POLITIK: Medizinreport

Morbus Alzheimer: Impfung bremst den Gedächtnisverfall

Dtsch Arztebl 2003; 100(25): A-1718 / B-1424 / C-1340

Simm, Michael

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Elektronenmikroskopische Aufnahme eines Amyloid- Plaque im Gehirn einer Maus Foto: Roche
Elektronenmikroskopische Aufnahme eines Amyloid- Plaque im Gehirn einer Maus Foto: Roche
Aus der Schweiz kommen ermutigende Daten zu einer Untersuchung, die im Vorjahr wegen Nebenwirkungen abgebrochen wurde, deren Patienten aber nachbeobachtet werden.

Die Aussichten auf eine Immuntherapie gegen die Alzheimer-Krankheit haben sich deutlich verbessert. Die Gedächtnisleistung der ersten Patienten, die einen therapeutischen Impfstoff erhalten haben, hat sich binnen eines Jahres kaum verschlechtert. Dies berichteten Prof. Roger M. Nitsch und Dr. Christoph Hock von der Abteilung für Psychiatrische Forschung der Universität Zürich auf der Titisee-Konferenz des Boehringer-Ingelheim-Fonds – Stiftung für medizinische Grundlagenforschung.
Gerade 16 Monate ist es her, dass die internationale Phase-IIa-Studie AN1792 (QS-21) abgebrochen wurde, an der auch Nitsch und Hock beteiligt waren. 15 von 375 Versuchsteilnehmern hatten postvakzinal die Symptome einer aseptischen Meningoenzephalitis gezeigt. In einer vorangegangenen Phase-I-Studie, mit der von der Elan Corporation und den Wyeth-Ayerst Laboratories gemeinsam entwickelten Vakzine, war diese Nebenwirkung nicht aufgetreten. Bereits 1999 hatten Tierexperimente mit transgenen Mäusen ergeben, dass AN1792 die Ablagerung amyloider Plaques im Gehirn drastisch verringern kann. Mindestens zwei Untersuchungen belegen außerdem, dass diese Intervention Mäuse vor Lern- und Gedächtnisdefiziten schützen kann.
Vorzeitiges „Aus“ verkündet
Dennoch wurde mit dem Abbruch der AN1792-Studie im Vorjahr von manchen Kritikern bereits das „Aus“ für die Alzheimer-Impfung verkündet. Wie Nitsch berichtete, konnten alle drei Patienten, die in Zürich an einer Meningoenzephalitis erkrankt waren, mit Glukokortikoiden erfolgreich behandelt werden. Auch in den anderen europäischen und US-amerikanischen Behandlungszentren sind fast alle Patienten genesen, ohne bleibende Schäden zurückzubehalten, bestätigte Dale Schenk, der „Erfinder“ der Alzheimer-Impfung.
Während der Großteil der Follow-up-Daten für die multizentrische AN1792-Studie noch bei der Firma Elan unter Verschluss liegen, hatte Nitsch sich ausbedungen, unabhängig davon über die in Zürich behandelten Patienten berichten zu dürfen. Dort waren 30 Patienten im frühen Stadium der Alzheimer-Krankheit (Mini-Mental-State-Examination – MMSE 16 bis 26) behandelt worden, sechs davon mit Placebo-Injektionen.
Eine soeben publizierte detaillierte Auswertung (Neuron 2003; 38; 547–554) umfasst die Daten von 28 Patienten, die gemäß dem Kriterium der anhaltenden Bildung von Antikörpern gegen die Impfsubstanz Ab42 in Responder (n = 19) und Non-Responder (n = 9) gruppiert wurden. Das Ab42-Antigen besteht aus einem rekombinanten präaggregierten Peptid. Dieses Peptid wird durch Proteolyse des Amyloid-Precursor-Proteins (APP) freigesetzt und bildet einen Hauptbestandteil der für die Alzheimer-Krankheit charakteristischen Amyloid-Plaques. Zahlreiche Studien haben bewiesen, dass Ab42 neurotoxisch ist.
Die Immunantwort wurde durch einen konventionellen ELISA, der mit Ab42 beschichtet wurde, und immunhistochemisch mithilfe von transgenen „Alzheimer-Mäusen“, dokumentiert. Hierbei zeigte sich, dass die in situ bestimmte Immunreaktion das therapeutische Ergebnis vorhersagen kann, wohingegen dies mithilfe des ELISA nicht möglich war, erklärte Hock. Die Autoren vermuten, dass die für die immunhistochemisch nachgewiesene Reaktion Epitope verantwortlich sind, die auch für die bei den Patienten vermutete Bindung der Antikörper an die Amyloid-Plaques eine wichtige Rolle spielen.
Der Verlust kognitiver Funktionen wurde primär anhand der Mini-Mental- State-Examination gemessen und fiel im einjährigen Untersuchungszeitraum für die Responder signifikant niedriger aus als für die Non-Responder (minus 1,4 versus minus 6,4 Punkte). In der einjährigen Nachbeobachtungszeit verschlechterten sich unter den erfolgreich geimpften Personen lediglich drei von 19 (16 Prozent) um eine Stufe auf „ernsthafte Demenz“ (Severe Dementia, MMSE < 14). In der Kontrollgruppe waren es dagegen sechs von neun Patienten (67 Prozent). Eine „Intent-to-treat“-Auswertung wird erst nach der Entblindung der Daten möglich sein.
Die Stabilisierung der Responder unterscheidet sich deutlich vom natürlichen Verlauf der Alzheimer-Krankheit in diesem Stadium, schreiben Hock et al. Andererseits habe sich die Gedächtnisleistung der Non-Responder schneller als erwartet verschlechtert, bemerken in einem Editorial zur aktuellen Publikation Bengt Winblad vom Stockholms Karolinska Institute und Neuron-Herausgeber Kenneth Blum. Die potenziell tödliche Nebenwirkung der Impfung bleibe eine alles überragende Sorge, dennoch „zeigt dieser Artikel, dass das Konzept der Impfung am Leben ist“.
Nicht nur im MMSE schnitten die Responder besser ab. Auch die Beurteilung der Pfleger – gemessen anhand der Disability-Assessment-for-Dementia-Skala – ergab mit minus 2,9 versus minus 8,7 Punkten einen signifikanten Vorteil für jene Patientengruppe, bei der die Impfung angeschlagen hatte. Sie war wesentlich besser in der Lage, tägliche Aktivitäten auszuführen, zum Beispiel Körperpflege, Kochen, Telefonieren oder Einkaufen. „Die Stabilisierung der Gehirnleistung ist demnach auch für das Alltagsleben relevant“, bilanzieren Hock und Nitsch.
Zur anhaltenden wissenschaftlichen Debatte über die Ätiogenese der Alzheimer-Demenz bemerken sie, dies sei „der erste erfolgreiche klinische Nachweis für eine zentrale Bedeutung des
b-Amyloids als Ursache des kognitiven Verfalls und der Demenz bei Alzheimer-Patienten“. Auch der veröffentlichte Autopsiebericht einer Studienteilnehmerin (Nature Medicine Advance Online Publication doi:10.1038/nm840) legt nahe, dass Responder deutlich weniger b-Amyloid-Plaques im Gehirn haben.
Trotzdem warnen die Forscher vor verfrühten Hoffnungen: Die Ergebnisse sind wegen der kleinen Anzahl von Versuchsteilnehmern noch nicht besonders aussagekräftig und müssen in größeren Studien bestätigt werden. Bei der irischen Firma Elan, hält man sich ebenfalls zurück. Trotz des glimpflichen Ausgangs der abgebrochenen Studie sind die Nebenwirkungen von AN 1792 zu groß, um eine Zulassung zu beantragen.
Die Vakzine ist noch „entwicklungsbedürftig“
Als „noch entwicklungsbedürftig“ bewertet auch Martin Haupt den Impfstoff. Der Privatdozent an der Universität Düsseldorf und Betreiber einer Praxis mit dem Schwerpunkt Hirnleistungsstörungen hat während seiner Laufbahn etwa 10 000 Alzheimer-Patienten gesehen. Angesichts der möglichen Nebenwirkungen könne man die Impfung zum jetzigen Zeitpunkt weder den Betroffenen noch deren Angehörigen empfehlen. Trotzdem: „Das muss man weiter verfolgen“, fordert der Mediziner. Es sei beachtlich, dass der neuartige Behandlungsansatz schon so früh eine Wirkung auf das Gedächtnis zeigt, die jener der heute verfügbaren Medikamente vergleichbar ist.
Gemeint ist die Klasse der Acetylcholinesterasehemmer, deren Wirkung bei beginnender und mittelschwerer Alzheimer-Demenz unumstritten ist. Sie stellen zwar lediglich eine symptomatische Therapie dar, können aber beispielsweise die Einweisung von Patienten in ein Pflegeheim um etwa ein Jahr verzögern. Misst man die Wirkung der am häufigsten verschriebenen Cholinesterasehemmer Donepezil und Rivastigmin in verschiedenen Gedächtnistests, so ist der Effekt ähnlich groß wie ihn Nitsch und Hock für ihre geimpften Patienten beschreiben.
Die Wissenschaftler plädieren dafür, vor weiteren Studien mit Menschen den Impfstoff zu verbessern. An diesem Projekt arbeiten derzeit – mehr oder weniger offen – fast alle größeren Pharmakonzerne, darunter die Schweizer Firmen Roche und Novartis sowie die US-Gesellschaft Eli Lilly. Einiges deutet darauf hin, dass die Nebenwirkungen des Elan-Impfstoffes mit der Aktivierung spezifischer T-Zellen zusammenhängt.
Sie sind Teil der Impfkaskade, die letztlich zur Bildung von Antikörpern führt, welche spezifisch sind für Ab42, den Hauptbestandteil der amyloiden Plaques im Gehirn der Alzheimer-Patienten. Gleichzeitig scheinen die aktivierten T-Zellen durch die Sekretion von Immunmodulatoren auch eine schädliche Entzündungsreaktion hervorzurufen. Viele Wissenschaftler arbeiten deshalb an einer passiven Impfung. Dazu könnte man mithilfe gentechnischer Methoden die gewünschten Antikörper in Zellkulturen herstellen, aufreinigen und per Spritze verabreichen. Michael Simm

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