Corticalis (Abbildung 1). Das Fehlen von adäquaten Markräumen hat eine ungenügende Blutbildung mit Trizytopenie sowie extramedulläre Blutbildung mit Hepatosplenomegalie zur Folge. Im Bereich des Schädels kommt es zur Choanalstenose sowie zur Verengung der Foramina der Schädelbasis mit Kompression von Hirnnerven, was zur irreversiblen Erblindung, Taubheit und Fazialislähmung führen kann.
Bei der malignen Form der OP (geschätzte Inzidenz 1 : 200 000) manifestieren sich die klinischen Symptome in der Regel frühzeitig: hypokalzämische Krampfanfälle oft bereits im Neugeborenenalter, schwere Anämie und Thrombopenie assoziiert mit Hepatosplenomegalie in den ersten Lebensmonaten, sensoneurologische Ausfälle wie Blindheit und Taubheit innerhalb des ersten Lebensjahres. Bei der Hälfte der Patienten wird in einem mittleren Alter von zwei Monaten bereits eine Sehstörung als Initialsymptom gefunden. Die Lebenserwartung ist wegen hämatologischer Komplikationen deutlich herabgesetzt, wobei eine Symptomatik bereits in den ersten drei Lebensmonaten als prognostisch ungünstig angesehen werden kann. Insgesamt wird die Überlebenswahrscheinlichkeit bis zum sechsten Lebensjahr mit 30 Prozent angegeben (8). Todesursachen sind Blutungen und Infektionen als Folge des Knochenmarkversagens.
Die Diagnose ist röntgenologisch eindeutig anhand einer für das Lebensalter abnormen Knochendichte zu stellen (Abbildung 1). Eine Knochenmarkpunktion gelingt meist nicht, in der Knochenstanzbiopsie findet man eine Knochenmarksklerosierung bei normaler oder auch erhöhter Osteoklastenzahl (Abbildung 2 a). Ergänzend kann die Diagnose inzwischen in den meisten Fällen mittels molekulargenetischen Nachweises von Mutationen in den Genen OC116 beziehungsweise, seltener, CIC7 untermauert werden (12, 13).
Wegen des rasch progredienten Verlaufs mit irreversiblen sensorischen Ausfällen ist es besonders wichtig, die Frühzeichen der malignen OP zu erkennen, um rechtzeitig therapeutische Schritte einzuleiten. Die Beendigung der Vitamin-D-Prophylaxe und eine möglichst geringe Calciumzufuhr sind Sofortmaßnahmen, um eine überschießende Knochenkalzifizierung zu bremsen. Eine medikamentöse Therapie ist unter anderem mit Interferonen und Steroiden versucht worden, diese hat aber nur bei leichteren Formen einen anhaltenden therapeutischen Effekt (10, 11). Da die Osteoklasten sich von der hämatopoetischen Stammzelle des Knochenmarks ableiten, kann eine allogene Blutstammzelltansplantation (SCT) eine wirksame und kurative Therapie der OP bedeuten. Die SCT ist bei der malignen Form der Osteopetrose als einzige kurative Maßnahme dringend indiziert, kann aber in Einzelfällen auch bei schweren Verlaufsformen der OP mit renaler tubulärer Azidose erwogen werden.
Allogene hämatopoietische Stammzelltransplantation
Das Prinzip der SCT ist der Ersatz der Blutstammzellen durch Zellen eines gesunden Spenders. Die SCT ist eine eingreifende, mit vielfältigen, auch vitalen Risiken behaftete Behandlungsmaßnahme. Diese Therapie ist möglich unter folgenden Voraussetzungen:
- Grundkrankheit: Die Krankheit muss Folge einer Fehlfunktion oder Reifungsstörung eines der Bestandteile des blutbildenden Systems sein. Da hämatopoietische Stammzellen sich in die verschiedenen Bestandteile des Blutsystems differenzieren können, sind grundsätzlich alle Krankheiten durch SCT behandelbar, die auf Erkrankungen dieser Zellen zurückgehen. So sind neben den bekannten Indikationen erworbener maligner und nichtmaligner hämatologischer Erkrankungen auch angeborene immunologische und hämatologische Erkrankungen durch SCT heilbar, wie zum Beispiel schwere Immundefekte und die Thalassämia major (Grafik 1).
- Konditionierung: Voraussetzung für einen erfolgreichen Ersatz des defekten blutbildenden Systems durch gesunde Spenderzellen ist die Unterdrückung der eigenen Blutbildung. Hierzu ist eine konditionierende Vorbehandlung erforderlich. Diese erfolgt durch eine hochdosierte Chemotherapie und/oder Ganzkörperbestrahlung. Verständlicherweise kann diese Vorbehandlung mit schwerwiegenden Nebenwirkungen einhergehen: Kurzfristige und langfristige toxische Nebenwirkungen der Konditionierung können prinzipiell alle Organsysteme betreffen und zu schweren Schäden führen. Die erwünschte Wirkung der Konditionierung, die Vernichtung des blutbildenden Systems, resultiert in einer Phase der hämatologischen und immunologischen Insuffizienz mit dem Risiko von schweren Infektionen.
- Spender: Die Gewebeverträglichkeit (gemessen an Übereinstimmung
in den HLA-Loci von Spender und Empfänger) war bislang eine wichtige Voraussetzung der SCT. Insbesondere immunologische Reaktionen, ausgelöst durch T-Lymphozyten von Empfänger und Spender, können einerseits eine Transplantatabstoßung, andererseits eine Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) auslösen. Eine GvHD äußert sich in Form von Entzündungen der Haut, der Schleimhaut (Darm) und der Leber und kann lebensbedrohlich werden. Das geringste Abstoßungs- und GvHD-Risiko ergibt sich bei genetisch verwandten HLA-identischen Spendern, also meist Geschwistern, ein höheres Risiko besteht bei nicht verwandten HLA-kompatiblen Spendern.
HLA-nichtidentische Stammzelltransplantation
Bei Fehlen von Geschwistern und einer seltenen HLA-Konstellation ist es oft nicht möglich, einen HLA-identischen Spender zu finden. Dies ist besonders problematisch bei Krankheiten mit rascher Progredienz (zum Beispiel bei akuten Leukämien, schweren Immundefekten oder auch maligner OP). Es wurden seit den 80er-Jahren Verfahren entwickelt, eine SCT auch von HLA-nichtidentischen Spendern durchzuführen.
Erfolgreich waren Transplantationen von HLA-haploidentischen Eltern (haploidentisch = 1 von 2 Allelen genotypisch identisch) zunächst bei Säuglingen mit schweren kombinierten Immundefekten (SCID, „severe combined immunodefiency“) (6). Inzwischen haben Fortschritte in der Transplantationsmedizin eine SCT über die HLA-Barriere hinaus zu einer realistischen Therapieoption auch bei anderen Blutstammzellerkrankungen werden lassen:
- T-Zell-Depletion: Bei konventioneller Transplantation von einem Spender mit mehreren HLA-Inkompatibilitäten ist mit hoher Wahrscheinlichkeit eine lebensbedrohliche GvH-Reaktion zu erwarten. Da T-Lymphozyten im Transplantat für diese Immunreaktion verantwortlich sind, kann durch eine Depletion dieser Zellen im Transplantat diese Komplikation wirkungsvoll verhindert werden. Durchgesetzt hat sich in den letzten Jahren ein Depletionsverfahren, bei dem Antikörper gegen den Oberflächenmarker CD34 eingesetzt werden, der auf hämatopoetischen Stammzellen exprimiert wird (9, 18) (Grafik 2). CD34-Antikörper werden an magnetische „Beads“ gekoppelt und dem Transplantat in vitro zugesetzt. Dieses Gemisch wird durch eine Säule geschickt, an der ein starkes Magnetfeld anliegt, sodass die antikörperbeladenen Stammzellen in der Säule verbleiben. Nach Waschschritten können dann hochgereinigte CD34-positive Stammzellen aus der Säule eluiert werden. Bei Bedarf kann zusätzlich zu dieser Positivselektion eine Negativselektion von T-Zellen angeschlossen werden unter Verwendung von T-Zell-Antikörpern (zum Beispiel Anti-CD2), die ebenfalls an magnetische Beads gekoppelt sind. Mit diesen Verfahren ist es mittlerweile möglich, eine Reduktion der T-Lymphozyten um mehrere Log-Stufen zu erzielen, sodass eine GvH-Reaktion auch bei HLA-inkompatiblen Spendern mit hoher Wahrscheinlichkeit verhindert wird (14).
- Transplantation peripherer Stammzellen: Ein wichtiger Fortschritt war
die Etablierung der so genannten peripheren Stammzelltransplantation, das heißt die Gewinnung von hämatopoetischen Stammzellen aus dem peripheren Blut. Da im Normalfall nur wenige CD34-positive Stammzellen im peripheren Blut vorhanden sind, ist eine Vorbehandlung des Spenders mit dem hämatopoetischen Wachstumsfaktor G-CSF (granulozytenstimulierender Faktor) notwendig. Nach G-CSF-Behandlung über einige Tage ist es möglich, eine hohe Anzahl von hämatopoetischen Stammzellen durch Leukapherese aus dem peripheren Blut des Spenders zu gewinnen, die auch für die Transplantation erwachsener Empfänger ausreicht (1).
- Konditionierung: Bei Transplantationen T-Zell-depletierter Stammzellen von HLA-nichtidentischen Spendern besteht ein erhöhtes Abstoßungsrisiko. Es ist daher notwendig, die Konditionierung des Empfängers zu intensivieren. Durch den Einsatz von besonders immunsuppressiven Chemotherapeutika (Thiotepa, Fludarabin) in Kombination mit Antikörpern gegen T-Lymphozyten (Antithymozyten-Globulin, CD3-Antikörper OKT-3, CD52-Antikörper Campath) kann das Risiko einer Transplantatabstoßung vermindert werden. Die Intensität der Konditionierung hat natürlicherweise Grenzen durch die erwähnten toxischen Nebenwirkungen. Außerdem ist die Zeitspanne bis zur Erholung insbesondere des T-zellulären Immunsystems nach einer T-Zell-depletierten Transplantation verlängert, woraus ein erhöhtes und verlängertes Risiko opportunistischer Infektionen resultiert.
Stammzelltransplantation bei der malignen Osteopetrose
Im Tiermodell konnte 1975 gezeigt werden, dass die OP eine hämatologische Erkrankung darstellt. Osteopetrotische Mäuse konnten durch Transplantation von Knochenmark gesunder Mäuse geheilt werden. Umgekehrt entwickelten gesunde Tiere nach Transplantation von Knochenmark erkrankter Tiere eine Osteopetrose (17). Die erste erfolgreiche Knochenmarktransplantation bei einem Kind mit maligner OP wurde 1980 berichtet (4). In einer retrospektiven Analyse von 1999 wurde nach konventioneller Transplantation von HLA-kompatiblen Spendern ein krankheitsfreies Überleben nach fünf Jahren bei 50 bis 70 Prozent der Kinder beschrieben, wohingegen nach HLA-nichtidentischer Transplantation nur circa 10 Prozent überlebten (5).
Seit 1984 wurden an der Ulmer Universitätskinderklinik 15 Kinder mit maligner OP transplantiert, 5 davon von einem HLA-identischen und 10 von einem HLA-nichtidentischen Spender (Tabelle). Insgesamt haben 12 der 15 Patienten die Transplantation überlebt, und zwar alle 5 HLA-identisch transplantierten und 7 der 10 HLA-nichtidentisch transplantierten (Grafik 3) (16). Besonders wichtig ist, dass alle Kinder, deren Verlauf auswertbar ist, von ihrer Grundkrankheit geheilt werden konnten, indem sie eine vollständige Normalisierung sowohl des Knochenstoffwechsels als auch der Hämatopoese entwickelten (Abbildung 2 b). Dementsprechend lag zum letzten Untersuchungszeitpunkt bei 11 von 12 Kindern ein vollständiger Chimärismus der Blutbildung mit ausschließlicher Spenderhämatopoiese vor. Allerdings sind 8 der 12 erfolgreich transplantierten Kinder in unterschiedlichem Ausmaß sehbehindert, was den Erfahrungen entspricht, dass die vor Transplantation manifesten sensorischen Ausfälle nicht reversibel sind. Ein Kind leidet nach HLA-identischer Transplantation an einer chronischen GvHD, ein weiteres hat nach HLA-nichtidentischer SCT eine portale Hypertension unklarer Genese entwickelt und ist entwicklungsneurologisch retardiert.
Die Ursachen der drei Todesfälle bei den HLA-nichtidentischen Transplantationen waren ein ausbleibendes Anwachsen des Transplantats beziehungsweise eine Abstoßung bei zwei Kindern und ein toxizitätsbedingter Todesfall. Diese Komplikationen verdeutlichen das Dilemma der HLA-nichtidentischen Transplantation: Zum einen ist eine sehr intensive Konditionierung zur Vermeidung einer Abstoßung notwendig; zum anderen ist diese mit einer erheblichen Toxizität verknüpft. Auch die meisten überlebenden Kinder haben zum Teil sehr ernste Komplikationen als Folge der Konditionierung erlitten: Sechs Patienten entwickelten eine zum Teil lebensbedrohliche Venenverschlusskrankheit (VOD), wobei bei zwei Patienten die ansonsten sehr seltene Komplikation einer VOD der Lunge auftrat. Insgesamt sechs Kinder mussten wegen respiratorischer Infektionen und/oder einer VOD beatmet werden, vier Patienten konnten vom Respirator entwöhnt werden und überlebten. Um diese erhebliche Toxizität der Behandlung zu vermindern, wurde bei den letzten fünf Kindern im Rahmen der Konditionierung das stark immunsuppressive und vergleichsweise weniger toxische Fludarabin anstelle eines anderen Chemotherapeutikums eingesetzt. Erfreulicherweise kam es hier nur bei einem der fünf Patienten zu lebensbedrohlichen Komplikationen im Rahmen einer Transplantatabstoßung, auch dieses Kind überlebte nach erneuter SCT. Weiterhin sehr ermutigend ist, dass bei keinem HLA-nichtidentisch transplantierten Kind eine nennenswerte GvHD auftrat.
Fazit
Die Blutstammzelltransplantation von einem HLA-nichtidentischen Familienspender kann inzwischen als realistische Behandlungsoption für Patienten mit OP angesehen werden. Wegen des komplexen Behandlungsverfahrens und der hohen Komplikationsrate können jedoch nur darauf spezialisierte Zentren eine solche alternative Transplantation durchführen. Daher sollte bei der Diagnose OP unverzüglich Kontakt mit einem einschlägigen Behandlungszentrum aufgenommen werden. In den letzten Jahren sind mehrere Berichte von erfolgreichen HLA-nichtidentischen Transplantationen bei Kindern und Erwachsenen mit verschiedenen hämatologischen Erkrankungen publiziert worden (2, 3, 9, 14, 15). Wegen der erforderlichen intensiven Konditionierung, einer deutlich verzögerten Immunrekonstitution und damit einhergehenden schweren Infektionsrisiken und dem erhöhten Rezidiv- beziehungsweise Abstoßungsrisiko ist dieses Transplantationsverfahren jedoch weiterhin nicht als Standardtherapie anzusehen. Die HLA-nichtidentische SCT steht dabei in Konkurrenz zu anderen, neueren Behandlungsmöglichkeiten, wie zum Beispiel der Transplantation von Plazentarestblut eines nichtverwandten Spenders (so genannte Nabelschnurbluttransplantation) oder auch der Gentherapie. Während über erfolgreiche Nabelschnurbluttransplantationen bei OP bereits berichtet wurde, bleibt die Gentherapie vorerst eine Vision: Abgesehen von der Gentherapie bei Kindern mit schweren kongenitalen Immundefektsyndromen, wurde bislang keine erfolgreiche Gentherapie bei Knochenmarkerkrankungen publiziert. Die HLA-nichtidentische Transplantation kann dagegen bereits heute bei einer Reihe von Erkrankungen des Knochenmarks als realistische Therapieoption angesehen werden und bedeutet somit einen wichtigen Fortschritt auf dem sich rasant entwickelnden Gebiet der Therapie von hämatologischen Erkrankungen.

Manuskript eingereicht: 19. 11. 2002, angenommen: 17. 2. 2003

Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 1450–1455 [Heft 21]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit2103 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Ansgar S. Schulz
Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Universität Ulm
Prittwitzstraße 43
89075 Ulm
E-Mail: ansgar.schulz@web.de
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