ArchivDeutsches Ärzteblatt24/2003Arzneimittelunverträglichkeit: Wie man Betroffene herausfischt

POLITIK: Medizinreport

Arzneimittelunverträglichkeit: Wie man Betroffene herausfischt

Dtsch Arztebl 2003; 100(24): A-1654 / B-1372 / C-1288

Bauer, Joachim

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Foto: Bauer
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Die Identifikation von Patienten mit verminderter Entgiftungsfunktion
der Leber infolge Polymorphismen des P450-Enzymsystems ist heute unter Einsatz von Biochips möglich.

Über 30 Prozent der Bevölkerung weisen gegenüber bestimmten, häufig verordneten Medikamenten eine signifikant reduzierte Entgiftungsfunktion auf. Die Ursache hierfür ist ein Polymorphismus des P450-Enzymsystems (13). Angesichts einer inzwischen zur Verfügung stehenden Diagnostik, welche angepasste Dosierungen ermöglichen und das Risiko von Nebenwirkungen massiv reduzieren würde, ergibt sich Handlungsbedarf.
Eine im Journal der American Medical Association publizierte Studie (4) geht in den USA von jährlich 106 000 Todesfällen infolge unerwünschter Medikamentenwirkungen aus, die Fälle schwerer Nebenwirkungen schätzt man auf 2,2 Millionen. In Deutschland wird die Zahl medikamentenbedingter Todesfälle auf 16 000, die ernster Nebenwirkungen auf jährlich über 120 000 Fälle geschätzt (5). Therapien mit Betablockern, Statinen oder Antidepressiva sind bei 20 bis 50 Prozent der Patienten entweder unwirksam oder müssen aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen werden (2).
Es besteht Einigkeit darüber, dass die Hauptursachen einerseits in der Nichtbeachtung pharmakologischer Interaktionen, andererseits in der fehlenden Berücksichtigung der individuellen Medikamentenverträglichkeit bestehen. Eine Diagnostik, die auf der Erkennung von Polymorphismen basiert, muss jene Enzyme des P450-Systems erfassen, bei denen
1. die metabolische Funktion verändernde Polymorphismen bekannt sind und
2. bekannt ist, dass sie tatsächlich maßgebliche Medikamente metabolisieren.
Nach dem derzeitigen Stand des Wissens betrifft dies drei P450-Enzyme mit den Bezeichnungen 2C9, 2C19 und 2D6 (Tabelle). Bei jedem dieser drei Enzyme sind mehrere Mutationen bekannt, welche die Funktion des exprimierten Enzyms massiv reduzieren. Ob phänotypisch eine stark verminderte Funktion (im Sinne eines „schwachen Entgifter“- oder „poor metabolizer“-Status) oder eine mittelschwach verminderte Funktion (im Sinne eines „mittelschwachen Entgifter“- beziehungsweise „intermediate metabolizer“-Status) vorliegt, hängt davon ab, ob ein oder zwei Defektallele – ob also Hetero- oder Homozygotie – vorliegen; bei 2D6 sind darüber hinaus auch Mutationen bekannt, die eine nur mittelschwache Entgiftung nach sich ziehen.
Im Falle des P450-2D6-Enzyms liegt außerdem bei zwei bis drei Prozent der Bevölkerung eine entgegengesetzte Situation vor, eine Überexpression aufgrund einer Genduplikation (diese Personen sind „ultra-rapid metabolizer“ und bauen bei 2D6-pflichtigen Medikamenten keine Wirkspiegel auf).
Welche klinisch-praktische Bedeutung die Erkennung einer individuell verminderten Medikamentenverträglichkeit hat, wird an folgenden Beispielen deutlich: Vitamin-K-Antagonisten (Phenprocoumon/Marcumar oder Warfarin), das orale Antidiabetikum Tolbutamid sowie zahlreiche nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAR) – einschließlich neuerer Präparate wie Celecoxib – unterliegen der Entgiftung durch P450 2C9. Sowohl homozygote wie auch heterozygote Träger eines 2C9-Defektallels haben bei medikamentöser Einstellung auf Antikoagulantien ein erhöhtes Risiko überhöhter INR-Werte und tragen ein erhöhtes Risiko schwerer Blutungen (2).
Zahlreiche Kardiaka (Antiarrhythmika Klasse I) und die meisten Psychopharmaka (Antidepressiva, Neuroleptika) unterliegen einer Metabolisierung durch P450 2D6, sodass bei schwachen und mittelschwachen 2D6-Entgiftern ein erhöhtes Risiko schwerer kardialer und zentraler Nebenwirkungen besteht (2). Für das Antidepressivum Nortryptilin wurde beispielhaft gezeigt, dass sich abhängig vom Entgifterstatus Dosierungsunterschiede zwischen 10 mg und 500 mg täglich ergeben, um eine adäquate therapeutische Einstellung zu erzielen (6, 7).
Nachdem eine P450-Diagnostik früher nur mittels Gabe von Testsubstanzen und anschließender Dünnschicht-Chromatographie der in den Urin ausgeschiedenen Metaboliten möglich war, besteht seit einiger Zeit die Möglichkeit, beim einzelnen Patienten die maßgeblichen Mutationen mit einer einzigen Untersuchung zu identifizieren; sie bedeutete für den Patienten lediglich eine kleine Blutabnahme (EDTA). Die Erkennung der infrage stehenden Mutationen erfolgt durch Amplifikation und Hybridisierung der aus Blutzellen extrahierten DNA mit spezifischen Sequenzen (probes). Die Entwicklung der Biochip-Technologie macht es möglich, in einem einzigen Untersuchungsgang die Normalvarianten der betreffenden Sequenzabschnitte („Wildtyp“) und sämtliche Mutationen, die eine Minderexpression beziehungsweise Minderfunktion von P450-Enzymen begründen können, zu klären.
Ähnlich wie die Blutgruppe sollte die individuelle Medikamentenverträglichkeit auf einem dafür bestimmten „Verträglichkeitspass“ eingetragen werden. Wünschenswert wäre ein etabliertes diagnostisches System zur Bio-
chip-basierten integrierten Diagnostik aller relevanter P450-Polymorphismen. Deutsche Anbieter von Einzeluntersuchungen sind Epidauros (Bernried) und die Genome Identification Diagnostics (Strassberg). Weitergehende Auskunft erteilt Dr. Griffith (Freiburg), Telefon: 01 70/3 82 80 71. Bis regionale medizinische Labors die Leistung anbieten, kann die Untersuchung bei den genannten Firmen, oder bei Dr. Griffith angefragt werden.
Solange die Untersuchung der P450-abhängigen individuellen Medikamentenverträglichkeit von den gesetzlichen Kassen nicht finanziert wird (was angesichts der Vermeidung kostenintensiver Zwischenfälle sinnvoll wäre), kann die Untersuchung dem Patienten nur als privat zu finanzierende Leistung angeboten werden. Derzeit belaufen sich die Kosten für die Einzeluntersuchung auf etwa 400 Euro.
„Poor metabolizer“ werden von Studien ausgeschlossen
Die derzeitige Situation, dass zahlreiche Pharmaunternehmen sich bereits im Rahmen klinischer Prüfungen der chipbasierten Diagnostik bedienen, um „poor metabolizer“ aus ihren Testreihen auszuschließen, während das Risiko der auf dieser Basis etablierten Dosisempfehlungen an den Arzt und seine „poor-metabolizer“-Patienten weitergereicht wird, erscheint kaum mehr vertretbar.
Die rechtzeitige Erkennung des Metabolizer-Status vor Beginn einer medikamentösen Behandlung würde dem verordnenden Arzt die Möglichkeit eröffnen, angepasste Dosierungen einzusetzen (6, 7), beziehungsweise dort, wo noch keine studienbasierten Dosisempfehlungen für „poor metabolizer“ vorliegen, die Dosis vorsichtiger zu „titrieren“, um damit das Risiko unerwünschter Wirkungen deutlich zu vermindern.
Im Falle der kleinen Gruppe der „ultrarapid metabolizer“ ließe sich bei der Verordnung von 2D6-pflichtigen Medikamenten darüber hinaus die Situation vermeiden, dass trotz anscheinend ausreichender Dosierung vom Patienten keine Wirkspiegel aufgebaut und keine klinischen Effekte der Medikation sichtbar werden können (was nicht selten ungute Missverständnisse im Arzt-Patienten-Verhältnis bezüglich der Patienten-Compliance nach sich zieht). Vor diesem Hintergrund erscheint Folgendes sinnvoll und empfehlenswert: Patienten, denen eines jener Medikamente verordnet werden soll, die dem Metabolismus eines der genannten P450-Enzyme unterliegen, sollten
1. vom behandelnden Arzt über das Vorkommen individuell unterschiedlicher Verträglichkeitstypen informiert werden und
2. das Angebot erhalten, ihren individuellen Metabolizer-Status (derzeit noch auf Selbstkostenbasis) bestimmen zu lassen.

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit2403 abrufbar ist.

Univ.-Prof. Dr. med. Joachim Bauer
Internist, Arzt für Psychiatrie und
Psychotherapeutische Medizin
Klinik für Psychiatrie und Psychosomatik
Uniklinikum Freiburg
Hauptstraße 8
79104 Freiburg
Telefon: 07 61/2 70 65 39
E-Mail: Joachim_Bauer@psysom.ukl.uni-freiburg.de
1.
Evans WE, Relling M V: Pharmacogenetics: Translating Functional Genomics into Rational Therapeutics. Science 1999; 286: 487–491. MEDLINE
2.
Schwab M, Marx C, Zanger UM, Eichelbaum M: Pharmakogenetik der Zytochrom-P-450-Enzyme. Deutsches Ärzteblatt 2002; 99: A 497–504 [Heft 8]. VOLLTEXT
3.
Normann C, Hesslinger B, Bauer J, Berger M, Walden J: Die Bedeutung des hepatischen Cytochrom-P450-Systems für die Psychopharmakologie. Nervenarzt 1998; 69: 944–955. MEDLINE
4.
Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN: Incidence of Adverse Drug Reactions in Hospitalized Patients: A Meta-analysis of Prospective Studies. JAMA 1998; 279: 1200–1205. MEDLINE
5.
Schönhöfer P: Klinik-basierte Erfassung Arzneimittel-bedingter Erkrankungen im Pharmakovigilanz-System. Arzneimitteltherapie 1999; 17: 83–86.
6.
Kirchheiner J, Broesen K, Dahl ML, Gram LF, Kasper S, Roots I, Sjöqvist F, Spina E, Brockmöller J: CYP2D6 and CYP2C19 genotype-based dose recommendations for antidepressants: a first step towards subpopulation-specific dosages. Acta Psychiatr Scand 2001;104: 173–192. MEDLINE
7.
Brockmöller J, Kirchheiner J, Meisel C, Roots I: Pharmacogenetic diagnostics of cytochrome P450 polymorphisms in clinical drug development and in drug treatment. Pharmacogenomics 2000; 1: 125–151. MEDLINE
1. Evans WE, Relling M V: Pharmacogenetics: Translating Functional Genomics into Rational Therapeutics. Science 1999; 286: 487–491. MEDLINE
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5. Schönhöfer P: Klinik-basierte Erfassung Arzneimittel-bedingter Erkrankungen im Pharmakovigilanz-System. Arzneimitteltherapie 1999; 17: 83–86.
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7. Brockmöller J, Kirchheiner J, Meisel C, Roots I: Pharmacogenetic diagnostics of cytochrome P450 polymorphisms in clinical drug development and in drug treatment. Pharmacogenomics 2000; 1: 125–151. MEDLINE

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